REVIEW KIMIA MEDISINAL

ANALISIS HKSA SENYAWA ANTIMALARIA TURUNAN

1,10-FENANTROLIN

Dosen Pembimbing : Liling Triyasmono, S.Farm., M.Sc., Apt.

Disusun Oleh:

KELOMPOK 11

Muslimah J1E111006

Rozmita Rizkia Mulyadi J1E111066

Marzuki J1E111074

Windi Ayu Aprilliani J1E111221

PROGRAM STUDI S-1 FARMASIFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETEHUAN ALAM

UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURATBANJARBARU

2013

Review Jurnal Kimia Medisinal

CALCULATION OF DESCRIPTOR WITH ANION SALTS: QUANTITAVE

STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP ANALYSIS OF ANTIMALARIA

1,10-PHENANTHROLINE DERIVATIVES COMPOUNDS

PERHITUNGAN DESKRIPTOR DENGAN MELIBATKAN ANION GARAM:

ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

SENYAWA ANTIMALARIA TURUNAN 1,10-FENANTROLIN

Abstrak

Perhitungan deskriptor dengan garam anion seri turunan 1,10-fenantrolin

sebagai antiplasmodial senyawa telah dilakukan. Hubungan Kuantitatif Struktur-

Aktivitas (QSAR) analisis dari serangkaian turunan 1,10-fenantrolin telah dilakukan

dengan menggunakan muatan bersih atom (q), momen dipol (μ) ELUMO, EHOMO,

Polarisabilitas (α) dan log P sebagai deskriptor. Deskriptor diperoleh dari komputasi

metode kimia menggunakan PM3 semi-empiris. Kegiatan antiplasmodial diambil

sebagai aktivitas obat terhadap klorokuin – resistant Plasmodium falciparum FCR3

saring dan disajikan sebagai nilai ln (1/IC50) mana IC50 adalah konsentrasi efektif

menghambat 50 % pertumbuhan parasit. Model terbaik model QSAR ditentukan

dengan metode regresi linier berganda dan memberikan persamaan QSAR :

ln 1/IC50= 15,29 - (12,399) qc2 + (106,149) QC5 + (71,572) qC6 + (82,445) qC7 -

(4,801) qC8 + (73,828) qN10- (34,446) QC12 - (6.020) ELUMO- (0,033)

polarisabilitas - (0.283) log P.

Persamaan signifikan pada tingkat 95 % dengan parameter statistik :

n = 16; r = 0,998 ; r2= 0,996 , SE = 0.146 ; Fcalc/ Ftabel= 44,69 dan memberikan

tekanan = 0.095. Hal ini berarti bahwa adanya relatif sedikit penyimpangan antara

data eksperimental dan data teoritis aktivitas antimalaria.

Kata kunci : anion garam, analisis HKSA, antimalaria, 1,10-fenantrolin

Hasil Penelitian

Upaya yang dilakukan untuk menemukan antimalaria baru menunjukkan

bahwa kerangka fenantren-1,10 yang aktifitas antiplasmodial yang baik. Dari sintesis

beberapa turunan 1,10-fenantrolin yang telah diuji aktifitas antiplasmodialnya

diperoleh hasil yang menunjukkan beberapa senyawa mempunyai aktifitas yang

setara dengan klorokuin sebagai antimalaria utama, tetapi masih kurang aktif

dibandingkan halofantrin sebagai prototipe golongan fenantren. Lebih lanjut,

dilakukan model persamaan yang menggambarkan hubungan struktur elektronik

aktifitas antiplasmodial telah diperoleh melalui analisis HKSA dengan menggunakan

metode perhitungan AMI, yang secara teoritis mempunyai aktifitas lebih baik dari

senyawa turunan fenantrolin-1,10 sebelumnya.

Dari penelitian yang telah dilakukan Hadanu, dkk (2007) yaitu evaluasi

Hubungan Kuantitatif struktur dan Aktifitas (HKSA) terhadap seri senyawa garam

1,10-fenantrolin dengan perhitungan deskriptor senyawa garam yang tidak

melibatkan anion garam diperoleh 6 model persamaan HKSA, dan selanjutnya dipilih

salah satu model berdasarkan parameter statistik masing-masing model HKSA

tersebut. Model HKSA yang terpilih sebagai model persamaan HKSA yang terbaik,

adalah sebagai berikut:

ln 1/IC50 = 3,732 + (5,098)qC5 + (7,051)qC7 + (36,696)qC9 + (41,467)qC11 –

(135,497)qC12 + (0,332)momen dipole – (0,170)polarisabilitas +

(0,757)log P.

n=16; r=0,987; r2= 0,975; SE=0,317; Fhit/Ftab = 15,337; PRESS=0,707.

Dengan struktur senyawa turunan 1,10-fenantrolin dan nilai IC50 adalah sebagai

berikut:

Gambar 1. Struktur 1,10-fenantrolin

Tabel 1. Tabel struktur kimia 1,10-fenantrolin dan turunannya

Penelitian lebih lanjut dilakukan oleh Solikhah dkk (2007) dan Wijayanti dkk

(2007) yaitu melakukan uji aktivitas in vitro dan in vivo senyawa turunan 1,10-

fenantrolin terhadap Plasmodium falciparum strain FCR-3 resisten klorokuin dan

D10 sensitif klorokuin. Jika dilihat nilai IC50 teoritis hasil analisis HKSA yang

dibandingkan dengan nilai IC50 hasil uji aktivitas di laboratorium, terdapat beberapa

senyawa yang mempunyai perbedaan yang kecil tetapi ada beberapa senyawa yang

mempunyai perbedaan nilai IC50 yang cukup besar, yang diduga ini disebabkan oleh

anion garam yang diabaikan pada metode perhitungan karena sulit melibatkan anion

garam pada penggambaran struktur 2 dimensi maupun 3 dimensi pada program

HyperChem. Oleh karena itu untuk mengatasi masalah anion garam turunan 1,10-

fenantrolin tersebut, dilakukan perhitungan deskriptor dengan cara mengikatkan

secara kovalen dengan kation garamnya.

Setiap senyawa yang digunakan sebagai bahan (Tabel 1) dibuat struktur 3

dimensi dengan paket program HyperChem, dilakukan optimasi struktur geometri

yang lebih stabil dengan metode semi empirik PM3, dan lalu dilakukan perhitungan

single point. Parameter yang digunakan adalah parameter elektronik berupa muatan

bersih atom, momen dipole, energi LUMO, energi HOMO, polarisabilitas dan log P;

yang merupakan variabel bebas. Dengan variabel tak bebas berupa aktivitas

antimalaria (IC50). Kemudian dilakukan analisis menggunakan regresi multilinear

metode backward untuk mengetahui variabel bebas mana yang berpengaruh. Dari

sini, diperoleh nilai parameter statistik berupa nilai r, r2, F, nilai tetapan, dan nilai

koefisien setiap variabel bebas yang terlibat; nilai koefisien digunakan untuk

menghitung IC50 teoritis lalu perhitungan nilai PRESS untuk mengetahui kualitas dan

kemampuan prediksi dari persamaan yang dihasilkan.

PRESS =∑i

n

¿¿log IC50 eksperimen – log IC50 prediksi)2

Pertama, semua deskriptor yang diperoleh dianalisis program SPSS untuk

melihat dari awal bagaimana sesungguhnya hubungan atau korelasi antar variabel.

Jika nilai korelasi positif maka menunjukkan korelasi yang saling mendukung dan

erat sedangkan nilai korelasi negatif menunjukkan efek variabel yang satu

berbanding terbalik dengan variabel lainnya. Berikut (Tabel 2) adalah hasil

perhitungan harga korelasi:

Selanjutnya, hasil tabel tersebut dianalisis menggunakan metode regresi

multilinear dengan program SPSS for Windows versi 13,0 dan diperoleh 5 model

persamaan HKSA (Tabel 3). Dari 5 model persamaan tersebut dipilih 1 model

persamaan yang terbaik yaitu model persamaan ke 4. Model 4 sebagai persamaan

terbaik karena memiliki parameter statistik yang lebih baik dibanding dengan model

yang lain, yaitu r = 0,998; r2= 0,996; adjusted R square = 0,989; Fhit/Ftab=44,69;

SE=0,146; dan PRESS = 0,095. Berikut model persamaan HKSA dan koefisien

variabel (Tabel 4):

Persamaan model 4 tersebut dapat ditulis:

ln 1/IC50 = 15,29 - 12,399 qC2 + 106,149 qC5 + 71,572 qC6 + 82,445 qC7 -

4,801 qC8 + 73,828 qN10 - 34,446 qC12 - 6,020 ELUMO - 0,033

polarisabilitas - 0,283 log P.

dengan n=16; r = 0,998; r2= 0,996; Fhit/Ftab= 44,69; SE=0,146;

PRESS = 0,095.

Dengan model persamaan tersebut diperoleh nilai aktivitas antimalaria prediksi (IC50

prediksi) dan korelasinya dengan aktivitas antimalaria eksperimen (IC50 eksperimen)

dengan menggunakan metode semi empirik PM3 dengan linearitas r2 = 0,995; dengan

korelasi seperti pada Gambar 1 sebagai berikut:

REVIEW

a. HKSA

Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) atau hubungan

kuantitatif struktur aktivitas (HKSA). Kajian ini mempelajari korelasi secara

kuantitatif antara struktur molekul dan nilai aktivitas biologis yang

terukur secara eksperimen. Kajian QSAR menjabarkan suatu model persamaan

yang menghubungkan ketergantungan harga aktivitas suatu senyawa secara

eksperimendengan struktur molekul. Secara umum aktivitas senyawa adalah

aktivitas biologisyang telah diuji secara klinis. Perkembangan kimia komputasi

memungkinkan untuk perhitungan kuantum suatu senyawa sehingga dapat

diperoleh struktur elektroniksenyawa tersebut, yang dapat dinyatakan dengan

parameter muatan atom, momen dwi kutub, kerapatan elektron dan lain-lain

(Syarifah et al, 2004).

Hasil penelitian berdasarkan jurnal menunjukkan bahwa persamaan

HKSA yang diperoleh untuk memodelkan senyawa baru dari 1,10-fenantrolin

tersebut dihitung secara deskriptor dengan metode semi empirik PM3 dengan

melibatkan anion garam yang terikat secara kovalen dengan kation. Semua

deskriptor yang diperoleh dianalisis dengan analisis regresi multilinear, yang

merupakan analisis yang dilakukan untuk mendapatkan persamaan QSAR,

terlebih dahulu data disajikan data tabel yang meliputi masing-masing aktivitas

(dalam log(1/IC50)) sebagai variabel tak bebas dan nilai QSAR properties

sebagai variabel bebas. Korelasi parameter dihitung dengan aktivitas senyawa

berdasarkan analisis regresi linear menggunakan program SPSS for Windows

metode backward pada data yang telah dipisahkan (Syarifah et al, 2004). Dan

diperoleh model persamaan ke 4 memiliki parameter statistik yang lebih baik

dibanding dengan model yang lain, yaitu r = 0,998; r2= 0,996; adjusted R

square = 0,989; Fhit/Ftab=44,69; SE=0,146; dan PRESS = 0,095; dengan nilai

log P yang cukup besar dibanding yang lain, diharapkan penembusan membran

sampai ke tempat target dan terkait proses farmakokinetika di dalam tubuh

efektif.

b. Mekanisme kerja obat golongan kunolin (Golongan obat antimalaria yang

memiliki struktur dasar kuinolin yaitu kuinin, klorokuin, amodiakuin dan

meflokuin)

Untuk kelangsungan hidupnya Plasmodium falciparum memerlukan zat

makanan yang diperoleh dengan cara mencerna hemoglobin dan vacuola

makanan yang bersifat asam. Hemoglobin yang dicerna selain menghasilkan

asam amino yang menjadi nutrient bagi parasit, juga menghasilkan zat toksik

yang disebut ferryprotoporphyrin (FP IX). Klorokuin dan antimalaria yang

mengandung cincin quinolin lainnya membentuk kompleks dengan FP IX

dalam vacuola. Kompleks obat-FP IX tersebut sangat toksik dan tidak dapat

bergabung membentuk pigmen. Toksin kompleks obat-FP IX meracuni vacuola

menghambat ambilan (intake) makanan sehingga parasit mati kelaparan

(Krogstat et al, 1987). Kompleks klorokuin-FP IX juga mengganggu

permeabilitas membrane parasit dan pompa proton membrane. Mekanisme

kerja yang lain adalah dengan berinterkelasi dengan DNA parasit dan

menghambat DNA polimerase (kuinin). Klorokuin juga bersifat basa lemah

sehingga, masuknya klorokuin ke dalam vakuola makanan yang bersifat asam

akan meningkatkan pH organel tersebut. Perubahan pH akan menghambat

aktivitas aspartase dan cysteinase protease yang terdapat di dalam vakuola

makanan sehingga metabolisme parasit terganggu (Okpako, 1991). Tidak

seperti kuinin dan aminokuinolin lainnya, meflokuin tidak berinterkelasi

dengan DNA. Meflokuin bekerja dengan menghambat pengeluaran (up take)

klorokuin pada sel yang terinfeksi, mekanisme ini menerangkan efek antagonis

dari klorokuin dan meflokuin pada parasit yang sedang tumbuh. Meflokuin

berinterferensi dengan transport hemoglobin dari eritrosit pada vakuola

makanan di parasit. Meflokuin hanya mempengaruhi bentuk aseksual dari

parasit dan tidak mempengaruhi efek pada bentuk exo-eritrosit hati atau

stadium gametosid (Pradines et al, 2002).

c. Hasil penelitian

Hasil penelitian menyatakan model ke 4 dari turunan 1,10-fenantrolin

memiliki parameter statistik yang lebih baik dibanding dengan model lain,

yaitu yaitu r = 0,998; r2= 0,996; adjusted R square = 0,989; Fhit/Ftab=44,69;

SE=0,146; dan PRESS = 0,095. Dari parameter tersebut diperoleh model

persamaan sebagai berikut:

ln 1/IC50 = 15,29 - 12,399 qC2 + 106,149 qC5 + 71,572 qC6 + 82,445 qC7 -

4,801 qC8 + 73,828 qN10 - 34,446 qC12 - 6,020 ELUMO - 0,033

polarisabilitas - 0,283 log P.

dengan n=16; r = 0,998; r2= 0,996; Fhit/Ftab= 44,69; SE=0,146;

PRESS = 0,095.

Dari model persamaan ini diperoleh nilai aktivitas antimalaria prediksi (IC50

prediksi) dan korelasinya dengan aktivitas antimalaria eksperimen (IC50

eksperimen) dengan menggunakan metode semi empirik PM3 dengan linearitas

r2 = 0,995, dengan grafik yang semakin meningkat/naik secara linear. Inhibition

Consentrasion (IC50) adalah konsentrasi suatu zat yang dibutuhkan untuk

menghambat 50% infeksi malaria.

DAFTAR PUSTAKA

Hadanu, R. et al. 2008. Perhitungan Deskriptor dengan Melibatkan Anion Garam: Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas Senyawa Antimalaria Turunan 1,10 Fenantrolin. Marina Chimica Acta. Vol. 1 No. 2. ISSN 1411-2132

Krogstat, DJ, Gluzman.IY, Kyle DE et al. Efflux of chloroquine from Plasmodium falciparum mechanism Of Chloroquine Resistance. Science; (1987) 238 .1283-85.

Okpako DT. Principles of Pharmacology. Cambridge Universi Press; (1991). 228-232

Pradines B, Alibert S, Houdoin C. et al. In Vitro Increase in Chloroquine Accumulation Induced by Dihydroethano and Ethenoanthracene Derivatives in Plasmodium falciparum- Parasitized Erythrocytes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ; (2002) . 46(7.

Syarifah, N., P. Iswanto., & I. Tahir. 2004. Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Antikanker Senyawa Turunan Estradiol Hasil Perhitungan Metode Semiempiris AM1. Prossiding Seminar Nasional Kimia XV. ISSN No. 1410-8313.