makalah kimed-adrenergik
DESCRIPTION
hksa adrenergikTRANSCRIPT
A. SENYAWA ADRENERGIK
Struktur umum:
Senyawa adrenergik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan
respons akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Disebut juga dengan nama
adrenomimetik, perangsang adrenergik, simpatomimetik atau perangsang simpatetik.
Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai
neurotransmitter yaitu norepinefrin.
Sintesis Epinefrin
1
HO OH
CH-CH-NH-R
R’
HO
Efek samping senyawa adrenergik sangat bervariasi:
1. Sebagai vasopresor dan bronkodilator dapat menyebabkan sakit kepala, kecemasan,
tremor, lemah dan palpitasi.
2. Sebagai dekongestan hidung yang digunakan secara local dapat menyebabkan rasa
pedih, terbakar atau kekeringan mukosa.
3. Sebagai obat mata setempat menyebabkan iritasi, penglihatan kabur, hyperemia dan
alergi konjungtivitas.
4. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kejang, aritmia jantung, dan perdarahan otak,
sedang padapenggunaan jangka panjang menimbulkan hipertropi jaringan.
Efek adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat-obat berikut:
1. Penghambat monoamin oksidase (MAO), dapat menurunkan metabolisme
norepinefrin bebas dan menyebabkakn penumpukan norepinefrin di otak dan jaringan
lain. Contoh: pargilin dan tranilsipromin.
2. Kokain, desipramin, imipramin, klorfeniramin dan klorpromazin, dapat memblok
transport aktif dari cairan luar sel ke mobie pool I sitoplasma, menghambat
pemasukan norepinefrin pada membran akson presinaptik, sehingga senyawa tetap
aktif.
3. Senyawa adrenomimetik, dapat mengaktifkan α dan β-reseptor.
4. Tiramin dan efedrin, dapat mengganti norepinefrin dai mobile pool I sitoplasma,
menghasilkan efek simpatomimetik.
5. Pirogalol, katekol dan4-metiltropolon, dapat menghambat enzim katekol-o-
metiltransferase (COMT).
Sistem saraf menghasilkan 2 tipe respons, yaitu:
a. Respon α-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan rangsangan atau
vasokonstriksi otot polos, tetapi kemungkinan juga menimbulkan respons
penghambatan, seperti relaksasi otot polos usus.
b. Respon β-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan respons penghambatan,
seperti relaksasi otot polos dan vasodilatasi otoy rangka, tetapi kemungkinan juga
menimbulkan rangsangan, seperti meningkatkan konstraksi dan kecepatan jantung.
2
B. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik
adalah sebagai berikut :
a. Struktur induk feniletilamin.
b. Substituen 3 hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen
3,4 dihidroksi fenolat pada cincin.
c. Gugus α-hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus
hidroksi fenolat.
d. Substituen yang kecil (R’=H,CH3, atau C2H5) dapat dimasukkan dalam atom C
tanpa mempengaruhi aktivitas agonis.
e. Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil)
Reseptor yang terlibat dalam respon saraf adrenergik adalah reseptor α-adrenergik
dan reseptor β-adrenergik.
a. Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor β-adrenergik
melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Hilangnya gugus ini
menyebabkan menurunnya aktivitas β-adrenergik, tetapi tidak mempengaruhi
aktivitas α-adrenergik.
b. Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer (-) dapat mengikat reseptor secara
serasi melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Atom C-β seri
feniletilamin yang dapat membentuk karbokation juga menunjang interaksi obat
reseptor.
c. Adanya gugus amino juga penting terutama untuk aktivitas α-adrenergik, karena
dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang
bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan gugus –OCH3 akan
menghilangkan aktivitas adrenergik.
d. Adanya substituen gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan
afinitas senyawa terhadap β-reseptor dan menurunkan afinitasnya terhadap α-
reseptor.
e. Peran R-stereoselektivitas terlihat lebih besar pada β-reseptor. β-agonis dan β-
antagonis mempunyai struktur mirip seperti yang terlihat pada struktur
isoproterenol, tipe perangsang β-adrenergik, dan propanolol, tipe pemblok
adrenergik.
3
Molekul senyawa adrenomimetik bersifat lentur dan dapat membentuk konformasi cis
dan trans. Penelitian dengan analog dopamin menunjukkan bahwa bentuk konformasi
trans yang memanjang berinteraksi lebih baik dengan reseptor dan -adrenergik
dibanding bentuk konformasi cis yang tertutup.
Hubungan struktur dan aktivitas senyawa α-agonis didapatkan bahwa :
a. Pemasukan gugus metil pada atom C-α rangka feniletilamin akan meningkatkan
selektivitas terhadap.
b. Penghilangan gugus 4-OH dari cincin aromatik, secara drastis meningkatkan selektivitas
terhadap α1-reseptor.
c. Penghilangan gugus 3-OH dari cincin aromatik, pada banyak kasus dapat meningkatkan
selektivitas terhadap
d. Semua turunan imidazolin menunjukkan selektivitas yang lebih baik terhadap α2 –reseptor
dan aktivitasnya akan lebih besar bila ada substituen pada posisi 2 dan 6 cincin aromatik.
Obat adrenergik, yang juga sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar
β-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa cincin benzen dan bagian alifatis
berupa etilamin. Substitusi dapat dilakukan pada cincin benzen maupun pada atom C-
α, atom C-β, dan gugus amino dari etilamin.
1. Substitusi pada cincin benzen dan pada atom C-β.
a. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus OH pada posisi 3 dan 4 cincin
benzen disebut katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol). Sebstitusi
pada gugus OH yang polar pada cincin benzen atau pada atom C-β
mengurangi kelarutan obat dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk
bekerja langsung pada reseptor adrenergik di perifer. Karena itu, obat
adrenergik yang tidak mempunyai gugus OH pada cincin benzen maupun pada
atom C-β (misalnya amfetamin, metamfetamin) mudah menembus sawar
darah otak sehingga menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu, obat-
obat ini kehilangan aktivitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya
praktis hanya secara tidak langsung.
b. Katekolamin dengan gugus OH pada C-β (misalnya epinefrin, norepinefrin
dan isoprenalin) sukar sekali masuk SSP sehingga efek sentralnya minimal.
Obat-obat ini bekerja secara langsung dan menimbulkan efek perifer yang
maksimal.
4
c. Amin simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3 dan 4 (misalnya
dopamin dan dobutamin) atau pada posisi 3 dan C-β (misalnya fenilefrin,
metaramirol) juga sukar masuk SSP.
d. Obat dengan 1 gugus OH, pada C-β (misalnya efedrin, fenilpropanolamin)
atau pada cincin benzen (misalnya hidroksiamfetamin) mempunyai efek
sentral yang lebih lemah daripada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetamin
hampir tidak mempunyai efek sentral).
e. Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama gugus OH pada C-β dan substitusi
yang besar pada gugus amino memberikan selektivitas reseptor β2.
f. Katekolamin tidak efektif pada pemberian oral dan masa kerjanya singkat
karena merupakan substrat enzim COMT (katekol-O-metiltransferase) yang
banyak terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini mengubahnya menjadi
derivat 3-metoksi yang tidak aktif.
g. Tidak ada atau hanya satu substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OH
pada posisi 3 dan 5 meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa
kerja obat, misalnya efedrin dan terbutalin.
2. Substitusi pada atom C-α.
a. Menghambat oksidasi amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksidase
(MAO) menjadi mandelat yang tidak aktif.
b. Meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja amin
simpatomimetik yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti benzen
(misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tdak memperpanjang masa kerja amin
simpatomimetik yang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil-
norepinefrin).
3. Substitusi pada gugus amino.
a. Makin besar gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas β, seperti terlihat
pada Isoprenalin > epinefrin > norepinefrin.
b. Makin kecil gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas α, dengan
gugusmetil memberikan aktivitas yang paling kuat, sehingga urutan aktivitas
α: epinefrin >> norepinefrin > isoprenalin.
4. Isomeri optik.
5
a. Substitusi yang bersifat levorotatory pada atom C-β disertai aktivitas perifer
yang lebih kuat. Dengan demikian, L-epinefrin dan L-norepinefrin mempunyai
efek perifer > 10 kali lebih kuat daripada isomer dekstonya.
b. Substitusi yang bersifat dextrorotatory pada atom C-α menyebabkan efek
sentral yang lebih kuat, misalnya d-amfetamin mempunyai efek sentral lebih
kuat daripada L-amfetamin.
C. PENGGOLONGAN BERDASARKAN MEKANISME KERJA
Berdasarkan mekanisme kerjanya senyawa adrenergik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu
adrenomimetik yang bekerja langsung, yang bekerja tidak langsung dan yang bekerja
campuran
1. Adrenomimetik yang bekerja langsung
Golongan ini bekerja secara langsung, yaitu membentuk kompleks dengan reseptor
khas. Adrenomimetik yang bekerja langsung mempunyai gambaran struktur sebagai
berikut :
a. Sistem cincin aromatik yang mempunyai 6 atom.
b. Atom N pada rantai samping etilamin yang bermuatan positif pada pH fisiologis.
c. Perluasan rantai samping etilamin selalu berorientasi tegak lurus dengan sistem
cincin aromatik.
d. Gugus hidrofil dan hidrofob pada sisi molekul, sebagai konsekuensi dari gugus β-
hidroksi berorientasi pada sisi yang sama (cis) dengan gugus meta-hidroksi fenolat
cincin aromatik.
e. Atom C-β pada konfigurasi R-mutlak.
Struktur umum:
Struktur senyawa adrenomimetik yang bekerja langsung:
Norepinefrin Epinefrin Fenilefrin Metaraminol
Isoproteranol Isoetarin Metaproterenol
6
HO OH
CH-CH-NH-R2HOα
β
R1
2. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung
Kelompok adrenomimetik ini bekerja dengan melepaskan katekolamin, terutama
norepinefrin, dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau
menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf.
Struktur umum:
HSA :
a. Mempunyai gugus fenil, yang kemungkinan dapat diganti dengan gugus aromatik
lain atau gugus alkil dan sikloalkil.
b. Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini dapat
meningkatkan absorbsi obat pada pemberian secara oral dan meningkatkan
penetrasi obat dalam SSP.
c. Gugus hidroksi benzil atau β-hidroksialkohol, mungkin ada atau tidak. Obat yang
tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar sehingga lebih
mudah menembus sawar darah otak.
d. Kemungkinan mengandung gugus metil pada Cα yang dapat meningkatkan
aktivitas pada pemberian secara karena menimbulkan efek halangan ruang
terhadap gugus amin.
7
R
CH-CH-NH-R’
CH3
α
β
e. Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula
merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik.
Struktur senyawa adrenomimetik yang bekerja tidak langsung:
Efedrin Fenilpropanolamin Amfetamin
Metamfetamin
Fentermin Klorfentermin Mefentermin
3. Adrenomimetik yang bekerja campuran
Adrenomimetik yang bekera campuran dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan
adrenoseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau
menghambat pemasukan katekolamin.
Contoh: efedrin, fenilpropanolamin, metaraminol dan oktopamin.
8
Tabel 1. Lokasi adrenoseptor dan respons yang ditimbulkannya
Sel, organ dan sistem yang dipengaruhi
Tipe adrenoseptor
Respons yang ditimbulkan
Jantung β1 > β2 β1
β1
β1
Meningkatkan automatisitasMeningkatkan kecepata konduksiMeningkatkan ekstabilitasMeningkatkan kekuatan kontraksi
Saluran darah Αβ1
β2
Kontriksi arteri dan vena Dilatasi arteri koronerDilatasi dari kebanyakan arteri
Paru α β2 > β1
BronkokontriksiBronkodilatasi
Otot rangka β2 Meningkatkan kekuatan dan memperpanjang kontraksi dari otot yang berkontraksi cepatMenurunkan kekuatan dan lama kontraksi dari otot yang berkontraksi lambat
Otot polos- Uterus- Mata- Usus
β2
αβ1
RelaksasiMidriasisRelaksasi
Sel mast Αβ
Memperbesar pelapasan mediator anafilaksisMenghambat pelepasan mediator anafilaksis
Platelet α2, β Meningkatkan agregasiMetabolisme- Glukoneogenesis
- Glikogenolisis
- Lipolisis (adiposit putih)- Kalorigenesis (adiposit
coklat)
α α (hati)β1 (jantung)β2 (otot rangka)β1
β1
MeningkatkanMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkan
Sekresi hormon- Glukogon- Insulin
- Paratiroid- Renin
β2
αβ2
β
β1
MeningkatkanMenghambatMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkan
Pelepas neurotransmitter- Asetilkolin- Noradrenalin
α
α2
β (? β2)
Memudahkan (penghubung saraf otot rangka)Menghambat (simpatetik dari ganglia dan usus)MenghambatMemudahkan
D. PENGGOLONGAN BERDASARKAN EFEK FARMAKOLOGIS
1. Vasopresor
9
Vasopresor digunakan untuk pengobatan syok, dengan cara mengembagkan jaringan
perfusi. Contoh: dobutamin HCl, isoproterenol HCl, metaraminol bitartrat, fenilefrin
HCl dan norepinefrin bitartrat.
2. Bronkodilator
Beberapa senyawa yang mengaktikan β-reseptor, mempunyai kekhasan tinggi
terhadap β2-reseptor, dapat menyebabkan relaksasi otot polos bronki sehingga
digunakan sebaai bronkodilator. Contoh: albuterol sulfat, terbutalin sulfat,
klenbuterol, metaproterenol sulfat, fenoterol HBr, heksoprenalin sulfat, prokaterol
HCL, efedrin, pseudoefedrin, epinefrin dan metoksifenamin.
3. Dekongestan
Senyawa adrenomimetik tertentu dapat merangsang α-reseptor pada otot polos
vaskular, menyebabkan vasokontriksi arteriola pada mukosa hidung dan mengurangi
aliran darah pada daerah yang bengkak. Contoh: efedrin HCl, epinefrin, nafazolin HCl
dan tetrahidrozolin HCl.
Beberapa senyawa dapat digunakan setempat sebagai dekongestan mata karena
menimbulkan efek vasokontriksi, midriasis dan menurunkan tekanan dalam mata.
Biasanya digunakan untuk mengontrol perdarahan selama operasi mata, pengobatan
beberapa penyakit mata dan untuk membuat mata menjadi jernih. Contoh: dipiverin
HCl, efedrin sulfat, epinefrin HCl, fenilefrin HCl, nafazolin HCl dan tetrahidrozolin
HCl.
4. Midriatik
Efek midriasis dari senyawa adrenomimetik tibul karena dapat menyebabkan
kontraksi otot pelebar pupil mata. Midriatik yang bekerja secara langsung pada α-
reseptor adalah epinefrin dan fenilefrin, sedangkan metoksiamfetamin bekerja secara
tidak langsung dengan melepaskan norepinefrin dari tempat penyimpanan
intraneuronal.
10
Daftar pustaka
Siswandono, Soekardjo, B, 2008, Kimia Medisinal, Jilid 2, Airlangga University Press,
Surabaya.
Ganiswara, Sulistia G(Ed), 1995, Farmakkologi dan Terapi, Edisi 4, Fakultas Kedokteran UI,
Jakarta.
11