kimed antipsikotik

8/21/2019 Kimed Antipsikotik

1/57

Dana Yusshiammanti Fitria

Jemia

Mida Fahmi

Resky Yuliandari

Kelompok VFarmasi VII-AC

Wafa

Charinna gus Prabawati

Henny Pradikaningrum

stri Dwi Zahrina


2/57


3/57

100 tahun (Emil Kraepelins) yaitu suatu jenis demensiayang ditandai sebagai gangguan mental kronis yang parah

tanpa penyebab eksternal yang dikenal dimana terjadikerusakan fungsional yang berlangsung dengan terjadinya

halusinasi, delusi, melalui gangguan inkoheren,negativism, perilaku stereotip dan kurangnya wawasan.

Psikiater swiss Eugen Bleuter mengartikan istilahschizophrenia yaitu schism (perpecahan) atau splitting

(pembelahan) dalam fungsi mental

Definisi modern (DMS IV) menyatakan bahwa criteriadiagnostic dari schizophrenia membutuhkan 2 atau lebihkarakteristik yang disertai gejala yang timbul diantaranya

delusi, halusinasi, ngelantur, dan perilaku katatonikdengan proporsi waktu yang signifikan yaitu selama 1

bulan.

Kriteria untuk diagnosis s

Disfungsi Persisten yang

dari 6 bulan.

Dua atau lebih gejal

minimal 1 bulan), term

delusi, bicara tidak terat

teratur atau perilaku kat

negatifSecara signifikan terg(bekerja, interpersonal, ata


4/57

Hipotesis Dopaminergik

Faktorlingkungan

Faktorgenetik

Faktorhereditas

schizophrenia merupakan hasil dari peningkatanneurotransmitter dopamine dan pendekatan bahwa zat

yang dapat menurunkan dopamine mungkin dapatmeringankan gejala psikotik.

Antipsikotik Tmembatasi neu

dopamin : InteraAgonis Terbalik

Seba

Antipsikotik atipikmelibatkan sistemadrenergik, serotomuskarinik dll .

Ikatan antagonis rekuat terhadap resepkekurangan dopamEkstrapyramidal


5/57

Metode biologi molekular : teknik DNA rekombinan telah mengklonmengkarakterisasi 5 reseptor dopamin yang berbeda yaitu : D1(446amino), D2short(414 asam amino) dan D2long(443 asam amino), D3(4amino), D4(387 asam amino) dan D5(477 asam amino).

Tidak ada probe kimia medisinal dgn selektivitas tinggi untuk memreseptor tersebut sehingga sering kali reseptor dopamin hanya dikemenjadi dua kelompok mayor berdasarkan efek fungsional pada ad

yaitu;Tipe D1 : Menstimulasi adenilat siklase (D1dan D5)Tipe D2 : Menghambat adenilat siklase (D2short, D2long, D3, dan D4

Beberapa probe kimia tersedia yang dapat membedakan antara keloreseptor tipe D

1dan tipe D

2. R-(+)-isomer dari derivate benzazepine,

digunakan untuk penelitian agonis selektif partial tipe D1. Sementayang mirip dengan derivate benzazepine, R-(+)-SCH 23390 digunakaantagonis selektif receptor tipe D1.

Benzophenanthridin derivative (-)-dihydrexidine digunakan sebagai alaTipe D2agonis selektif seperti derivate pyrazole (-)-quinpirole, dan antaseperti (-)-suliride juga tersedia untuk penelitian.

Tetrahidronaphtalene, (+)-7-hydroxy-N,N-di-n-propyl-2-aminotetralin mcontoh agen selective D3.


6/57

Benzazepin clozapine, yang ditujukan untuk memiliki profil klinis antisuperior dgn insiden efek samping ekstrapyramidal yang rendah menumenunjukkan afinitas yang relatif lebih besar untuk subtipe reseptor dselain afinitas yang relatif tinggi untuk reseptor serotonin 5-HT2, adren2, muscarinic m1dan histamine H1.


7/57

Konformasi GPCR merupakan interaksi antara ligan, reseptor dan p

Konformasi GPCR yang terbentuk akan mempengaruhi protein Gdyang diaktifkan .

Ligan stereokimia dapat mempengaruhi konformasi GPCR untukmempengaruhi jenis protein G dan jalur sinyal intraseluler diaktifksehingga menghasilkan ligan fungsional tertentu

Ligan yang menunjukkan selektivitas fungsional tersebut dapatdimanfaatkan untuk tujuan design obat contoh yang relevan secaraadalah obat antipsikotik aripiprazole, dengan reseptor dopamin D2menghasilkan antagonis, agonis terbalik atau agonis efek fungsionatergantung pada lingkungan seluler reseptor D2(G protein komplemkonsentrasi) dan lokasi tertentu (presinaptik vs postsinaptik atauekstrapiramidal vs regional limbic otak )


8/57

Gejala positif

Gejala negatif

GejaDelusion (khayalan)

Alogia (Kehilangan kemampuan berpikir atau bicara)

Gang

Halusinasi Perasaan/emosi menjadi tumpul Gang

Perilaku aneh, tidak terorganisir Avolition (Kehilangan motivasi) Gangpeke

Bicara tidak teratur, topikmelompat-lompat tidak salingberhubungan

Anhedonia/asosiality (kurangnya kemampuan untukmerasakan kesenangan, mengisolasi diri dari kehidupansosial

Ilusi, pencuriga

Tidak mampu berkonsentrasi


9/57

Obat antipsikotik atipikal, seperti clozapine, dapat berinteraksi dengan reseptor neurotransmitter lain, bukan sistem reseptor dopamin.

sebuah antagonis H1antihistamin yang telah diuji klinis pertama tipe neuroleptic yang sukses adalah chlorpromazine, fenotiazin pertama yauntuk mengobati pasien psikiatrik di tahun 1940 adalah prometazin


10/57

Pengobatan Skizofrenia danPsikosis yang Terkait


11/57

Mekanisme kerja neuroleptikmelibatkan modulasineurotransmisi dopamin dijalur mesolimbic-mesocortical,melalui interaksi langsung

dengan reseptor dopamin D2.

Efikasi klinis obat atidak hanya karena dengan reseptor dopatetapi dengan sistem relainnya (seperti Ach,

norepinefrin, dan terutama untuk obat aatipikal.


12/57

Terdapat banyak efek samping yang disebabkan oleh agen antipsikotik karena bekerja sebberbagai reseptor di CNS, termasuk histamin H1, adrenergik -1 atau -2, kolinergik M1, serotdopamin D2di otak.

Sebagai contoh, agen antipsikotik dapat menimbulkan ES sedasi, hipotensi, disfungsi sekautonomik lain yang disebabkan blokade reseptor adrenergik dan histamin.

Aksi antikolinergik neuroleptik di jantung, mata, saluran cerna, kandung kemih, dan jaringan gblokade reseptor asetilkolin muskarinik.

Aksi antikolinergik pada antipsikotik atipikal memberi keuntungan mengontrol gejalaskizofrenia.

Berperilaku seperti penderita Parkinson ES neuroleptik yang bekerja sebagai antagonis resepdi jalur nigrostriatal.

Keparahan ES ekstrapiramidal meningkat, berdasarkan rasio antidopaminergik yang berpantikolinergik.

ES ekstrapiramidal termasuk distonia akut, akatisia, dan gejala Parkinson (bradikinesia, trrigidity, dll).

Tardive dyskinesiaakibat pengobatan jangk panjang dengan antipsikotik tipikal.

Efek samping metabolik dan endokrin, seperti penurunan berat badan , hiperprolaktinemia, dan

Reaksi kulit relatif umum seperti urtikaria dan fotosensitivitas

akibat penggunaan Fenotiazin.


13/57

Obat Psikoterapetik (Skizofrenia)


14/57

Fenotiazin disintetis; khasiat sebaantelmentik dan tidak memiliki khantipsikotik.

Tahun 1883

Bovet mengenali aktivitas antihist

dengan struktur awal benzodioxanTahun 1937 Charpentier dan Courvoiser; Rhon

Laboratories melakukan sintesis dklorpromazin (antipsikotik).

Tahun 1950


15/57

Ahli bedah Laborit dan pekerjanya di Prancis: potensial untuk anestesi dan menghasilkan hibTahun 1950

di Paris oleh Paraire dan Sigwald : pertama kaliklorpromazin untk mengobati penyakit mental.Tahun 19511952

Delay dan Deniker meyakinkan bahwa klorprommengobati psikosis.Tahun 1952

Klorpromazin dan turunanya digunakan untukskizoprenia.


16/57


17/57


18/57

Cl elektronegatif pada cincin a untuk penyampaian asimetri moklorpromazin.

Daya tarik dari rantai samping amina ke arah cincin yang mengand

menunjukan bagian struktural yang penting terhadap aktivitasnFenotiazin dan seny. terkait lainnya, dg cincin tanpa Cl tidak aktsebagai neuroleptik.

Fenotiazin dengan dua atom C yang memisahkan dua atom N mengurangi efikasi antipsikotik.


19/57

Turunan tioxantin dengan ikatan rangkap olefin antara cincin tmaka periksa rantai sampingnya dapat membentuk konisomer cis atau trans neuroleptik tioxantin isomer cis leb

drpd isomer trans.


20/57


21/57

Neuroleptik Long-acting

Gugus OH dengan rantai ester asam lemak panjang durasi kerjpanjang.

Fluphenazine decanoate aktivitas panjang dan efek samping sed


22/57


23/57



24/57

Akhir 1950

Janssen dan asistennya mensintesis analogpropiofenon dan butirofenon dari miperidin dalamupaya meningkatkan potensi analgesik

Analog Propiofenon memiliki potensi analgesik200x dari meperidin. Sedangkan analogButirofenon memiliki aktivitas mirip

Klorpromazin.

Analog Butirofenon ditentukan strukturnya,sehingga yang menonjol adalah potensineuroleptiknya.


25/57

Turunan butirofenon menampilkan potensi neuroleptik yang tinggi dengan struktur :

Gugus amino pada atom karbon ke-4 sangat penting memberi sifat sebagai neuro

Pemanjangan/pemendekan/pencabangan pada rantai propil karbon ke-3 potensi neuroleptik

Penggantian keton (dengan gugus tioketon seperti pada butirofenon, dengan olefinfenoksi, atau pengurangan gugus karbonil) menurunkan potensi neuroleptik

Butirofenon lebih poten jika disubstitusi Fluorine (F) pada posisi para di cincin benz

Modifikasi rantai samping butirofenon haloperidol dengan mengganti gugus keton fluorophenylmethane menghasilkan diphenylbutylpiperidin neuroleptic duras

lama.


26/57

Diphenylbutylpiperidin

neuroleptic


27/57



28/57

A. Metoklopramid benzamida

Bersifat neuroleptik

Memiliki afinitas dan selektivitas yang relatif rendah pada beberapareseptor, selain D2/D3.

Bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin D2

Metoklopramid juga memblok reseptor muskarinik M3dan serotonin5-HT1AGPCRs serta saluran ion ligan 5-HT3.

Hubungan struktur-aktivitas :

Metoklopramid memiliki afinitas dan selektivitas yang relatif rendahdisebabkan fleksibilitas 2-(diethylamino)ethyl

B A l M t kl id


29/57

B. Analog Metoklopramid

Analog metoklopramid yang memilik sifat sebagai neuroleptikadalah senyawa yang rantai sampingnya dimasukkan ke dalam cincinpirolidin.

a) S-(-)-Sulpirida

Bersifat sebagai neuroleptik Memiliki potensi relatif rendah menimbulkan ES ekstrapiramidal

Sifat hidrofiliknya absorpi sedikit melalui pemberian oral

Memiliki penetrasi yang terbatas ke CNS

Rasemat para-amino congener sulpirida Amisulprida,digunakan sebagai agen antipsikotik

b) S-(-)-Remoksiprida

Bersifat sebagai neuroleptik

Memiliki potensi dan efikasi yang mirip dengan Haloperidol

Memiliki kejadian ES ekstrapiramidal dan autonomik yang lebihsedikit

Dapat menyebabkan anemia aplastik yang berbahaya ditarikdari pasar


30/57

Turunan

Mekanisme

melibatkanD2dan sero

Memiliki efekstrapiramcenderung

Clozapine,Loxapine, d

Loksapin


31/57

Klozapin

dimetabolisme olehCYP3A4 metabolitdesmetil, hidroksil danturunan N-oksida.

waktu paruh sekitar 12jam.

afinitas relatif rendahuntuk dopamin di otak,reseptor D1 dan D2(afinitas sedang untukreseptor D4)dibandingkan denganadrenergik -1 dan -2,histamin H1, muskarinikM1dan serotonin 5-HT2A.

Olanzapin

antagonis yang potenterhadap reseptor dopaminD2 dan terutama padareseptor serotonin 5-HT2A.

dimetabolisme olehCYP1A2 metabolit tidakaktif

waktu paruh sekitar 20hingga 50 jam.

aktivitas utama sebreseptor D2

Loksapin mengalamuntuk menghasilka

yang memiliki afinreseptor D2

Loksapin juga me

membentuk Amoksklinis sebagai antid

Amoksapin bekerjaD2 dan mengnorepinefrin untunorepinefrin.

Quetiapin

mengikat paling

histaminergik H1, aserotonin 5-HT2Adi

memiliki afinitas ydopaminergik D2di

memiliki afinitas reseptor muskarini

dimetabolisme olehmetabolit

waktu paruh sekita


32/57

Beberapa jenis agenantipsikotik benzazepine

(clozapine dan olanzapine)memiliki afinitas tinggi pada

reseptor 5-HT2A

Mengarahkan untukmelakukan kombinasi

antara antagonisdopamin dan

antagonis serotonin dapat menghasilkanantipsikotik atipikal

Kombinasi benzamidapoten antagonis D2dengan piperazin

benzotiazolil antagonis5-HT2A

perk3-

Zip5

merela

resdan

Risperidone Ziprasidone


33/57

Risperidone

Memiliki efek antiserotonergikyang mirip gol. Benzazepin

Aktivitas Antagonis 5-HT2Atanpa hambatanneurotransmisi dopaminergikdi striatum dan korteks

mengurangi keparahan ESekstrapiramidal yang diinduksiantagonis D2 dan mengurangigejala negatif skizofreniadengan tetapmempertahankan blokadereseptor D2 di sistem limbik.

Dikatalisis oleh CYP2D6 9-hydroxylation (metabolit aktif)dan N-dealkilasi di hati.

Waktu paruh sekitar 22 jam.

Ziprasidone

Secara ktetapi depiperzinyluntuk benzisoxamodifikas

MerupakaHT2A/C tinggi. Teadrenergihistamin

Mengaktifmengaturneurotran

yang tekognitif k

Secara e(


34/57

Menunjukkan aktivitas agoniparsial pada beberapa reseptoD2.

Memiliki afinitas tinggi sebagagonis parsial reseptor 5-HT2dan memiliki afinitas rendah

sebagai agonis reseptor 5-HT2C.

Memiliki afinitas sedang padrseptor adrenergik 1dan H1

Memiliki kecenderunganrendah menyebabkan E

ekstrapiramidal danhiperprolaktinemia.

Merupakan turunanquinolinon arilpiperazin

Waktu paruh, 75 jam.Dikatalisis oleh CYP3A4 dan

CYPD6 di hati N-dealkilasi dan hidroksilasiserta dehidrogenasi utk

dehidroaripiprazole(metabolit aktif, waktu

paruh 90 jam).

Aripiprazole


35/57

Molindonehidroklorida

cepat diserap dandimetabolisme bila

diberikan secara oraldan efek antipsikotik

dari molindone bertahanlebih dari 24 jam

kurang kuatdibandingkan

haloperidol dalammemblokirreseptor D2

turunantetrahidroindolone

Sertindole


36/57

Sertindole

Relaseda

tahanES ektrapiramidal

rendah

Senyawa indole yangmemiliki afinitas tinggipada reseptor serotonin

antagonis 5-HT2,dengan afinitas yanglemah untuk reseptor

adrenergik 1danhampir tidak ada

ketertarikan untukreseptor dopaminergik

D2


37/57

Keadaan dimana kecemasan dan gejala yang bersangkutan tidak rasional.

ETIOLOGI:

Ada perubahan aliran darah dan penggunaan glukosa di daerah otak terten

Obsessive compulsive disorderPanic disorderSpescfic phobiaGeneralized anxiety disorderPosttraumatic stress disorder

Sebagian besar menyangkut prefrontal cortex dan hippocampus.

Phatofisiologi meliputi (suggested):

NeurotransmittersNeuromodulator (e.g. Adenosin)Neuropeptida (e.g., kolesitokinin, corticotropin-releasing factor, dan neurop

Patofisiologi:Model adrenergikModel reseptor GABAModel 5-HT


38/57

GABA meupakan inhibitor neurotransmiter mayor di CNS.

Banyak obat-obat anxietas yang mentargetkan resepto GABAa.

GABA merupakan neurochemical untuk komunikasi interselular pada

semua sinaps yang ada di CNS.

2 klas utama:

Reseptor GABAa inotropic

Reseptor GABAb metabotropik


39/57

Reseptor GABAa merupakan bagian dari gen superfamili ligand-ligate

Reseptor GABAa berada sebagai subunit heteropentamerik yang disus

sentral ion channel.5 subunit polipeptida disusun pada daerah ekstraselular, 4 membranehelical cylinder, dan lengkungan yang luas sitoplasma intraseluler.

Ion channel GABAa yang mengkonduksi klorida dan ion channel GABoleh yang kedua dari 4 membrane-spanning -helical cylinders.

Subunit polipeptida GABAa pertama telah diurutkan pada tahun 1987

selanjutna 19 subunit yang berbeda telah diisolasi.Daerah N-terminal GABAa ekstraseluler mengandung sejumlah sisi ikuntuk obat neuroaktif (e.g., barbiturat, benzodiazepin, -carolin, dan n

Benzodiazip merupakan yang paling sering diresepkan sebagai agen amengikat ke reseptor benzodiazepin (BZR), yang ditentukan sebagian dan subunit.

Komposisi subunit dan bisa mempengaruhi afinitas dan efikasi da


40/57

Reseptor GABAa memiliki struktur pentamerik yang sebagian besar tsubunit , , dan dalam berbagai porsi di sekitar sentral ion channelmengadakan korida.

Setiap subunit memiliki 4 daerah membrane-spanning dan sebuah cyekstraseluler N-terminal domain.

Tipe dan porsi dari komposisi subunit dan berefek pada afinitas, afarmakologi, dan efikasi dari ligan.


41/57

Reseptor GABAb merupakan GPCR yang berada sebagai 2 subtipe mayor:GABAb(1)

Diekspresikan lagi menjadi GABAb(1a) dan GABAb(1b) yang berbeda didomain ekstraseluler, tapi diturunkan dari gen yang sama.

GABAb(2)

Rekombinan reseptor GABAb(1a) dan GABAb(1b) ditunjukkan secara tidak terhadap sistem efektornya.

Penemuan peran farmakologi dijelaskan oleh ditemukannya bahwa rekombGABAb(1a) dan GABAb(1b) diekspesikan dalam heterologous cells yang ditah

Pada faktanya, reseptor GABAb(1) tidak berlalu lintas ke permukaan membketiadaan reseptor GABAb(2).

Penemuan yang luar biasa bahwa reseptor GABAb(2) berkespresi sama dengGABAb(1a) dan GABAb(1b) pada permukaan sel untuk membentuk GPCR hefungsional.

Reseptor GABAb adalah GPCR pertama yang menunjukkan untuk fungsi businggle protein tapi lebih sebagai 2 subunit yang berbeda,

Homo-dan/atau heterodimerisasi (dan oligomerisasi) sekarang didokumenkbanyak GPCRs dan mungkin untuk bermacam-macam fungsi sinyal dari fam

ini.


42/57

Pengobatan Ansietas


43/57

Benzodiazepin agen ansietasprototypic.

Target reseptor GABAA dan molekul lain (neuroreseptor serotonin

Benzodiazepine pertama digunakan secara klinis Chlordiazepoxidtahun 1960.

Golongan benzadiazepin yang digunakan sebagai agen antiansietas

senyawa dengan absorpsi yang lambat, metabolit aktif, dan lipofilisrendah


44/57

Pada tahun 1950 Sternbach mensintesis serangkaian senyawa berbagchloromethylquinazoline N-oksida dengan amina untuk menghasilkan prod"penenang".

Studi ini termasuk reaksi 6-kloro-2 choloromethyl-4-phenylquinazoline-3-metilaminamenghasilkan 7-chloro-2-(N-metilamino) -5-fenil-3H-I, 4 , -be4-oksida

Produk ini diberi nama kode RO 50690 dan memiliki sifat antistrychnine mmeprobamate propanediol.

Lalu berganti nama mjd chlordiazepoxide

Chlordiazepoxide memiliki sifat farmakologi dan potensi yang baik sebagai farmakoterapi, tetapi sejumlah sifat kimia fisik tidak dapat diterima lalu dimodifikasi struktural chlordiazepoxide yang mengarah pada sintesis diazeptahun 1959.

Diazepam lebih kuat daripada chlordiazepoxide dan dipasarkan pada tahusebagai valium obat anxiolytic.


45/57


46/57

Bekerja pada sistem GABA, memperkuat fungsi hambatan neuron GA

Pengikatan GABA ke reseptornya pada membran selakan membuka

klorida dan meningkatkan efek konduksi klorida.Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah men

potensi postsinaptik dan meniadakan pembentukan kerja potensial.

Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari memyang terpisah tetapi dekat reseptor GABA.

Reseptor Benzodiazepin terdapat hanya pada SSP dan lokasinya sejajaneuron GABA.

Pengikatan Benzodiazepin memacu afinitas reseptor GABA untuk neuryang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sesehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam

Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi sel bersdan kemampuan sel untuk dirangsang berkurang.

Cincin A.

persyaratan minimum untuk mengikat 5-fenil-L.4-benzodiazepin.2- satu derivat keBZR termasuk cincin aromatik atau

Cincin B.

Merupakan bagian/kelompok pestruktural berperan pada ikatan benzodiazepin dengan reseptor GAdengan residu histidin yang ber


47/57

BZR termasuk cincin aromatik atauheteroaromatik (cincin A), yang manaberpartisipasi dalam susunan denganresidu asam amino aromatik reseptor.

Substituen pada cincin A bervariasi efekpada pengikatan benzodiazepin ke BZR,tetapi efek tersebut tidak dapat diprediksi.

Di sisi lain, substituen pada posisi 6 8 atau9 umumnya mengurangi aktivitasanxiolytic.

Derivatif L.4-diazepine lain di mana cincin Adigantikan oleh heterosiklik umumnyamenunjukkan afinitas pengikat lemah invitro dan aktivitas farmakologis in vivoberkurang bila dibandingkan dengan analogfenil tersubstitusi.

Cincin C Cincin C 5-fenil tidak diperlukan untuk mengikat BZR

secara in vitro.

Cincin aromatik ini berperan memberikan sifat hidrofobikatau interaksi sterik dengan ikatan reseptor.

Planarity cincin C terhadap cincin A sangat penting.

Substitusi di posisi 4-(para) pada cincin 5-fenil tidakmenguntungkan untuk aktivitas agonis, tetapi substitusi2-(orto) tidak merugikan aktivitas agonis.

dengan residu histidin yang berpada GABAA subunit a1.

Pada benzodiazepin, afinitas optcoplanar spatial dengan cincin A.

Substitusi sulfur dengan oksimempengaruhi selektivitas ikataansiolitiknya tetap.

Substitusi metilen pada posismenguntungkan untuk aktivitas a

efek pada aktivitas agonis. Turunan yang disubstitusi dengan

yang sama dengan yang tidak mecepat diekskresi.

Esterifikasi pada 3-hidroksi keh

Nitrogen amida pada posisi 1 atapada ikatan dengan BZR secara in

Pemanjangan rantai samping Nafinitas BZR secara drastis, secaratert-butyl secara drastis menuaktivitas in vivo.

Ikatan rangkap dua pada posisi 4,4 (kelompok 4,5-[metilenimino]) paaktivitas ansiolitik secara in vmenurun jika ikatan rangkap C = ini menunjukkan aktivitas in oksidasi kembali ke C = N. Oleh kchlordiazepoxide dapat dihapusansiolitik.

Pemanjangan ikatan 1,2 pada ccincin kaya elektron/penerima pimidazol) menghasilkan turunadengan afinitas tinggi terhadap BZ


48/57

Benzodiazepin yang digunakan klinmemiliki pusat kiral.

Namun, cincin B dapat membentukdari 2 konformasi yang enansiomerlain.

Konformasi tersebut dengan mudahsuhu kamar, sulit menentukan kon

yang aktif dengan BZR.

Afinitas ikatan dengan BZR secara aktivitas ansiolitik secara in vivo pa

Dalam afinitas pengikatan vitro BZanxiolytic vivo beberapa enansiomeditemukan berada di S-isomer.

Selain itu, S-enansiomer dari 3-meditunjukkan untuk menstabilkan kuntuk cincin B.

Sedangkan R-enansiomer menstabkonformasi b.


49/57

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik dari berbagai benzodiazepine sabervariasi dan sifat tersebut berdampak klinis.

Benzodiazepin memiliki koefisien partisi minyak-air yang relatidiabsorbsi secara sempurna setelah pemberian oral, didistribusikancepat ke otak dan organ lainnya yang sangat perfusi.

Banyak benzodiazepin dan metabolitnya yang berikatan denganplasma. Ikatan tersebut tergantung pada lipofilisitas dari senyawa tSekitar 70% untuk benzodiazepin yang lebih polar dan 90% untuk yang sangat lipofilik.

Oksidasi oleh mikrosomal hati, termasuk N-dealkilasi dan hidalifatik merupakan metabolisme utama dari benzodiazepin.

Konjugasi oleh mikrosomal hati oleh glukuronil transferase mengglukuronida polar yang diekskresi melalui urin.

Umumnya, laju dan produk dari berbagai metabolisme benzotergantung pada rute pemberian dan fisikokimia obat tersebut.

1. Chlordiazepoxide

Diabsorbsi baik setelah pemberian oral

4. Lorazepam

Merupakan Derivative 2


50/57

Konsentrasi puncak di darah dicapaipada 4jam

T : 6-30 jam

2. Diazepam

Diabsorbsi dengan cepat & sempurnasetelah pemberian oral

Konsentrasi puncak plasmanya : 2jam

T : 2050 jam

Produk metabolik utamanya : N-desmetildiazepam

3. Oxazepam

Metabolit aktif dari klordiazepoksid dandiazepam

Keduanya merupakan agen anxiolytic kerjapendek

T : 4-8 jam

oxazepam

T : 2-6 jam

5. Flurazepam

Diberikan secara oral sebagai gar

Mengalami 1N-dealkilasi turuN-desmetildiazepam

Jalur metabolitnya sama seperdan diazepam

T : 7 jam

Efek klinis & efek sampinchlordiazepoxide dan diazepam

6. Chlorazepate

Benzodiazepine lain yang ddekarboksilasi) N-desmetildiaz

Sifat klinis dan farmakokinetikchlordiazepoxide dan diazepam

Produk N-demetilasiawal *De

n

Mayoritas bentukeksresi klordiazepoksid


51/57

Deaminasi

1

Penghilanganbagian N-oxide

Hidroksilasipa

da posisi 3

Hidrolisis

2

Bentuk tidak ak

Hidroksilasi

Cincin A

4

3

< 1% klordizepoksiddieksresi sebagaidemoxepam


52/57

1. -carboline

Afinitas sekitar 10 kali lipat lebih tinggi terhadapBZR bila dibandingkan dengan diazepam

CCE dan -carboline bukan merupakan ligandBZR endogen dan belum disetujui untukpenggunaan klinis.

2. Cl 218,72

Memiliki efikasi yang lebih kecil dari benzodiazepinedalam potensiasinya terhadap GABA-gated chloride

Tetapi menghasilkan efek anxiolitik dalam modelhewan pada dosis jauh lebih rendah daripada yangdibutuhkan untuk menghasilkan efek sampingyang tidak diinginkan (missal sedasi, ataksia,relaksasi otot)

3. Eszopiclone

Cyclopyrrole zopiclone supedengan komposisi subunit 122

Karenanya potensiasi terhadadari agonis benzodiazepine (fluni

S-enantiomer zopiclone (eszafinitas tertinggi untuk insomnyang cepat dan durasinya hypnotic-sedative.

< 10% eszopiclone yang dibdieksresikan dalam bentuk yang


53/57

4. Imidazopryridines

Zolpidem, dan alpidem contoh lain 1subunit-selective BZR/GABAA ligands

memiliki profil klinis yang berbeda denganbenzodiazepine.

Efek agonis dari zolpidem pada reseptorGABA mirip dengan benzodiazepine, tetapimenunjukkan efek antikonvulsan yanglemah dan efek sedatif yang kuat, yangdapat menutupi efek anxiolytic.

Zolpidem dipasarkan sebagai sedative-

hypnotic Efektif untuk mengurangi latensi tidur,

memperpanjang waktu tidur total tanpamempengaruhi tahapan tidur, pada pasieninsomnia.

Zolpidem diabsorbsi dari saluran GI dandimetabolisme oleh hati menjadi produkoksidasi yang inaktif, dengan waktu paruh

2 jam

5. Pyrazolopyrimidines

Zaleplon, indiplon, dan afinitas selektif tinggi terhmenghasilkan efek paBZR/GABAA

Zaleplon dan indiplon hipyang efektif.

Pada pasien insomnia, zmengurangi latensi

menginduksi gejalanya musaat penghentian obat.

Konsentrasi plasma tertingg1 jam, waktu paruh 1 jam.

Kurang dari 1% zaleplon dbentuk yang sama, karendioksidasi oleh aldehida dan CYP3A$ menjadi me

dikonversi menjadi glu


54/57

Dibandingkan dengan benzodiazepine tipe fullagonist, partial agonist memiliki lebih sedikit efeksamping seperti sedasi, ataksia.

Terdapat 3 agonis parsial dari reseptor GABAA :imidazenil, breatzenil, dan abecarnil.

Imidazenil adalah imidazobenzodiazepinecarboxamide yang mempunyai afinitas BZR lebihtinggi dibanding diazepam tetapi hanya setengahefikasinya dalam memodulasi efek GABA padaklorida.

Imidazenil memblok efek sedative dan ataksia,tetapi tidak memblok efek antikonvulsandiazepam.

Miscellaneous Anxiolytic Agents


55/57

Terdapat bukti preklinis dan klinis mendukungketerlibatan serotonin dalam anxietas

Reseptor serotonin 5-HT1A ditemukan di bagianseptohipocampal pada otak, yang berkaitandengan modulasi anxietas

Fungsi reseptor 5-HT1A sebagai autoreseptor menghambat neurotransmisi serotonergic dan

juga aktivasi reseptor postsinaptik menyebabkanaktivitas neuronal menurun

Pirimidinilbutilpiperazin (azapiron), buspiron,ipsaperon, dan gepiron agonis parsial padareseptor 5-HT1A dan mempunyai aktivitasanxiolitik pada manusia.

1. Serotonin Receptor-Active Agents

Efeknya anxiolitiknya hanya hari setelah pengobatan

Mekanisme kerjanya belum ter

Buspiron efektif untuk pengoanxiety disorder sedang hinggauntuk ansietas berat.

2. Serotonin Reuptake Inhibitor(SSRI)


56/57

(SSRI)

Pengobatan lini pertama padaanxietas

Tidak memiliki efek adiktif sepertibenzodiazepine

Efektif untuk Obsessive-compulsivedisorder (OCD), panic disorder, danfobia social

Mekanisme kerja agen ini padaanxietas berbeda denganmekanismenya pada depresi

Pengobatan SSRI dapat mengurangirangsangan otak


57/57

Lemke, Thomas L. et. Al. 2008. FoyesThe Principle of Medicinal CheEdition. Philadelphia : Wolters Kluwer

kimed antipsikotik

Documents