TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

ADREBERDIK DAN ANTI ADRENERGIK

OLEH :

NI LUH PUTU ARIASIH 0808505020

NI LUH GEDE LISNIAWATI 0808505021

NI KOMANG ENNY WAHYUNI 0808505025

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS UDAYANA

2011

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

ADRENERGIK DAN ANTI ADRENERGIK

A. ADRENERGIK

Senyawa adrenergik disebut juga dengan adrenomimetik adalah senyawa yang

dapat menghasilkan efek serupa dengan respon akibat rangsangan pada sistem saraf

adrenergik. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan

mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Obat adrenergik beraksi pada sel

efektor melalui adrenoreseptor yang normalnya diaktifkan oleh norepinefrin atau

beraksi pada neuron yang melepaskan neurotransmitter (Lemke, 2008).

Reseptor adrenergik dibagi menjadi:

1. Reseptor alfa adrenergik, dibagi menjadi 2 :

a. Alfa-1 adrenergik

Menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah, saluran gastrointestinal,

vasodilatasi otot bronkus (efeknya lebih kecil dibanding beta-2)

b. Alfa-2 adrenergik

Fungsi dari reseptor ini dapat menginhibisi pelepasan insulin, induksi

pelepasan glukagon, kontraksi spincher pada gastro intestinal

2. Reseptor beta adrenergik, dibagi menjadi 2:

a. Beta 1 : terdapat di jantungmenaikkan heart rate (jumlah denyut jantung per

unit waktu), menaikkan kontraksi jantung alfa 1-adrenoreseptor postsinaptik

terdapat pada otot polosvaskuler, otot miokardial, sel hepatosit, dan sel

adiposity.

b. Beta 2: terdapat di pembuluh darah, otot polos skeletal, otot polos bronkus

relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus, dilatasi arteri,

glukoneogenesis. Alfa 2-adrenoreseptor prasinaptik terdapat pada semua

organ yang sarafnya dikontrol oleh sistem saraf simpatetik. Alfa 2-

adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polos vascular, pankreas,

platelet, adiposit, ginjal, melanosit, dan otot polos mata (Lemke, 2008).

Gambar 1. Sisi biokimia yang berbeda untuk aksi obat dalam sistem saraf adrenergik

(Lemke, 2008)

Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik

Struktur Umum :

HO

HO CH CH NH R

R’

(Ruffly, 2009)

1. Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor

adrenergik adalah sebagai berikut :

Struktur induk fenietilamin

Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincinatau yang lebih baikadalah

substituen 3,4 dihidroksifenolat pada cincin

Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus

alkil)

2. Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan

aktivitas adrenergik. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α-adrenergik

dan β-adrenergik.

Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor

melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik..

Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer, dapat mengikat reseptor

secara serasi melaui ikatan hidrogen atau elektrostatik.

Adanya gugus amino, dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan

gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik.

Penggantian gugus amino dengan OCH3 akan menghilangkan aktivitas

adrenergik.

Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan

meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap β reseptor dan

menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor.

Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Sedangkan

pada α-agonis dan α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka

mengikat pada sisi reseptor yang berbeda.

Berdasarkan mekanisme kerjanya, senyawa adrenergik terbagi menjadi tiga

kelompok, yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung. Adrenomimetik yang bekerja

tidak langsung, dan adrenomimetik yang bekerja campuran.

1. Adrenomimetik yang bekerja secara langsung mekanisme aksinya yaitu obat ini

membentuk kompleks reseptor khas. Contoh senyawanya yaitu β-feniletilamin

derivatif (epinefrin, norepinefrin, isoproterenol, dan metaproterenol) dan

imidazolin derivatif α-agonis (klonidin, naphazolin, oximetazolin). Pada makalah

ini akan dibahas HKSA dari imidazolin derivatif α-agonis. Imidazolin mungkin

tidak selektif atau mungkin selektif baik pada α1 atau α2-adrenoreseptor. Secara

struktur imidazolin sebagian besar strukturnya memiliki inti imidazolin

heterosiklik yang berhubungan dengan substitusi gugus aromatic melalui

beberapa jenis unit jembatan (Nicholls, 2010) .

Gambar 2 . Srtuktur umum imidazolin

(Ruffly, 2009)

Hubungan Sruktur Aktivitas Imidazolin derivatif α-agonis

Optimum jembatan unit (X) biasanya merupakan suatu amino tunggal

atau gugus metilen

Aktivitas agonis pada α1 dan α2 reseptor ditingkatkan ketika cincin

aromatic disubstitusi dengan atom halogen seperti klorida atau gugus alkil

lipofilik seperti metil khususnya ketika gugus ini diposisikan pada 2

posisi orto

Gugus lipofilik menyerang cincin fenil pada posisi meta atau para

memberikan selektivitas terhadap α1-reseptor dengan mengurangi afinitas

pada α2-reseptor.

Contoh senyawa : Klonidin

Hubungan Struktur Aktivitas Klonidin

Gambar 3. Struktur klonidin

(Ruffly, 2009)

Klonidin termasuk prototype dari kelas 2-aminoimidazolin (α2-agonist).

Obat ini selektif terhadap α2-agonis. Klonidin juga memiliki beberapa aktibitas

α1-agonis dalam perifer. Obat ini juga bekerja di reseptor imidazolin dalam SSP

untuk mengontrol tekanan darah. Tekanan darah awalnya akan meningkat akibat

aktivitas α1-agonis. Obat ini melati sawar darah otak dan berinteraksi dengan

reseptor α2-agonis. Dilihat dari struktur klonidin, obat ini memiliki substituen

lipofilik pada posisi orto di cincin fenil. Pada cincin aromatiknya disubstitusi

oleh atom halogen yaitu klorida. Adanya gugus orto-klorida dapat memperbaiki

aktivitas dibandingkan gugus orto-metil pada α2-reseptor. Kehadiran gugus

amino membuat cincin imidazolin bagian dari gugus guanidine. Sesungguhnya,

akibat klonidin, pKa basa dari gugus guanidine (pKa 13,6) turun menjadi pKa

8,0 karena gugus amino menyerang langsung cincin orto-diklorofenil. Pada pH

psikologi ini, klonidin ada dalam bentuk tak terionkan sehingga klonidin dapat

melewati SSP (Moffat, tt).

2. Adrenomimetik bekerja tidak langsung

Mekanisme kerja adrenomimetik tidak langsung yaitu bekerja dengsn

melepaskan katekolamin terutama norepinefrin dari granul-granul penyimpanan

di ujung saraf simpatetik atau menghambat pemasukan norepinefrin pada

membran saraf.

Hubungan Struktur Aktivitas Adrenomimetik Bekerja Tidak Langsung

Struktur umum :

R

CH CH NH R’

β CH3

(Ruffly, 2009)

Memiliki gugus fenil, yang memungkinkan dapat diganti dengan gugus

aromatik lain atau gugus alkil dan sikloalkil

Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini

dapat meningkatkan absorpsi obat pada pemberial secara oral dan

meningkatkan penetrasi obat dalam sistem saraf pusat.

Gugus hidroksi benzyl atau β-hidroksi alcohol, mungkin ada atau tidak.

Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang

polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak dan

menunjukkan efek rangsangan saraf pusat yang lebih besar.

Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi Cα, yang dapat

meningkatkan aktivitas pada pemberian secara oral karena menimbulkan

efek halangan ruang terhadap gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim

monoamine oksidase.

Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau

dapat pula merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik

3. Adrenomimetik bekerja campuran

Adrenomimetik ini dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoreseptor

dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau menghambat

pemasukan katekolamin. Contoh senyawanya adalah efedrin, fenilpropanolamin,

dan oktopamin.

B. ANTI ADRENERGIK

Obat anti adrenergik atau adrenolitik merupakan golongan obat yang

menghambat respon terhadap perangsangan saraf simpatetik. Mekanisme kerja dari

obat ini meliputi

Berinteraksi dengan reseptor khas yaitu obat pemblok α-adrenergik yang

memblok efek rangsangan pada α-reseptor dan obat pemblok β-adrenergik

yang memnlok efek rangsangan pada β-reseptor

Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin. Misal

obat yang menghambat enzim dopa-dekarboksilase dan alfa metil tirosin yang

menghambat enzim tirosin dekarboksilase

Pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik.

Contoh : obat pemblok saraf adrenergik

Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin. Contoh : reserpin.

(Siswandono, 2008)

PEMBLOK α- ADRENERGIK

Pemblok α-adrenergik dibedakan menjadi

1. Non selektif α-bloker

Imidazolin : tolazolin, phentolamin

Ergot alkaloid : ergotamine, ergotoksin

Miscellaneous : klorpromazin

2. Irreversible α-bloker

Βeta-haloetilamin : fenoksibenzamin

3. Selektif α1-bloker

Quinazolin : prazosin, terazosin

Arilsulfonamid : tamsulosin

Alkaloid indol : indoramin

4. Selektif α2-bloker

Alkaloid indol : yohimbin

Komponen tetrasiklik : mirtazapin

Mekanisme kerja dari pemblok α-adrenergik sebagai berikut :

1. Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik, seperti norepinefrin pada

reseptor α-adrenergik. Contoh. Alkaloid indoetilamin, turunan imidazol, turunan

benzodioksan, dan turunan quinanzolin

2. Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. Cintoh : β-haloetilamin

3. Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. Contoh : turunan quinazolin

Pada makalah ini hanya akan membahas mengenai selektif α1-bloker.

Turunan Quinazolin

Yang termasuk dalam selektif α1-bloker yaitu turunan quinozolin. Mekanisme

kerjanya diakibatkan sifat antagonis kompetitif terhadap katekolamin atau

norepinefrin, suatu α1-adrenoreseptoryang khas, dan memblok rangsangan α1-

reseptor.

Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Quinazolin

Bagian 4-amino pada cincin quinazolin merupakan dasar dari afinitas α1-

reseptor

Piperasin dapat digantikan dengan bagian heterosiklik lainnya tanpa

kehilangan aktivitas

Kelompok asil alami mempunyai pengaruh signifikan dalam menentukan

farmakokinetiknya.

(Siswandono, 2008)

Gambar 5. Struktur Turunan quinazolin

(Ruffly, 2009)

Yang termasuk dalam turunan quinazolin yaitu prazosin, terazosin, dan

doxazosin. Ketiga senyawa ini digunakan sebagai antihipertensi.

Tabel 1. Data farmakokinetika turunan quinazolin

Cincin furan pada prazosin direduksi menjadi cincin tetrahidrofuran (teratozin),

dimana komponen ini menjadi lebih hidrofilik, karena tetrahidrofuran lebih

hidrofilik dibandingkan furan. Pada doxazosin, terdapat bulk substitusi R yang

menyebabkan gangguan dalam metabolism menyebabkan durasi kerja lama.

PEMBLOK β-ADRENERGIK

Senyawa pemblok β-adrenergik disebut juga beta bloker memiliki mekanisme

kerja sebagai antagonis kompetitif terhadap noreepinefrin pada β-reseptor. Senyawa

β-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat

β-reseptor. Golongan ini dibagi menjadi dua yaitu turunan ariletanolamin dan

ariloksipropanolamin.

1. Turunan ariletanolamin

Hubungan struktur dan aktivitas ariletanolamin

Struktur umum :

R CH3

CH CH2NH C R

OH CH3

(Ruffly, 2009)

Modifikasi tertentu telah digunakan menggunakan struktur dasar isoproterenol

dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok beta adrenergik yang kuat.

Modifikasi tersebut antara lain :

Mengganti gugus hidroksi katekol dengan Cl menghasilkan

dikloroisoproterenol yang mempunyai aktivitas beta bloker

Mengganti gugus 3,4 dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus

yang juga kaya akan elektron menghasilkan senyawa prometalol dengan

aktivitas beta bloker lebih besar disbanding dikloroisopreterenol

Senyawa N,N disubstitusi tidak aktif sebagai beta bloker

Adanya gugus alfa metil menurunkan aktivitas beta bloker

Aktivitas dipertahankan apabila gugus fenetil, hidroksi fenetil atau metoksi

fenetil ditambahkan pada gugu amin

Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan

substituen rantai terbuka

Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai sampai 4

aton C tanpa ujung fenil

Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus lain akan

menurunkan aktivitas

Perubahan dari posisi alfanafti ke beta naftil akan mempertahankan

aktivitas

Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analaog tetralin lqin tidqk

mempengaruhi aktivitas

Mengganti gugus aromatik fenatren dengan gugus antrasen akan

menurunkan aktivitas

(Siswandono, 2008)

2. Turunan ariloksipropanolamin

Gambar 6. Struktur turunan ariloksipropanolamin

(Ruffly, 2009)

Hubungan Struktur dan Aktivitas ariloksipropanolamin

Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil

dibandingkan cincin naftil

Substitusi CH3, Cl, OCH3, atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan

3 dan hanya sebagian kecil pada posisi 4

Turunan 3,5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan

turunan 2,6-disubstitusi maupun 2,3,6-disubstitusi. Diduga hal ini

dikarenakan adanya efek halangan ruang terhadap rantai samping

Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil

menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog

propranolol dengan cincin terbuka,

Seperti simpatomimetik, gugus bulk alifatik seperti tert-butil dan gugus

isopropyl normal ditemukan pada fungsi amino. Harus amina sekunder

untuk aktivitas optimal.

(Siswandono, 2008)

Contoh :

Studi 3D-QSAR pada selektif β3-adrenoreseptor agonis manusia

Beta(3)-adrenergik reseptor merupakan G-protein-coupled tujun trans membrane

domain reseptor. Beta(3) adrenoreseptor memiliki peranan dalam mediasi lipolosis

jaringan putih adiposa (WAT) dan termogenesis pada jaringan coklat adipose (BAT).

Tiga dimensi struktur β3-AR belum ditemukan dan penyebabkan spesifisitasnya

substrat yang luas dari β3 –AR agonis belum diketahui. Metode 3D-QSAR yang

digunakan dalam studi ini berdasarkan Lennard-Jones dan Coulomb yang

mengkalkulasi sterik dan property elektrostatik dari struktur 3D seri komponen. 3D-

QSAR dapat dikarakterisasi berhubungan dengah berubahnya dalam magnitude sterik

atau elektrostastic sebagai fungsi dari sampel yang dipilih dari set data. Semua teknik

modeling molekuler dan studi 3D-OSAR ditunjukkan pada Silicon Graphics Fuel

R1400 workstation dengan system operasi IRIX6.5 dengan mengunakan software

modeling molekuler SYBYL6.9 dari tripos. Inc.

Pada penelitian ini digunakan 47 agonis dan afinitas ikatannya (EC50) pada β3-AR..

pada studi ini hanya 33 sebagai set latihan yang strukturnya dan aktivitas biologinya

dapat dilihat pada table 1. Sedangkat 14 komponen lainnya digunakan sebagai set tes

untuk mengevaluasi prediksi kemampuan model pada penelitian. Semua aktivitas

biologi dalam penelitian ini dikonversi ke dalam pEC50 (-logEC50 x 109) dalam studi.

Hasil penelitian ini menunjukkan model pertama 3D-QSAR yang menggunakan 30

komponen pada set training menghasilkan nilai r2cv 0,67 dan non-cross validated r2

ncv

dengan nilai 0,993 dengan standar error 0,069 dan jumlah komponen optimum 6.

steric (0,540) dan elektrostatik (0,460). Sedangkan pada model IIdengan mengunakan

33 komponen nilai r2cv 0,583 dan non-cross validated r2

ncv dengan nilai 0,993 dengan

standar error 0,074 dan jumlah komponen optimum 6.Sterik (0,544) dan elektrostatik

(0,456). Untuk contour map digunakan pemodelan II karena model I memiliki nilai

prediksi yang rendah yaitu 0,462. Hasil terbaik dalam 3D-QSAR yaitu

diinterpretasikan bagus sebagai 3D-QSRA elektrostatik dan grafik sterik. Hasil dari

peta contour sterik memperlihatkan wilayah hijau pada substituent cincin aril dalam

aryloxypropanolamin mengindikasikan subtituen bulk lebih disukai pada posisi meta

pada cincin aril yang menhasilkan bioaktivitas tinggi. Hal ini juga konsisten dengan

fakta molekul 21 dan 32 dengan substituen NHSO2CH3 pada posis meta

memperlihatkan aktivitas tinggi (EC50 1 nM) dari yang lain.sedangkangkan

sebaliknya derivative yang tidak mengandung bul atau tidak ada substituent pada

cincin aril menunjukkan aktivitas rendah. Hal ini mengindikasikan substituent

bulkypada posisi meta memiliki afinitas tinggi pada cincin ariloksipropanolamin

terhadap aktivitas beta(3) agonis.

Wilayah biru dekat inti aril dari arilloksipropanolamin pada peta kontur

memperlihatkan adanya substitusi gugus atau atom dengan elektronegatifan rendah

pada posisi meta di cincin aril akan meningkatkan aktivitas. Hai ini ditemukan pada

komponen molekul 21 dan 32 yang memiliki gugus –NHSO2CH3. Begitupula

sebaliknya, akan memiliki aktivitas rendah apabila berikatan dengan atom

klorida.swilayah merah kecil disamping kontur biru pada posisi para menunjukkan

gugus elektronegatif yang esensial untuk aktivitasbiologinya. Komponen 9, 10,

14, 15, 16, 17 and 18 (EC50 in the range 30-250 nM) masuk ke

wilayah kuning yang mengindikasikan bahwa secara sterik rantai

kurang panjang diperlukan untuk aktivitas biologi.

Kesimpulannya dengan 3D QSAR dapat mengidentifikasi wilayah

yang penting untuk sterik dan interaksi elektronik.. model derivasi

menjelaskan dengan baik observasi varian dalam aktivitas dan juga

isi penting dalam struktur variasi yang menuju desai baru dan

potensi tinggi beta(3)-adrereseptor agonis (Rao, 2005).

DAFTAR PUSTAKA

Lemke, Thomas L., David A. W, Victoria F Roche, dan S. William Zito. 2008. Foye’s Principle of Medicinal Chemistry 6th Edition. Philladelpia : Lippincott William & Wilkins, a Wolters Kluwer Business.

Moffat, Anthony C., Osselton, dan Brian Widdo. Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons Third Edition. United State : Pharmaceutical Press.

Nicholls, Antony et al., 2010. Molecular Shape and Medicinal Chemistry : a perspective. J. Med Chem 53. 3862-3886.

Ruffly. 2009. Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs. Serial online. ( cited 2011 November 7). Available at : http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I.pdf

Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal 2. Surabaya : Airlangga University Press.