KEDUDUKAN Beta-blocker SAAT INI dalam Pengobatan HipertensiABSTRAKHipertensi merupakan faktor risiko kardiovaskular yang paling umum, yang mempengaruhi lebih dari 25% dari populasi orang dewasa di negara maju. Meskipun beta-blocker sebelumnya telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah dan telah digunakan untuk pengobatan hipertensi selama lebih dari 40 tahun, efeknya pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien hipertensi masih kontroversial dan penggunaannya dalam hipertensi tanpa komplikasi saat ini masih dalam perdebatan. Sesuai dengan rekomendasi sebelumnya beta-blocker sebaiknya tidak digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien hipertensi. Ulasan ini meringkas pengetahuan saat ini tentang aplikasi beta-blocker pada pasien dengan hipertensi dan membahas tentang pedoman terbaru dari European Society of Hypertension (2009) pada aplikasi beta-blocker.KATA KUNCI : HIPERTENSI, PENGOBATAN HIPERTENSI, BETA BLOKER, RESIKO KARDIOVASKULER

PENDAHULUAN

Hipertensi merupakan faktor risiko kardiovaskular yang paling umum. Prevalensinya terus meningkat, yang diderita lebih dari 25% dari populasi orang dewasa di negara maju [1, 2]. Banyak penelitian sebelumnya telah menunjukkan hubungan longitudinal antara hipertensi dan penyakit arteri koroner, infark miokard, stroke, gagal jantung kongestif, dan penyakit pembuluh darah perifer [3]. Penurunan tekanan darah (BP) secara signifikan mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular [4]. Namun, tingkat pengendalian hipertensi saat ini tidak sesuai dan sebagian besar penderita hipertensi akan memerlukan dua atau lebih obat antihipertensi untuk mencapai tujuan target tekanan darah [5]. Situasi dengan hipertensi adalah kompleks, seperti hipertensi diastolik pada yang muda / setengah baya muncul dari hubungan dengan obesitas dan aktivitas saraf simpatis yang tinggi dan mengangkat cardiac output. Sebaliknya, hipertensi sistolik terisolasi muncul pada orang tua melalui adanya penurunan kepatuhan vaskular [6].

Meskipun beta-blocker sebelumnya telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah dan telah digunakan untuk pengobatan hipertensi selama lebih dari 40 tahun, efeknya pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien hipertensi masih kontroversial dan penggunaannya dalam hipertensi tanpa komplikasi sedang diperdebatkan saat ini.

Beta-blocker efektif mengurangi tekanan darah di sistolik-diastolik hipertensi dan hipertensi sistolik terisolasi [7-9]. Mereka menurunkan tekanan darah arteri dengan mengurangi cardiac output dan mengurangi denyut jantung. Ketika katekolamin mengaktifkan reseptor beta-1 di jantung, denyut jantung dan kontraktilitas miokard meningkat. Banyak bentuk hipertensi berhubungan dengan peningkatan volume darah dan cardiac output. Oleh karena itu, mengurangi cardiac output dengan beta-blokade dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk

hipertensi [10]. Beta-blocker memiliki manfaat tambahan sebagai pengobatan untuk hipertensi dimana mereka menghambat pelepasan renin oleh ginjal (yang sebagian diatur oleh beta-1-adrenoseptor di ginjal). Penurunan sirkulasi plasma renin menyebabkan penurunan angiotensin II dan aldosteron, yang dapat meningkatkan hilangnya natrium ginjal dan air dan selanjutnya mengurangi tekanan arteri [11]. Beta-blocker mengurangi pelepasan neurotransmiter dan mengurangi aktivitas saraf simpatik. Mereka juga dapat menurunkan tekanan darah dengan efek potensial seperti mengurangi aliran balik vena dan volume plasma, meningkatkan pemenuhan pembuluh darah, mengurangi tonus vasomotor dan pembuluh darah, dan mengatur ulang tingkat baroreseptor, dan beberapa dari mereka menghasilkan oksida nitrat (NO), sehingga mengurangi resistensi pembuluh darah perifer [6, 12].

Beta-blocker merupakan kelompok beragam obat dengan sifat farmakologi yang berbeda (Tabel 1). Nonselektif beta-blocker blok baik beta-1 dan beta-2 reseptor. Melalui beta-1 reseptor menghalangi senyawa tersebut menginduksi efek penghambatan pada fungsi sinus dan nodus atrioventrikular dan kontraksi miokard (kronotropik negatif, dromotropic, dan efek inotropik). Dengan menghalangi reseptor beta-2, mereka menyebabkan kontraksi otot polos dengan risiko cenderung bronkospasme pada individu [13].

Non-selektif beta-blocker diterima sebagai pengobatan hipertensi termasuk carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, dan timolol [14, 15]. Penbutolol dan pindolol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik. Carvedilol dan labetalol menyebabkan vasodilatasi melalui alpha-1 reseptor antagonis. Cardioselective beta-blocker secara istimewa menghambat reseptor beta-1, meskipun selektivitas ini dapat berkurang atau tidak ada pada dosis tinggi. Cardioselective beta-blocker diterima sebagai pengobatan hipertensi termasuk acebutolol, yang memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik, atenolol, Betaxolol, bisoprolol, dan metoprolol [14, 15]. beta-blocker Yang terbaru yang diterima sebagai obat hipertensi di Amerika Serikat adalah nebivolol. Nebivolol memiliki beta-1 reseptor cardioselectivity tinggi dan mempunyai efek vasodilatasi. Vasodilatasi terkait dengan nebivolol disebabkan oleh pelebaran arteri dan vena pada endothelium dependent melalui jalur L-arginine NO [15].

Bahkan dalam dosis kecil, beta-blocker mulai menurunkan BP dalam beberapa jam [16]. Waktu paruh Plasma berbagai rentang beta-blocker mulai dari 9 menit untuk esmolol 24 jam untuk nadolol dan penbutolol (kelas median waktu paruhnya sekitar 6 jam), tapi keefektifan waktu

paruh yang lebih lama terutama disebabkan oleh metabolit aktif (Tabel 1).

Pemakaian yang Luas beta-blocker untuk pengelolaan hipertensi, termasuk penggunaannya pada pasien dengan hipertensi tanpa komplikasi, telah menjadi semakin kontroversial selama 4 tahun terakhir [17]. Hal ini sebagian karena hasil meta-analisis menunjukkan peningkatan risiko

kematian dan stroke dengan atenolol atau propranolol dibandingkan dengan golongan obat antihipertensi lainnya, termasuk diuretik, angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEIs), angiotensin receptor blocker (ARB) , dan calcium channel blockers (CCB) [18, 19]. Pedoman update Tahun 2006 dari National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) di Inggris menggambarkan masalah ini, dengan mengubah indikasi untuk beta-blocker dari penggunaan sebagai agen lini pertama untuk pengobatan hipertensi mempertimbangkan sebagai lini keempat tambahan terapi pada pasien yang membutuhkan beberapa obat [20].

Sebaliknya, tahun 2007 pedoman European Society of Hypertension (ESH) / European Society

of Cardiology (ESC) tetap mempertahankan beta-blocker diantara golongan obat yang dapat digunakan untuk memulai dan mempertahankan pengobatan antihipertensi, bersama sama dengan diuretik, ACE inhibitor, CCB, dan ARB [21]. Namun, mereka merekomendasikan bahwa pengobatan antihipertensi berbasis bukti dengan penggunaan beta-blocker harus disesuaikan dengan karakteristik klinis pasien (terutama dengan angina pektoris, gagal jantung, takiaritmia dan pada pasien setelah infark miokard) [21].

Para Ahli hipertensi saat ini tidak setuju pada bagaimana menafsirkan data yang tersedia, dan ini telah menyebabkan konflik dan kebingungan di antara para dokter untuk peran beta-blocker dalam mengelola hipertensi.

STRATEGI PENCARIANKami TELAH menELUSURI menggunakan database elektronik (MEDLINE [1966 - Januari 2010], EMBASE dan SCOPUS [1965 - Januari 2010], DARE [1966 - Januari 2010]). Selain itu, RINGKASAN dari pertemuan kardiovaskular nasional dan internasional YANG DITELUSURI. Jika diperlukan, penulis Yang relevan dihubungi untuk memperoleh data lebih lanjut. Kata kunci pencarian data yang utama adalah: hipertensi, pengobatan antihipertensi, beta-blocker, antagonis beta-adrenergik, risiko kardiovaskular.

KAPAN MENGGUNAKAN BETA-BLOCKERS ?Berbagai percobaan dan meta-analisis telah menunjukkan manfaat yang jelas dan konsisten dari beta-blocker setelah infark miokard dan gagal jantung kongestif (HF) [22, 23]. Pada pasien dengan angina pectoris dan hipertensi, obat pilihan pertama adalah beta-blocker [21, 24-27]. Laporan Ketujuh Komite Nasional Bersama Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Pengobatan Tekanan Darah Tinggi (JNC7) direkomendasikan beta-blocker, ACE inhibitor, dan antagonis aldosteron dalam pengobatan hipertensi setelah infark miokard [26]. Kelompok kerja dari pedoman ESH / ESC 2007 dan 2009 merekomendasikan beta-blocker, ACE inhibitor, dan angiotensin receptor blocker (ARB) dalam pengobatan hipertensi setelah infark miokard [21, 28]. Manfaat mutlak beta-blocker dalam menurunkan kematian setelah infark miokard mungkin

lebih besar pada pasien dengan gagal jantung kongestif HF dibanding mereka yang tanpa gagal jantung kongestif [29]. Dalam analisis Psaty et al. [9] penurunan gagal jantung kongestif HF telah diamati, sedangkan analisis oleh Khan dan McAlister [30] menemukan penurunan hanya pada pasien yang lebih tua. Bangalore et al. [31] mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan dalam insiden HF dengan beta-blocker dibandingkan dengan plasebo.

Beta-blocker sebaiknya juga digunakan dalam pengobatan pasien dengan hipertensi dan aritmia ventrikel [32, 33], dan pada mereka dengan hipertensi dan takiaritmia supraventrikuler [21, 26, 27, 34]. Beta-blocker juga dianjurkan untuk pengobatan pasien dengan hipertensi yang sedang hamil [21, 26, 27], yang memiliki glaukoma [21, 26, 27], tirotoksikosis, migren, tremor esensial, atau hipertensi perioperatif [21, 26].

EFEK SAMPING METABOLIKBeta-blocker maupun diuretik (terutama bila dikombinasikan bersama-sama) memiliki efek metabolik yang merugikan dan memfasilitasi pasien untuk cenderung menderita diabetes onset baru seperti pada orang-orang dengan sindrom metabolik atau gangguan toleransi glukosa [35-38]. Bangladore et al. [37] menemukan dalam uji meta-analisis dari 94.492 pasien dengan hipertensi yang mana beta-blocker secara signifikan meningkatkan risiko untuk diabetes mellitus onset baru sebesar 22% dibandingkan dengan obat antihipertensi non-diuretik. Risiko untuk diabetes mellitus onset baru lebih besar pada orang tua dan di mana beta-blocker adalah obat antihipertensi yang kurang efektif. Sebagai catatan, bagaimanapun, dalam uji meta analisis tidak menunjukkan risiko lebih tinggi terjadinya diabetes dengan pemberian propranolol atau metoprolol dibandingkan dengan obat antihipertensi non-diuretik lain ketika studi betablockers ini dipisahkan dari studi berbasis atenolol [37].

Efek buruk ini nampaknya hanya terjadi pada betablockers yang tidak memiliki sifat vasodilatasi sehingga meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer, yang mengakibatkan ketersediaan glukosa yang rendah dan mengurangi serapan oleh otot rangka [38]. Dalam Glycemic Effects in

Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) studi, 1.235 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan hipertensi dan menerima penghambat renin-angiotensin sistem secara acak yaitu carvedilol atau metoprolol [39]. Hidroklorotiazid dan dihydropyridine calcium channel blocker yang ditambahkan, jika diperlukan, untuk mencapai tujuan sasaran tekanan darah BP. Pada 5-bulan follow-up, tingkat hemoglobin A1C rata-rata mengalami kenaikan sebesar 0,15% dengan metoprolol tapi tidak secara signifikan berubah dengan carvedilol [39]. Sensitivitas insulin meningkat secara signifikan dengan carvedilol tapi tidak dengan metoprolol [39]. Progresi ke mikroalbuminuria secara signifikan kurang sering dengan carvedilol (6,4%) dibandingkan dengan metoprolol (10,3%) [39].

Analisis terbaru dari data selama 3.8-tahun percobaan European Lacidipine Study on

Atherosclerosis (ELSA) (dengan lacidipine dan atenolol) telah menunjukkan bahwa pasien yang baru didiagnosa diabetes pada akhir studi tanpa diabetes pada awal penelitian dan disertai dengan sejumlah kasus di mana diagnosis diabetes pada awal tidak lagi dikonfirmasi pada akhir penelitian. Namun, keseimbangan secara keseluruhan tetap positif pada diabetes serangan pertama [38].Selain itu, masih belum jelas apakah obat diabetes yang diinduksi membawa prognosis negatif yang sama seperti diabetes yg alami, dengan beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa pasien percobaan dengan diabetes baru tidak memiliki insiden yang lebih tinggi dari hasil kardiovaskular dalam percobaan dan beberapa tahun sesudahnya [40], sedangkan penelitian lainnya telah mencapai kesimpulan yang berlawanan [41-45]. Tidak jelas apakah peningkatan risiko diabetes dengan diuretik dan beta-blocker hanya soal mempercepat terjadinya diabetes pada individu yang akan berkembang kondisi tetap, atau apakah risiko terkena diabetes meningkat dengan pengobatan lanjutan [36].

BETA-BLOCKERS DI UJI KLINIS DAN META-ANALISISUji coba yang sering disebut-sebut dalam mendukung argumen untuk merendahkan beta-blockers termasuk the Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) studi [46] dan Anglo-

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) [47].

Penelitian LIFE [46] membandingkan penghambat receptor angiotensin losartan dan atenolol pada 9.193 pasien dengan hipertensi dan hipertrofi ventrikel kiri. Pada 4 tahun masa follow-up, tingkat kejadian kardiovaskular primer (kematian, infark miokard, atau stroke) lebih rendah pada kelompok losartan dibandingkan kelompok atenolol. Perbedaan ini terutama disebabkan oleh insiden 25% lebih rendah yang terkena stroke, yang bermakna secara statistik. Tingkat infark miokard dan kematian akibat kardiovaskuler tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok perlakuan [46]. Berarti BP identik pada kedua lengan dan perbedaannya 1 mmHg (lebih rendah pada kelompok losartan) tekanan darah sistolik pada kunjungan akhir diimbangi oleh perbedaan terbalik dalam tekanan darah diastolik [48]. Tekanan darah rawat jalan yang sedikit lebih rendah pada kelompok atenolol [49]. ASCOT [47] adalah uji coba terkontrol secara acak selama 5-tahun di lebih dari 19.000 pasien hipertensi berusia 40-79 tahun, yang semuanya memiliki setidaknya tiga faktor risiko kardiovaskular lainnya. Pasien yang menerima baik sebuah amlodipine / berbasis perindopril atau atenolol / berbasis bendroflumethiazide [47]. Dasarnya adalah infark miokard non-fatal atau penyakit jantung koroner fatal. Sebuah perbedaan yang tidak signifikan ditemukan pada dasar endpoint dalam mendukung rejimen amlodipine / berbasis perindopril. Perbedaan signifikan yang ditemukan dalam mendukung amlodipine / perindopril untuk fatal dan non-fatal stroke, jumlah kejadian kardiovaskular dan prosedur dan semua penyebab kematian. Selain itu,

kejadian diabetes lebih rendah pada rejimen berbasis amlodipine. Penurunan tekanan darah juga lebih besar pada kelompok berbasis amlodipine [47].

Namun, beberapa uji coba lain membandingkan beta-blocker dengan agen lainnya yang menunjukkan tidak ada perbedaan [50-55]. Data dari 20 tahun follow up dari percobaan UKPDS [50] membandingkan penggunaan atenolol dan kaptopril pada diabetes telah menunjukkan hasil serupa pada pasien kardiovaskular pada beta-blocker dan orang-orang yg menggunakan ACE inhibitor, dengan penurunan semua penyebab kematian menguntungkan beta-blocker [50]. Dalam studi Verapamil-Trandolapril Internasional (INVEST) [52] 22.576 pasien dengan penyakit arteri koroner dan hipertensi secara acak untuk terapi verapamil atau atenolol menunjukkan pada 2,7 tahun follow up bahwa kejadian kematian, infark miokard non-fatal, atau stroke non fatal tidak berbeda nyata antara pasien yang diobati dengan verapamil ditambah trandolapril sesuai kebutuhan atenolol ditambah hydrochlorothiazide yang diperlukan [52].

Percobaan The Heart Attack Primary Prevention in Hypertension (HAPPHY) [53] adalah uji coba pencegahan primer acak dari 6.569 orang dengan hipertensi ringan sampai sedang tanpa komplikasi di mana mereka secara acak menggunakan beta-blocker (atenolol atau metoprolol) atau diuretik thiazide sebagai terapi antihipertensi awal [53]. Pada 45 bulan follow-up, insiden penyakit jantung koroner dan semua penyebab kematian adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan [53]. Insiden fatal terserang stroke cenderung lebih rendah pada kelompok perlakuan dengan beta-blocker dibandingkan pada kelompok perlakuan diuretik [53]. Percobaan The

Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension (MAPHY) adalah subkelompok percobaan HAPPHY [54, 55]. Dalam uji coba acak pencegahan hipertensi primer, 3.234 laki-laki dengan hipertensi ringan sampai sedang tanpa komplikasi secara acak menggunakan metoprolol atau thiazide diuretik sebagai terapi antihipertensi awal [54, 55]. Pada median 4,2 tahun follow up, dibandingkan dengan terapi diuretik thiazide, metoprolol signifikan mengurangi semua penyebab kematian sebesar 22% dan mortalitas kardiovaskular sebesar 26% karena lebih sedikit kematian akibat penyakit jantung koroner dan stroke [54]. Kematian jantung mendadak berkurang secara signifikan sebesar 30% menggunakan metoprolol dibandingkan dengan thiazide diuretik [55].

Temuan dari penelitian meta-analisis juga tidak konsisten. Messerli et al. [56] melakukan penelitian meta-analisis (1998) yang menyatakan bahwa beta-blocker mungkin tidak seefektif diuretik dalam mencegah kejadian kardiovaskular bila digunakan sebagai terapi antihipertensi lini pertama pada pasien usia lanjut [56]. Dalam 10 percobaan terkontrol acak pada 16.164 pasien yang dirawat dengan penggunaan diuretik atau beta blocker (atenolol), tekanan darah normal pada dua pertiga pasien dengan pengobatan diuretic tetapi hanya sepertiga dari pasien

yang diobati dengan atenolol sebagai monoterapi. Terapi diuretik lebih unggul dengan mempertimbangkan semua titik akhir, dan ternyata beta-blocker yang tidak efektif kecuali dalam mengurangi kejadian serebrovaskular [56]. Lindholm dkk. [19] melakukan uji meta-analisis yang meliputi studi selektif beta-blocker (termasuk atenolol) dan nonselektif beta-blocker dengan waktu follow up lebih dari 2 tahun. Dibandingkan dengan plasebo, beta-blocker mengurangi risiko stroke sebesar 19% tetapi tidak berpengaruh pada infark miokard atau semua penyebab kematian. Beta-blocker kurang efektif dibandingkan obat antihipertensi lain dan risiko relatif stroke lebih tinggi yaitu 16% [19].

Penelitian meta-analisis th 2004 oleh Carlberg et al. [18] termasuk empat studi di mana atenolol dibandingkan dengan plasebo (6825 pasien). Terlepas dari kenyataan bahwa atenolol berhasil dalam menurunkan BP, tidak ada perbedaan yang signifikan antara atenolol dan plasebo untuk semua penyebab kematian, kematian kardiovaskular, atau infark miokard, meskipun atenolol muncul untuk mengurangi risiko stroke [18]. Pada penelitian meta-analisis yg sama termasuk lima studi yang membandingkan atenolol dengan agen lainnya. Jumlah kematian secara signifikan lebih tinggi dengan atenolol dibandingkan dengan antihipertensi lain, dan ada kecenderungan mortalitas kardiovaskular yang lebih tinggi [18]. Stroke juga lebih sering dengan atenolol. Penelitian metaanalisis oleh Khan et al. [30] dimasukkan data dari 21 percobaan termasuk total 145.811 peserta. Dalam uji coba placebocontrolled, beta-blocker secara signifikan mengurangi hasil kardiovaskular utama dan menunjukkan kemanjuran yang sama dengan obat antihipertensi lain pada pasien yang lebih muda dari 60 tahun, tetapi pada pasien yang lebih tua tidak ada manfaat yang signifikan [30].

The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ 'Kolaborasi uji meta-analisis dari 29 percobaan acak (2003) dengan 162.341 pasien dengan hipertensi primer menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam total kejadian kardiovaskular utama antara golongan obat berdasarkan beta-blocker, diuretik, ACE inhibitor, atau calcium channel blocker [57]. Pengobatan dengan obat antihipertensi yang umum digunakan mengurangi risiko total kejadian kardiovaskular utama. Pengurangan risiko total kejadian kardiovaskular utama dihubungkan dengan penurunan yang lebih tinggi di BP [57].

Hasil ini dikonfirmasi dalam analisis terbaru. Dalam uji meta-analisis Dahlöf et al. [58], termasuk lima penelitian dengan 19.631 pasien, para penulis menunjukkan penurunan risiko yang signifikan untuk kejadian kardiovaskular dan stroke yang terjadi pada kelompok yang menerima pengobatan dengan atenolol atau seluruh betablockers, dan kematian kardiovaskular pada semua analisis beta-blocker. Dalam uji meta-analisis tentang penggunaan beta-blocker vs plasebo atau tanpa percobaan pengobatan, pengurangan risikonya adalah 19% untuk gabungan kejadian kardiovaskular (p <0,001), 15% kematian kardiovaskular (p <0,037), 32% untuk stroke

(p <0,001 ), dan 10% untuk penyakit jantung koroner (p <0,146). Mereka menyimpulkan bahwa terapi antihipertensi menggunakan beta-blocker secara signifikan mengurangi risiko kardiovaskular pada hipertensi dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan. Mereka juga menyadari bahwa hasil studi LIFE dan uji coba lain yang tersedia menunjukkan keunggulan agen baru lebih baik dari atenolol, dan karena itu disarankan bahwa agen ini bukan obat rujukan yang tepat untuk uji masa depan risiko kardiovaskular pada hipertensi [58]. Uji meta analisis dari Turnbull et al. [59],termasuk 31 percobaan (n = 190.606), menunjukkan tidak ada perbedaan antara efek obat yang berbeda pada kejadian kardiovaskular utama, juga tidak ada perbedaan antara efek dari obat yang berbeda dalam kelompok usia yang berbeda (lebih tua atau lebih muda dari 65 tahun) [59]. Bangalore et al. [31] melakukan uji metaanalisis dari 112.177 pasien dengan hipertensi primer untuk pencegahan primer gagal jantung. Para peneliti menyimpulkan bahwa beta-blocker menyebabkan pengurangan serupa di risikoHF dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya. Pencegahan primer HF adalah sangat tergantung pada menurunkan tekanan darah. Analisis hasil sekunder menunjukkan bahwa dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya, beta-blocker menyebabkan hasil yang sama untuk semua penyebab kematian, kematian kardiovaskular, dan infark miokard tetapi meningkatkan risiko stroke pada orang tua sebesar 19% [31]. Yang paling terakhir uji meta-analisis dari 147 percobaan acak, yang melibatkan 464.000 pasien dengan hipertensi, menunjukkan bahwa dengan pengecualian efek perlindungan tambahan beta-blocker diberikan tak lama setelah infark miokard dan efek tambahan kecil CCB dalam mencegah stroke, thiazide diuretik , beta-blocker, ACE inhibitor, ARB, dan CCB sama efektif dalam mencegah kejadian koroner dan stroke [60]. Penurunan yang berimbang pada kejadian kardiovaskular yang disebabkan oleh masing-masing obat antihipertensi adalah serupa terlepas dari tekanan darah pre treatment atau ada tidaknya penyakit jantung yang ada [60, 61].

Ringkasan dari uji meta-analisis tentang evaluasi efek beta-blocker dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya disajikan pada Tabel 2.

APA yang BISA MEMPENGARUHI HASIL DARI UJI COBA?Masalah dengan atenololPerlu dicatat bahwa sebagian besar studi termasuk agen "tradisional" (terutama atenolol). Dalam laporan Kesehatan NDC obat atas resep pada tahun 2004, yang diterbitkan di New York Times (13 November 2005), atenolol berada di tempat ke-4 dengan 44,2 juta resep [62]. Masalah ini sangat penting, karena, meskipun efeknya adalah mungkin bagi aspek tertentu tindakan beta-blocker, banyak efek dari berbagai beta-blocker sangat berbeda antara berbagai senyawa, menurut sifat individu masing-masing dari mereka [63 ].

Para agen non-selektif, seperti atenolol, memiliki efek negatif pada kontraktilitas miokard, pembuluh darah, dan metabolisme karbohidrat dan lipid [63]. Efek BP lowering beta-blocker dapat menyebabkan efek suboptimal klinis [60, 63]. Beberapa studi telah menunjukkan respon penurunan tekanan darah berkurang dengan beta-blocker dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya [60, 64]. Meskipun beta-blocker tampaknya mengurangi BP pada arteri brakialis, data terakhir menunjukkan bahwa pengurangan tekanan darah perifer melebih-lebihkan efek terhadap tekanan aorta sentral selama terapi beta blocker [65, 66]. Analisis sekunder menunjukkan hubungan antara peningkatan tekanan aorta sentral dan kejadian kardiovaskular [66]. Atenolol menyebabkan penurunan tekanan darah brachial namun tidak mengurangi tekanan darah sistolik pusat sebanyak pengobatan dengan ACE inhibitor, diuretik, dan CCB [67-69]. vasodilatasi beta-blockers tipe baru seperti labetalol, carvedilol, dan nebivolol memberi efek baik oleh beta-1 reseptor antagonis (labetalol dan carvedilol) atau dengan pelepasan NO (carvedilol dan nebivolol) di samping beta-blokade reseptor [61, 67, 70] . Secara teoritis, kapasitas vasodilatasi dari betablockers baru mungkin menetralkan peningkatan tekanan darah aorta sentral terlihat pada non-vasodilatasi beta-blocker [70, 71].

Hidrofilik beta-blocker atenolol tidak menyebabkan penurunan kematian jantung mendadak. Dengan meningkatkan tingkat nada vagal jantung dan stabilitas listrik di jantung, betareceptor blokade di otak mungkin berkontribusi terhadap penurunan kematian jantung mendadak terlihat dengan penggunaan betablockers lipofilik [72]. Selain itu, atenolol dianjurkan untuk dosis sekali sehari, namun data dari pemantauan tekanan darah rawat jalan 24 jam menyarankan bahwa ini mungkin tidak cukup karena memudarnya efek antihipertensi pada akhir dari interval dosis [73-75]. Ada kemungkinan bahwa ini durasi pendek tindakan atenolol mungkin telah memberi kontribusi pada hasil yang diamati dalam uji klinis yang digunakan atenolol untuk mengobati hipertensi.

Perbedaan antara Pasien Lama dan MudaMungkin Alasan lain untuk hasil yang mengecewakan adalah bahwa percobaan untuk banyak pasien lansia, di antaranya betablockers mungkin tidak efektif. Patofisiologi hipertensi pada orang muda berbeda daripada pasien yang lebih tua [76]. Karakteristik hemodinamik pasien hipertensi yang lebih muda termasuk cardiac output tinggi dan sirkulasi hiperdinamik dengan tekanan nadi rendah. Hipertensi pada pasien usia lanjut ditandai dengan tanggapan baroreflex dan beta-1-adrenoceptor-dimediasi tumpul, penurunan kepatuhan pembuluh darah dan meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer [77]. Percobaan The Conduit Artery Function

Evaluation (CAFE) [66], subpenelitian dari percobaan utama ASCOT [47], menunjukkan bahwa terapi berbasis beta blocker kurang efektif dalam mengurangi tekanan aorta sentral daripada yang golongan berdasarkan ACE inhibitor atau CCB (amlodipine) [66]. Para peneliti merekrut 2.073 pasien CAFE dan menggunakan aplikasi tonometry arteri radialis dan analisis gelombang

pulse untuk menurunkan tekanan aorta sentral dan indeks hemodinamik selama kunjungan sampai dengan jangka waktu 4 tahun. Meskipun kedua kelompok mencapai tekanan darah sistolik brakialis yang sama, tekanan sistolik aorta sentral adalah 4,3 mm Hg lebih rendah pada kelompok amlodipine (95% CI 3,3-5,4, p <0,0001), dan tekanan nadi nadi jantung adalah 3,0 mm Hg lebih rendah (95 % CI 2,1-3,9, p <0,0001) [66].

Percobaan acak terkontrol muncul untuk menunjukkan bahwa betablockers lebih efektif pada pasien hipertensi yang lebih muda [78]. Dalam meta-analisis yang dilakukan oleh Khan dan McAlister [30] beta-blocker mengurangi risiko kejadian kardiovaskular utama pada pasien yang lebih muda (RR 0,86, 95% CI 0,74-0,99, berdasarkan 794 peristiwa di 19.414 pasien) tetapi tidak pada pasien orang tua (RR 0,89, 95% CI 0,75-1,05, berdasarkan 1.115 peristiwa di 8.019 pasien) [30]. Dalam uji coba pembanding aktif [78], beta-blocker sama efektifnya dengan obat antihipertensi lain pada pasien yang lebih muda (1.515 peristiwa di 30.412 pasien, RR 0,97, 95% CI 0,88-1,07) tetapi tidak pada pasien yang lebih tua (7.405 peristiwa di 79.775 pasien , RR 1,06, 95% CI 1,01-1,10), dengan risiko kelebihan yang terutama ditandai untuk stroke (RR 1,18, 95% CI 1,07-1,30). Para penulis mengusulkan bahwa beta-blocker tidak harus menjadi obat lini pertama untuk pasien hipertensi lansia yang tidak memiliki indikasi lainnya untuk kelas obat ini [78]. Studi baru-baru ini, ESH / ESC pedoman saat ini, dan praktek klinis khusus miring terhadap saran penting [21, 79, 80]. Juga update th 2009 the Canadian Hypertension Education Program

(CHEP) rekomendasi termasuk beta-blocker sebagai pilihan terapi untuk hipertensi pada pasien yang lebih muda, namun secara khusus menyatakan bahwa agen ini tidak boleh digunakan sebagai terapi awal pada pasien di atas 60 tahun [81 ].

Di sisi lain, dalam uji meta-analisis Turnbull et al. [59] menunjukkan tidak ada perbedaan antara efek obat yang berbeda pada kejadian utama kardiovaskular dalam kelompok usia yang berbeda (lebih tua atau lebih muda dari 65 tahun) [59]. Selain itu, beta-blocker nebivolol MENORMALKAN tingkat tekanan darah dibandingkan dengan pasien yang menerima ARB, CCB dan semua obat antihipertensi digabungkan dalam proporsi yang lebih tinggi dari pasien [82].

Dalam percobaan the Study of the Effects of Nebivolol Intervention on OUtcomes and

Rehospitalisation in Seniors dengan gagal jantung (SENIOR), nebivolol mengurangi risiko semua penyebab kematian atau masuk rumah sakit jantung sebesar 14% dan risiko kematian jantung mendadak sebesar 38% pada pasien berusia ≥70 tahun [83]. Satu penjelasan yang mungkin untuk keberhasilan beta-blocker golongan baru yg disempurnakan pada orang tua mungkin bahwa mereka lebih larut dalam lemak daripada atenolol. Aktivitas sistem saraf simpatik mungkin penting pada pasien di atas 65 tahun di antaranya menyebabkan pengurangan tekanan arteri mungkin penting dalam mengatur tekanan darah [84].

Menurut the ‘Reappraisal of European guidelines on hypertension management’ (Oktober 2009) [79], pilihan obat tidak harus berdasarkan oleh usia. Diuretik thiazide, inhibitor ACE, CCB, ARB, dan betablockers dapat dipertimbangkan untuk inisiasi dan pengobatan maintenance juga pada orang tua [79].

Alasan Potensi lainnyaDalam banyak penelitian, seperti LIFE dan ASCOT, pasien juga menerima diuretik [46, 47]. Hal ini membuat sulit untuk membedakan kontribusi yang menguntungkan atau merugikan dari setiap golongan dan tidak logis untuk menjatuhkan satu dan mempertahankan lainnya. Sebuah konsep menarik untuk menjelaskan efek samping kemungkinan beta-blocker dipresentasikan oleh Bangalore et al. [85]. Mereka mengusulkan bahwa secara artificial mengurangi denyut jantung dengan beta-blocker dapat lebih mensinkronkan kembali gelombang pulse, dapat mempengaruhi perfusi koroner dan menyebabkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan kematian [85].MARI KITA BISA BICARA PENGARUH? TENTANG BAGAIMANA BETA-BLOCKERS golongan terbaru?Perlu diingat bahwa beta-blocker bukan kelas homogen, dan salah satunya sebagai vasodilatasi, seperti celiprolol, carvedilol, dan nebivolol, tampaknya tidak berbagi beberapa sifat negatif yang dijelaskan untuk senyawa lain. Misalnya, celiprolol menurunkan kekakuan aorta dan tekanan nadi sentral, sedangkan atenolol tidak [86]. Carvedilol adalah non-selektif beta-blocker dengan efek vasodilatasi karena kemampuannya untuk memblokir bersamaan alpha-1 reseptor di samping reseptor beta [87].

Dalam percobaan in vitro dan dalam uji coba pada pasien dengan diabetes dan hipertensi, carvedilol meningkatkan vasodilatasi endotel dan mengurangi peradangan dan agregasi trombosit. Efek ini dapat dicapai meskipun tanpa efek antioksidan, sehingga menjaga bioaktivitas NO [88, 89]. Sifat unik dari carvedilol juga menghasilkan perbaikan dalam sensitivitas insulin, berat badan kurang, dan efek tumpul pada trigliserida serta secara signifikan lebih sedikit dari kasus mikroalbuminuria dan pengembangan menjadi proteinuria dibandingkan dengan tartrat metoprolol pada individu dengan hipertensi dan diabetes [39]. Nebivolol adalah pilihan yang baru golongan beta-blocker dengan afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor beta-1 adrenergik daripada beta2 reseptor adrenergik. Di antara semua betablockers dalam penggunaan klinis saat ini, nebivolol memiliki selektivitas tertinggi untuk beta-1 reseptor [12]. Nebivolol menyebabkan vasodilatasi melalui aktivasi jalur L-arginine/NO [90], mengurangi resistensi pembuluh darah perifer, sehingga mengatasi efek samping yang signifikan dari golongan beta-blocker sebelumnya yang menurunkan BP tapi akhirnya meningkatkan tonus pembuluh darah perifer dan resistensi [12]. Dalam sebuah percobaan dengan menggunakan model boven sapi, nebivolol secara signifikan mengurangi kecepatan gelombang pulse (ukuran

kekakuan arteri), sementara atenolol tidak berpengaruh [91]. Dalam penelitian pada pasien hipertensi, nebivolol dikaitkan dengan profil metabolik yang lebih baik daripada atenolol, dengan tidak ada efek buruk pada sensitivitas insulin [91]. Nebivolol, pada dosis tertentu menghasilkan pengurangan BP yang sama, menurunkan denyut jantung secara signifikan dibandingkan dengan atenolol, dan karena bradikardia lebih rendah dikombinasikan dengan vasodilatasi perifer, ia memiliki efek yang lebih baik pada tekanan darah sentral daripada atenolol [92].

KESIMPULANPedoman JNC7 dan ESH / ESC menekankan bahwa mayoritas pasien dengan hipertensi memerlukan beberapa obat BP, dan itu sangat berguna bagi dokter untuk memiliki beberapa kemungkinan pilihan ketika mencoba untuk pengobatan menyesuaikan profil klinis setiap pasien yang unik. Beta-blocker tidak harus disukai pada individu di antaranya pada risiko tinggi insiden diabetes (misalnya pada pasien dengan sindrom metabolik atau gangguan toleransi glukosa). Namun, beta bloker tetap sebagai obat penting dalam banyak gambar klinis sering dikaitkan dengan hipertensi, seperti angina pektoris, infark miokard dan gagal jantung kongestif. Bukti saat ini menunjukkan bahwa golongan beta-blocker, seperti atenolol dan propranolol, mungkin tidak disukai sebagai obat antihipertensi. Namun, beta-blocker golongan terbaru, terutama dengan sifat vasodilatasi (carvedilol, nebivolol), harus dipertimbangkan pada pasien hipertensi. Terutama untuk mengevaluasi pencegahan primer kardiovaskular, diperlukan untuk pendekatan berbasis bukti untuk menggunakan baru beta-blocker sebagai pilihan terapi lini pertama untuk hipertensi [93-99].

PERNYATAAN KEPENTINGANPara penulis tidak menerima pembayaran dalam kaitannya dengan penyusunan ulasan ini. Tidak ada perusahaan farmasi mendukung atau terlibat dengan penyusunan artikel ini.