KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

NURUL ANISHA HAKIM

(1315101128)

Sifat Kelarutan umumnya berhubungan dengan kelarutan senyawa dalam media yang berbeda dan bervariasi.

Sifat hidrofilik atau lipofobobik berhubungan dengan kelarutan dalam air, sifat hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak.

Gugus yang dapat kelarutan dalam air disebut gugus hidrofilik (lipofobik atau polar)

Gugus yang dapat kelarutan dalam lemak disebut gugus lipofilik (hidrofobik atau nonpolar).

Adanya ikatan tidak jenuh, seperti pada dan akan sifat hidrofilik senyawa

Sifat kelarutan umumnya berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa seri homolog

Sifat kelarutan berhubungan dengan absorpsi obat

Overton (1901)Kelarutan senyawa organik dalam lemak

berhubungan dengan mudah tidaknya penembusan membran sel. Senyawa non polar:-mudah larut lemak, -punya nilai koefisien yang besar, -mudah menembus membran sel secara difusi

A. AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA SERI HOMOLOG Suatu seny seri homolog sukar t’disosiasi

Pada beberapa seri homolog, Intensitas aktivitas biologis tergantung pada jumlah atom C

Makin panjang rantai samping atom C:- makin bertambah bagian molekul yang bersifat non

polar- Terjadi perubahan fisik:

Kenaikan titik didih Berkurang kelarutan dalam air Meningkat koefisien partisi lemak/air, tegangan

permukaan dan kekentalan

• Diikuti dgn aktivitas biologis sampai tercapai aktivitas maks.

• Jika panjang rantai atom C trus dikan, terjadi aktivitas sec drastis

• Krn mkin b+jml atom C, mkin b- kelarutan senyawa dalam air, berarti kelarutan dalam CES juga b-

• Kelarutan senyawa dalam CES berhubungan dengan proses transpor O ke sisi kerja (site of action) or reseptor

• Oleh karena itu kelarutan & koef partisi lemak/air merupakan Sifat Fisika penting dari senyawa seri homolog utk dpt menghasilkan aktivitas biologis

Cth seny seri homolog :

1. n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol (antibakteri)2. Ester asam p-aminobenzoat (anestesi lokal)3. Alkil 4,4’-stilbenediol (hormon estrogen)

Gbr 5. Hub klrtn & aktivitas antibakteri n-alkohol primer thd kuman Bacillus typhosus (A) & Staphylococcus aureus (B)

3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

3,0

3,8

4,6

5,4

6,2

Log Kelarutan (x10 grl/l)-6

Log kadar toksik

Butanol

AmilalkoholHeksanol

HeptanolOktanol

( x 10 grl/l)-6

C

B

A

Dari grafik tlhat adanya “garis kejenuhan” (C).

Senyawa di bawah garis kejenuhan menunjukkan bahwa pada kadar tersebut larutan jenuhnya dapat disebabkan oleh efek antibakteri

Di atas garis kejenuhan senyawa tersebut tdk mempunyai kelarutan yang cukup untuk memberi efek antibakteri

Ttk potong antara grs aktifitas seny seri homolog & grs kejenuhan tgtg pd daya tahan bakteri

Bakteri yg lebih kebal (resisten) membutuhkan kadar lebih tinggi untuk membunuhnya, sehingga titik potong terjadi lebih awal

Contoh seri homolog:1. Seri homolog n-alkohol- Seri homolog n-alifatik alkohol primer, pada jumlah atom C1 sampai

C7 menunukkan aktivitas antibakteri terhadap Bacillus typhosus yg makin meningkat & mencapai maks pd jumlah atom C=8

- Pd jumlah atom C 8 aktivitas secara drastis

- Terhadap Staphylococcus aureus aktivitasnya mcapai maks pd jml atom C=5

- Rantai alkohol yg bcabang: alkohol sekuder & tersier, memp klrt dlm air lbh bsr, nilai koef part lemak/air lbh rdh dbdg alkohol primer shg aktivitas antibakteri lbh kecil

Cth:Aktivitas n-heksanol 2x lebih besar dari heksanol sekunder & 5x lebih besar dari heksanol tersier

- Adanya ikatan rangkap kelarutan dalam air & aktivitas antibakteri- Alkohol dengan BM besar : setilalkohol, praktis tdk larut dalam air

sehingga tidak berkhasiat sebagai antibakteri

Gbr 6. Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol thd Bacillus typhosus

2. Seri homolog 4-n-alkilresorsinol

- Aktivitas antibakteri thd Bacillus typhosus reach max pada jumlah atom C=6

- Thd Staphylococcus aureus reached pada C=9

Koefisien fenol

Atom karbon pada rantai samping

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3. Seri homolog ester asam vanilat- Tabel 5. Hub str seri homolog ester asam vanilat

& aktivitas antibakterinya thd Staphylococcus aureus

Ester asam vanilat

Koefisien Fenol terhadap Staphylococcus aureus

Metil 1,7Etil 7,3 n-Propil 33,4Isopropil 11,2

4. Seri homolog ester asam p-hidroksibenzoatTabel 6. Hub prbhn str seri homolog ester asam p-

hidroksibenzoat (PHB) dgn nilai koefisien partisi & aktivitas antibakteri thd Staphylococcus aureus

Ester PHB Koefisien partisi Koefisien fenol thd

Staphylococcus aureus

Metil 1,2 2,6 Etil 3,4 7,1 n-Propil 13 15 Isopropil 7,3 13 Alil 7,6 12 Butil 17 37 Benzil 119 83

B. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi Sistemik- Koef partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas

biologis Oleh penekan SSP, yaitu efek hipnotik & anestesi, oleh Overton & Meyer (1899)

- Mrk mberi 3 postulat yg berhub dgn efek anestesi suatu senyawa, dikenal sebagai teori lemak, sbb:

1. Senyawa kimia yg tidak reaktif & mudah larut dlm lemak: eter, hidrokarbon & hidrokarbon terhalogenasi, dpt mberi efek narkosis pd jaringan hidup sesuai dgn kemampuannya tdistribusi ke dlm jaringan sel

2. Efek tlht jelas terutama pd sel-sel yg banyak mengandung lemak

3. Efisiensi anestesi or hipnotik tergantung pd koef part lemak/air atau distribusi senyawa dlm fase lemak & fase air jaringan

Dr postulat di atas disimpulkan bhw ada hub antara aktiv anestesi dgn koef part lemak/air

Teori ini hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap sisi kerja saja & tidak menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya & juga tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yangg mempunyai koef part lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek anestesi

Teori anestesi di atas kemudian dilengkapi dgn teori anestesi sistemik lain, yg tdk berdasarkan kelarutan senyawa dlm lemak tetapi berdasarkan Sifat Fisika yg lain yaitu ukuran mol & pembentukan mikrokristal hidrat

Senyawa berstruktur tidak spesifikAdalah senyawa dengan struktur kimia bervariasi, tidak

berinterkasi dengan reseptor spesifik, dan aktivitas biologinya tidak secara langsung dipengaruhi oleh struktur kimia tetapi lebih dipengaruhi oleh sifat2 kimia fisika, seperti derajat ionasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan redoks potensial.

Senyawa berstruktur tidak spesifik menunjukkan aktivitas fisik dengan karakteristik sebagai berikut:a. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas

termodinamik, dan memerlukan dosis yang relatif besar.b. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas

termodinamik hampir sama akan memberikan efek yang samac. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa

eksternal.d. Bila terjadi kesetimbangan, aktivitas termodinamik masing-

masing fasa harus sama

Berdasarkan model kerja aktivitas biologisnya, secara umum obat dibagi menjadi dua golongan

e. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal juga mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa.

f. Senyawa dengan derajat kejenuhan yang sama, mempunyai aktivitas termodinamik yang sama, sehinggan derajat efek biologis sama juga. Oleh karena itu larutan jenuhdari senyawa dengan struktur yang berbeda dapat memberikan efek biolois sama.

Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik:1. Obat anestesi sistemik yang berupa gas atau uap

seperti, etilklorida,asetilen, nitrogen oksida, eter dan kloroform.

2. Insektisida yang mudah menguap dan bakterisida tertentu, seperti timol, fenol, kresol, n-alkohol dan resorsinol.

2. Senyawa berstruktur Spesifik Merupakan senyawa yang memberikan efeknya

dengan mengikat reseptor atau reseptor yang spesifik

Mekanisme kerja melalui salah satu cara:- Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara pengaktifan,

penghambatan, atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh

- Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis, atauu antagonis metabolik

- Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat biosintesis asam nukleat atu sintesis protein

- Bekerja pad membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transpor membran.

Karakteristik senyawa berstrukur: Efektif pada kadar rendah Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa

dan fasa eksternal Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat

dibanding ikatan pada senyawa yang berstruktur tidak spesifik.

Pada keadaan kesetimbangan aktivitas biologinya maksimal

Sifat fisik dan kimia sama-sama berperan dalam menentukan efek biologis

Secara umum mempunyai strukur dasar karakterisktik yang bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog

Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi secara drastis aktivita biologis obat.

Contoh senyawa spesifik antara lain: obat analgesik (morfin), antihistamin (defenhidramin)

B. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA PENUNTUNModifikasi molekul adalah eksplorasi dan eksploitasi

senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru.

Tujuan utama modifikasi molekul:1. Tujuan pengembangan substitusi untuk

mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal.

2. Tujuan perubahan spektrum aktivitas senyawa penuntun

Contoh:a. Mengubah senyawa agonis menjadi senyawa antagonis spesifikb. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas kedalam

molekul yang berbeda sehingga didapatkan senyawa dengan spektrum yang baru

c. Kombinasi dari aktivita obat yang berbedad. Memperkeci efek sampinge. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu

3. Tujuan dari suatu modulasi farmakokinetik yang mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.

a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek, yaitu mengatur hubungan natar dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat.

b. Modulasi hubungan waktu-kadar, yaitu dnegan membuat sediaan depo atau sediaan lepas lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama, atau dibuat sediaan intravena bila diinginkan efek obat yang capat.