BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Diare (berasal dari bahasa Yunani dan Latin: dia, artinya melewati, dan

rheein, yang berarti mengalir atau berlari) merupakan masalah umum untuk

orang yang menderita “pengeluaran feses terlalu cepat dan terlalu encer”. Diare

adalah buang air besar ( defekasi dengan tinja berbentuk cair atau setengah

cair ), kandungan air tinja lebih banyak dari 200 g atau 200 ml/24 jam.1

Penyakit diare masih merupakan masalah kesehatan masyarakat di

negara berkembang seperti di Indonesia, karena morbiditas dan mortalitasnya

yang masih tinggi (Pusat Data dan Informasi Kemenkes RI, 2011). Penyakit

diare termasuk dalam 10 penyakit yang sering menimbulkan Kejadian Luar

Biasa. Berdasarkan laporan Surveilans Terpadu Penyakit bersumber data KLB

(STP KLB) tahun 2010, diare menempati urutan ke 6 frekuensi KLB terbanyak

setelah DBD, Chikungunya, Keracunan makanan, Difteri dan Campak.2

Pengetahuan dan pemahaman mengenai proses yang menyebabkan

terjadinya diare memungkinkan klinisi untuk mengembangkan terapi obat yang

paling efektif. Farmakoterapi diare harus dilakukan pada pasien yang

menunjukkan gejala diare yang signifikan dan terus-menerus (persisten). Obat

anti diare nonspesifik biasanya tidak mengacu pada patofisiologi penyebab

diare, prinsip pengobatannya hanya menghilangkan gejala pada kasus diare akut

yang ringan. Obat-obat ini kebanyakan bekerja dengan menurunkan motilitas

usus dan sedapat mungkin tidak diberikan pada penderita penyakit diare akut

yang disebabkan oleh organisme. Pada kasus seperti itu, obat-obat tersebut dapat

menutupi gambaran klinis, menunda bersihan organisme dan meningkatkan

resiko infeksi sistemik serta meningkatkan komplikasi lokal1.

Penyebab utama kematian akibat diare adalah tata laksana yang tidak

tepat baik di rumah maupun di sarana kesehatan. Untuk menurunkan kematian

karena diare perlu tata laksana yang cepat dan tepat.

1

Penggunaan obat pada penderita diare harus berdasarkan pertimbangan

klinis. Karena apabila obat-obat tersebut diberikan secara tidak tepat maka akan

menyebabkan penyakit diare tidak bisa sembuh bahkan akan memperparah.2

Dalam makalah ini membahas penggunaan obat Loperamid untuk terapi pada

penderita Diare yang mencangkup farmakologi, farmakodinamik,

farmakokinetik beserta toksisitasnya.

1.2 RUMUSAN MASALAH

Bagaimana efek Penggunaan Loperamid pada penderita diare?

1.3 TUJUAN PENULISAN

1. Untuk mengetahui sifat farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, serta

toksisitas Penggunaan obat Loperamid pada penderita Diare

2. Untuk mengetahui mekanisme kerja dan efektivitas Obat Loperamid.

3. Mempelajari penelitian yang telah dilakukan orang lain sebagai referensi

pembuatan makalah.

2

BAB II

FARMASI - FARMAKOLOGI

2.1 SIFAT FISIKO – KIMIA DAN RUMUS KIMIA OBAT

2. 1.1 Nama Generik

Loperamid HCL

2. 1.2 Struktur Kimia

Rumus kimia loperamide adalah C29H34Cl2N2O2

Gambar 1. Rantai kimia loperamide.

http://www.chemicalbook.com/CAS%5CGIF%5C53179-11-6.gif

2.1.3 Sifat Fisiko – Kimia

Turunan phenylpiperidine dengan struktur kimia yang mirip dengan

agonis reseptor opiat seperti diphenoxylate dan haloperidol.3

Loperamide merupakan substrat untuk P - glikoprotein, transporter

membran dalam darah – otak dan sangat lipofilik, loperamide secara aktif

dikeluarkan dari CNS.4

3

2.2 FARMASI UMUM

2.2.1 Bentuk Sediaan

Loperamid Generik5

1. Tablet 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.( dapat diperoleh tanpa resep)

2. Kapsul 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

3. Larutan oral 1 mg / 5 ml, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari ( dapat diperoleh

tanpa resep)

Imodium® (Janssen- Cilag): semua dapat diperoleh tanpa resep5

1. Kaplet (tablet berbentuk kapsul) 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

2. Tablet kunyah 2 mg, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

3. Larutan oral 1 mg / 5 ml, 28 hari @ 2 mg empat kali sehari.

Produk kombinasi dengan simethicone5

Imodium ®-Multi-Symptom Relief (McNeil) : semua dapat diperoleh

tanpa resep

1. Kaplet, (tablet berbentuk kapsul) loperamide 2 mg, simetikon 125 mg, 28 hari

@ 1 empat kali sehari

2. Tablet kunyah, loperamide 2 mg, simetikon 125 mg, 28 hari @ 1 empat kali

sehari

4

2.2.2 Dosis Obat dan Cara penggunaan

Dosis Dewasa

Dosis Non Resep

Untuk pengobatan sendiri dari diare nonspesifik akut pada orang dewasa

dan anak-anak berusia 12 tahun atau lebih, dosis loperamide yang dianjurkan

(sendiri atau dikombinasikan dengan simethicone) adalah 4 mg setelah diare

pertama, diikuti oleh 2 mg setelah setiap diare berikutnya. Terapi harus

dihentikan setelah diare berhenti. Dosis loperamide tidak boleh melebihi 8 mg

dalam 24 jam (Tabel 1).2

Loperamide dalam kombinasi dengan simethicone dapat digunakan

untuk mengontrol gejala diare, kembung, dan kram (Tabel 2). Pengobatan

sendiri diare akut dengan loperamide harus dihentikan dan harus konsultasi ke

dokter jika tidak ada perbaikan setelah 48 jam terapi.2

Dosis Resep

Di bawah arahan dari dokter, dosis harian loperamide untuk diare akut

tidak boleh melebihi 16 mg. Pengobatan Loperamide bisa diteruskan di bawah

pengawasan dokter jika diare tidak dapat dikontrol secara memadai dengan diet

atau pengobatan spesifik.2

Tabel 1. Dosis Dewasa pada Preparat IMODIUM® A-D yang Dianjurkan

untuk Diare Akut2

Dosis

Preparat Daya

Loperamide

Diare Pertama Diare

Berikutnya

Jangan Melebihi

dalam 24 jam

Imodium®

A-D Caplets

2 mg 2 Kaplet 1 Kaplet 4 Kaplet

Imodium®

A-D EZ

Tablet Isap

2 mg 2 Tablet 1 Tablet 4 Tablet

Imodium®

A-D Liquid

1 mg/7.5 ml 30 ml 15 ml 60 ml

5

Tabel 2. Dosis Dewasa pada Preparat IMODIUM® MULTI-SYMPTOM RELIEF

yang Dianjurkan untuk Diare Akut2

Dosis

Preparat Daya

Loperamide/Simeticon

e

Diare

Pertama

Diare

Berikutnya

Jangan

Melebihi

dalam 24 jam

Imodium®

Multi-

Symptom

Relief

Caplets

2 mg/125 mg 2 Kaplet 1 Kaplet 4 Kaplet

Imodium®

Multi-

Symptom

Relief Tablet

Isap

2 mg/125 mg 2 Tablet 1 Tablet 4 Tablet

Dosis Anak

Dosis Non Resep

Untuk pengobatan sendiri dari diare nonspesifik akut pada anak usia 6 sampai

11 tahun, dosis loperamide yang dianjurkan (sendiri atau dikombinasikan dengan

simethicone) adalah 2 mg setelah diare pertama, diikuti dengan 1 mg setelah setiap

diare berikutnya (Tabel 3).2

Terapi harus dihentikan setelah diare berhenti. Dosis tidak boleh melebihi 6 mg

dalam 24 jam untuk anak usia 9 sampai 11 tahun (60-95 lb) atau 4 mg dalam 24 jam

untuk anak usia 6 sampai 8 tahun (48-59 lb). Loperamide tidak boleh digunakan untuk

pengobatan sendiri pada anak usia lebih muda dari 6 tahun. Jika memungkinkan, berat

badan harus digunakan untuk menentukan dosis loperamide pada anak-anak, jika tidak

dosis dapat ditentukan berdasarkan usia.2

6

Loperamide dalam kombinasi dengan simethicone dapat digunakan untuk

mengontrol gejala diare, ditambah kembung, dan kram (Tabel 4). Untuk pengobatan

sendiri diare akut pada anak-anak, loperamide harus dihentikan jika tidak ada perbaikan

setelah 48 jam terapi.2

Dosis Resep

Di bawah arahan dokter, anak usia 2 sampai 5 tahun (13-20 kg atau 29-44 lb)

bisa diresepkan loperamide pada dosis awal 1 mg, dengan dosis harian keseluruhan

tidak melebihi 3 mg. Penggunaan loperamide pada anak di bawah usia 2 tahun tidak

dianjurkan. Ada laporan langka ileus paralitik berhubungan dengan distensi abdomen.

Sebagian besar laporan ini terjadi pada disentri akut, overdosis, dan pada anak-anak

yang sangat muda (lebih muda dari 2 tahun).2

7

Tabel 3. Dosis Anak pada Preparat IMODIUM® A-D yang Dianjurkan untuk

Diare Akut (Berdasarkan Usia dan Berat Badan pada Anak 2 Tahun dan Lebih)2

Dosis

Preparat Daya

Loperamide

Diare Pertama Diare

Berikutnya

Jangan

Melebihi

dalam 24 jam

Imodium®

A-D Caplets

2 mg

12 tahun dan

lebih

2 Kaplet 1 Kaplet 4 Kaplet

9-11 tahun (60-

95 lb)

1 Kaplet ½ Kaplet 3 Kaplet

6-8 tahun (48-

59 lb)

1 Kaplet ½ Kaplet 2 Kaplet

Imodium®

A-D Cair

Untuk

Usia 6 tahun

dan Lebih

1 mg/7.5 ml

12 tahun dan

lebih

30 ml 15 ml 60 ml

9-11 tahun (60-

95 lb)

15 ml 7.5 ml 45 ml

6-8 tahun (48-

59 lb)

15 ml 7.5 ml 30 ml

2-5 tahun (29-

44 lb)*

7.5 ml 7.5 ml 22.5 ml

*Hanya dengan Resep

8

Tabel 4. Dosis Anak pada Preparat IMODIUM® MULTI-SYMPTOM RELIEF

yang Dianjurkan untuk Diare Akut (Berdasarkan Usia dan Berat Badan pada

Anak 6 Tahun dan Lebih)2

Dosis

Preparat Daya

Loperamide/Simeticone

Diare

Pertama

Diare

Berikutnya

Jangan

Melebihi

dalam 24

jam

Imodium®

Multi-

Symptom

Caplets

2 mg/125 mg

12 tahun dan

lebih

2 Kaplet 1 Kaplet 4 Kaplet

9-11 tahun

(60-95 lb)

1 Kaplet ½ Kaplet 3 Kaplet

6-8 tahun (48-

59 lb)

1 Kaplet ½ Kaplet 2 Kaplet

Imodium®

Multi-

Symptom

Relief Tablet

Isap

2 mg/125 mg

12 tahun dan

lebih

2 Kaplet 1 Kaplet 4 Kaplet

9-11 tahun

(60-95 lb)

1 Kaplet ½ Kaplet 3 Kaplet

6-8 tahun (48-

59 lb)

1 Kaplet ½ Kaplet 2 Kaplet

9

2.2.3 Perhatian

Loperamide harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan

gangguan hati karena penurunan metabolisme pertama . Pasien dengan

penurunan fungsi hati harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda toksisitas

sistem saraf pusat saat menerima loperamide, karena loperamide adalah P -

glikoprotein substrat , kadar plasma dapat meningkat secara signifikan dengan

penggunaan bersamaan P - glikoprotein inhibitor , seperti quinidine atau

ritonavir.6

2.3 FARMAKOLOGI UMUM

2.3.1 Khasiat

Loperamide adalah obat antidiare disetujui untuk mengendalikan gejala

diare dan tersedia tanpa resep.7

Loperamide termasuk zat penekan peristaltik sehingga memberikan lebih

banyak waktu untuk resorpsi air dan elektrolit oleh mukosa usus.8

Loperamide bekerja dengan sejumlah mekanisme yang berbeda dari

tindakan yang mengurangi peristaltik dan sekresi cairan).7

Loperamide adalah agonis treseptorm-opioid.9 Meskipun baik diserap

dari saluran pencernaan, loperamide hampir sepenuhnya diambil dan

dimetabolisme oleh sitokrom P450 di hati (terutama CYP3A4) di mana ia

terkonjugasi, dan konjugat tersebut diekskresikan dalam empedu. Karena itu,

hanya sedikit loperamide mencapai sirkulasi sistemik.10,11 Loperamide juga

meningkatkan tonus spingter anal.12

Loperamide juga memodifikasi transport air dan elektrolit di usus dengan

merangsang penyerapan,13 dan dengan tindakan antisekresi dimediasi oleh

antagonisme kalmodulin, sesuatu yang tidak dimiliki oleh opioids yang

lain.14,15,16

Paradoksnya, loperamide mengurangi penyerapan “sodium-dependent”

dari glukosa dan nutrisi lain di usus halus.17 Perkembangan toleransi terhadap

10

efek GI dari loperamide telah dibuktikan dalam penelitian terhadap hewan.18

Namun, loperamide telah berhasil digunakan pada pasien dengan diare kronis

untuk beberapa tahun tanpa toleransi.19

Loperamide secara aktif dikeluarkan dari CNS.12,13 Tidak seperti morfin,

yang memiliki efek sembelit baik pusat dan perifer, loperamide umumnya hanya

berefek pada perifer (tapi lihat Interaksi obat dan Efek yang tidak diinginkan).9

Tidak seperti obat lain yang digunakan untuk diare, misalnya,

diphenoxylate dan kodein, loperamide tidak memiliki efek analgesik dalam

dosis terapi dan supra therapeutic. Kurangnya efek CNS adalah salah satu alasan

mengapa loperamide menjadi pilihan lini pertama yang populer untuk

mengontrol diare.22,23

Sebagai antidiare, loperamide sekitar 3 kali lebih kuat dari diphenoxylate

dan 50 kali lebih kuat dari pada codeine.24 Loperamide adalah obat long acting

dan, jika digunakan secara teratur, umumnya perlu diberikan hanya b.i.d (2 kali

sehari).21

2.3.2 Kontra Indikasi

Kapsul Loperamide tidak boleh digunakan pada pasien yang diketahui

sensitivitas dengan bahan aktif atau salah satu eksipien , termasuk tepung jagung

, talk , dan magnesium stearat. Loperamide juga merupakan kontraindikasi untuk

digunakan pada pasien dengan nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi

yang lebih muda dari 24 bulan. Selain itu, loperamide tidak boleh digunakan

sebagai terapi utama pada pasien dengan disentri akut, kolitis ulseratif akut,

enterocolitis bakteri yang disebabkan oleh organisme invasif, termasuk

Salmonella, Shigella, dan Campylobacter, atau kolitis pseudomembran yang

berhubungan dengan penggunaan antibiotik spektrum luas. Loperamide tidak

boleh digunakan ketika hambatan peristaltik harus dihindari karena risiko untuk

gejala sisa yang signifikan, seperti ileus, megacolon, dan megakolon toksik.

Pengobatan harus dihentikan segera pada pasien yang mengalami sembelit, perut

kembung , atau ileus.21

11

2.3.3 Interaksi Obat

Inhibitor CYP3A4 (misalnya, eritromisin, flukonazol, ketokonazol,

quinidine, ritonavir) dapat meningkatkan konsentrasi plasmaloperamide.

Inhibitor dari P-glikoprotein (misalnya, siklosporin, klaritromisin, eritromisin,

intraconazole, ketoconazole, quinidine, ritonavir, verapamil) berpotensi

memungkinkan loperamide untuk lebih melintasi sawar darah-otak dan

menyebabkan efek opioid sentral.25

12

BAB III

FARMAKODINAMIK

3.1 Motilitas

Mekanisme utama yang mana loperamide memberikan efek antidiare adalah

penghambatan motilitas usus.26-29 Hal ini terjadi terutama melalui efek opioid,

meningkatkan kontraksi otot usus segmental sirkuler30 memperlambat gerak maju

peristaltik dan meningkatkan waktu transit usus. Tiga jenis reseptor opiat - mu (µ),

delta (δ), dan kappa (κ) - diekspresikan dalam mienterik dan pleksus submukosa

yang menyusun system saraf enterik.31,32 Dalam studi in vitro kloning reseptor

opioid manusia telah menunjukkan loperamide menjadi 15-21 kali lebih selektif

untuk reseptor µ daripada δ reseptor dan 350-500 kali lebih selektif untuk reseptor

µ daripada κ reseptor.33 The µ reseptor berada dalam pleksus mienterik, dan melalui

mengikat dengan reseptor ini maka loperamide memberikan efek antimotilitasnya.32

3.2 Sekresi

Selain efek Antimotilitasnya, loperamide menghambat cairan yang di

induksi secretagogue dan sekresi elektrolit di usus kecil dan besar. Penghambatan

ini terlihat pada manusia dan hewan, in vivo dan in vitro. Kedua mekanisme opiate-

dependent dan opiate-independen telah diusulkan. Beberapa penelitian pada

sukarelawan sehat menunjukkan bahwa loperamide mengurangi sekresi air dari

usus dan elektrolit yang dirangsang dengan prostaglandin E2 (PGE2), agonis dari

3'-5'-siklik adenosine monophosphate (cAMP),34,35 Dalam In vitro, loperamide

menghambat sekresi ion klorida dalam menanggapi berbagai secretagogues dengan

tindakan langsung pada sel epitel kolon manusia, yang tidak melibatkan ikatan

reseptor opiat. Mekanismenya tampak melibatkan penghambatan konduksi ion

potassium basolateral.36 Penelitian in vitro lain pada sel kolon sigmoid manusia,

loperamide mengurangi peningkatan bangkitan elektrik di arus sirkuit pendek saat

ini, menunjukkan penurunan sekresi ion klorida bersih. Efek ini terjadi secara

independen dari stimulasi reseptor opiat.37 Akhirnya, di brush border membran

vesikel yang diisolasi dari usus halus manusia, loperamide menstimulasi pasangan

transportasi klorida/hidroksida dan antiportasi klorida/hidroksida dengan

13

mekanisme yang dimediasi oleh aktivitas kalmodulin. Ketidakmampuan nalokson

untuk mencegah efek ini memberi kesan bahwa reseptor opiat tidak terlibat.38

Banyak penelitian berusaha untuk mengeksplorasi aktivitas antisekresi loperamide

telah dilakukan di hewan dan relevansinya dengan efek klinis di manusia tidak

sepenuhnya dipahami. Efek antisekresi Opiate-dependent telah dilaporkan pada

tikus,39-44 kelinci, 45-47 dan marmot.48 Efek antisekresi opiate-independent telah

dilaporkan pada tikus 49,50 dan pada ayam dan chinchilla.51 Dalam penelitian lain,

keterlibatan reseptor opiat tidak diuji atau tidak dilaporkan.53-57 Meskipun data yang

dipublikasikan mendukung ikatan reseptor opiat dalam pleksus submukosa oleh

loperamide setidaknya sebagian bertanggung jawab untuk efek antisekresi nya, data

lain menunjukkan bahwa mekanisme tambahan juga berkontribusi. Loperamide

terbukti menghambat secara signifikan aktivitas phosphodiesterase yang diinduksi

kalmodulin in vitro, menunjukkan bahwa inaktivasi kalmodulin mungkin

menjelaskan sebagian efek antisekresi dari loperamide.58 Sebuah penelitian terpisah

menunjukkan bahwa antagonis kalmodulin, obat antipsikotik trifluoperazine,

menirukan efek loperamide, sebuah temuan yang juga mendukung blokade

kalmodulin sebagai sebuah kemungkinan mekanisme.60.

3.3 Tonus Sfingter Anal

Loperamide telah diamati meningkatkan tonus sfingter anal pada manusia

dan hewan, yang mungkin menyebabkan peningkatan kontinensia feses pada pasien

dengan dan tanpa diare.59-62 Sebuah penelitian in vivo pada tupai menunjukkan

bahwa peningkatan tonus sfingter anal dengan loperamide kemungkinan dimediasi

oleh reseptor opiat karena efek ini tidak terjadi pada kehadiran naloxone.61 Dalam

sebuah penelitian terhadap 19 pasien dengan straight ileoanal anastomosis,

loperamide 16 mg dengan signifikan meningkatkan tonus sfingter anal internal pada

9 pasien yang fungsi sfingter analnya masih lengkap. Loperamide tidak memiliki

efek pada tonus sfingter ani pada pasien dengan gangguan fungsi sfingter anal .63

Pada sebuah penelitian double-blind, crossover terpisah terhadap 30 pasien yang

menjalaniproktokolektomi restoratif, tekanan anal istirahat meningkat 80% (12/15)

pada pasien dengan kantong ileoanal dan 62% (8/13) pada pasien dengan zona anal

transisional yang utuh setelah 7 hari pengobatan dengan loperamide 12 mg / hari.

14

Peningkatan tekanan anal istirahat terkait dengan peningkatan kontinensi malam

hari.64

3.4 Motilitas Kandung Empedu

Loperamide telah terbukti menghambat kontraksi kandung empedu kontraksi

pada manusia65-74 Dalam 1 studi pada relawan manusia, dosis 16-mg dan 32 mg

loperamide menghambat kontraksi kandung empedu yang disebabkan oleh dosis

fisiologis cholecystokinin.65 Penelitian lain melaporkan bahwa bethanechol,

senyawa yang menyebabkan kontraksi kandung empedu pada manusia, dihambat

oleh loperamide.66

3.5 Sekresi Enzim Pankreas

Loperamide telah terbukti menghambat47-49 dan sekresi enzim pankreas basal

yang disebabkan oleh stimulasi listrik vagal pada tikus percobaan48 dan infusi asam

amino duodenum pada manusia.47 Namun demikian, loperamide tidak berpengaruh

pada sekresi yang diinduksi oleh asetilkolin atau yang hormon secretin dan

cholecystokinin endogen,hal ini menunjukkan bahwa loperamide bekerja pada

persarafan pankreas daripada di sel eksokrin pankreas.48 Kemungkinan bahwa

loperamide lebih bekerja pada jalur vagal-kolinergik didukung dengan bukti

loperamide menekan polipeptida pankreas, sebuah hormon yang diregulasi oleh

mekanisme vagal-kolinergik.49

3.6 Hormon adrenokortikotropik Sekresi

Loperamide 16 mg menekan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan sekresi

kortisol individu yang tidak memiliki Cushing syndrome.50,51 Karena penekanan

ACTH dan cortisol dibalikan dengan pemberian nalokson, efek dari loperamide ini

kemungkinan dimediasi oleh reseptor opiat.52 Ketika hormon corticotropin-releasing

diberikan, loperamide tidak menekan rilis ACTH, menunjukkan bahwa

penghambatan sekresi ACTH oleh loperamide tidak terjadi di kelenjar hipofisis.53

15

BAB IV

FARMAKOKINETIK

4.1 Pola ADME ( Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi )

Loperamide dimetabolisme oleh sitokrom P450 ( CYP ) sistem dan

merupakan substrat untuk isoenzim CYP3A4 . Metabolisme bersamaan dengan

inhibitor CYP3A4 dapat meningkatkan konsentrasi loperamide. 26 Sebagai

antidiare , loperamide adalah sekitar 3 kali lebih kuat dari diphenoxylate dan 50

kali lebih kuat daripada codeine.

Onset aksi : sekitar 1 jam; efek maksimum 16-24 jam.

Waktu untuk puncak konsentrasi plasma : 2,5 jam ( larutan oral ) ; 5 jam

( kapsul)

Plasma paruh : 11 jam.

Durasi kerja : sampai 3 hari Waktu Paruh 7- 14 jam. Bioavailabilitas < 2 %25

4.1.1 Absorbsi

Mengikuti dosis oral pada manusia,loperamide diserap dengan cepat

dengan konsentrasi plasma dalam 4 jam. Karena metabolisme pertama yang luas

loperamid mempunyai sistem oral dengan biovabilitas hanya 0,3%22.

4.1.2 Distribusi 

Loperamide merupakan substrat yang menembus P-glycoprotein yang

berada dalam blood brain barrier (BBB) dan dinding saluran gastrointestinal.

Batas sistemik interaksi P-glycoprotein dan sistem saraf pusat terhadap

loperamide22 dengan tambahan P-glycoprotein menyebabkan pengulangan dalam

lumen usus. Sehingga membuat loperamide tersedia pada pengulangan

metabolisme dengan sitokrom p450 yang ada di dinding usus22

4.1.3 Metabolisme

16

Loperamide secara ekstensif dimetabolisme oleh hati oleh N-

desmethylloperamide (desmethylloperamide; N-demethyl-loperamide),

metabolit utama yang belom aktif, melalui N-demethylation (Gambar 1)24 Dalam

studi in vitro metabolik menunjukkan bahwa loperamide dimetabolisme oleh

sitokrom P450, koenzimnya yaitu: CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, dan CYP3A424

Penghambatan CYP2C8 dan CYP3A4 menurunkan metabolisme sebesar 40%

dan 90%, masing-masing, menunjukkan bahwa enzim ini mungkin secara klinis

yang paling relevan.24

4.1.4 Ekskresi

Loperamide terutama diekskresikan melalui feses tapi obat atau

metabolismenya tidak mengalami perubahan . Setelah dilakukan pencatatan

dosis loperamid pada tikus dan anjing sebelumnya, saat pemeriksaan tinja

ditemukan lebih dari 80% dosis radioaktif dan 10% di urin22,24 .setelah diberikan

single dosis oral loperamid 4 mg kepada orang sehat, 15% sampai 33% dari

dosis yang diekskresikan tidak berubah dalam tinja pada 3 hari pertama setelah

pemberian dosis. Sekitar 1,3% dari dosis yang dieliminasi dalam urin tidak

berubah24

BAB V

17

EFEK SAMPING dan TOKSISITAS

5.1 Efek Samping

Efek sampingnya berupa mual, muntah, pusing, mulut kering, dan

eksantem kulit.69 Efek samping lain adalah Ileus, impaksi tinja, retensi urin. Efek

CNS dapat terjadi pada anak < 2 tahun yang menerima dosis berlebihan. Jika

perlu, gunakan naloxone untuk membalikkan efek ini.43

5.2 Toksisitas

Studi toksisitas akut menunjukkan bahwa loperamide tidak menyebabkan

efek sentral pada tikus kecuali pada dosis sangat tinggi (80 mg / kg dan 160 mg

/ kg).47 Dosis oral di mana 50% dari tikus mati (LD50) ditentukan menjadi 185

mg / kg. Pada tikus, sifat morfin seperti tidak diamati setelah pemberian dosis

beracun loperamide parenteral.47

Ketika loperamide diberikan secara subkutan atau intraperitoneal, ada

127-kali lipat dan 80 kali lipat perbedaan, masing-masing, antara dosis di mana

khasiat antidiare terbukti pada 50% dari tikus (ED50) dan LD50 tersebut. Dalam

studi lain, loperamide dalam dosis harian hingga 10 mg / kg selama 18 bulan

pada tikus dan sampai 5 mg / kg sampai 12 bulan pada anjing adalah baik.70

Penelitian reproduksi pada tikus dan kelinci mengungkapkan bahwa

tidak ada bukti gangguan kesuburan atau membahayakan janin dalam dosis 10

mg / kg ( tikus ) dan 20 mg / kg ( kelinci)70. Dosis yang lebih tinggi (40 mg / kg)

gangguan yang kelangsungan hidup ibu (kelinci) dan janin (tikus). Tidak ada

efek teratogenik terlihat.Overdosis loperamide dapat menyebabkan konstipasi,

depresi SSP, dan muntah.70

5.3 Penanggulangan Toksisitas

18

Berdasarkan informasi dari pusat kontrol racun, 216 kasus

mengkonsumsi loperamide dari 0,3-48 mg (rata-rata, 8,3 mg) yang dilaporkan

antara tahun 1988 dan 1993; tidak ada yang mengakibatkan gejala yang

mengancam jiwa. Gejala yang berhubungan dengan loperamide telah

dilaporkan pada 60 pasien (27,8%) yaitu termasuk mengantuk, muntah, sakit

perut atau pembakaran, mual, sakit kepala, dan mulut kering.71

Overdosis loperamide dapat menyebabkan sembelit, SSP depresi, dan

nausea. Activated Charcoal (Norit) yang diberikan segera setelah konsumsi

loperamide dapat mengurangi jumlah obat yang diserap. Jika muntah terjadi

secara spontan pada konsumsi loperamide, 100 g harus diberikan secara oral

secepat mungkin selama cairan tubuh dapat dipertahankan. Jika muntah belum

terjadi dan depresi SSP timbul, kumbah lambung harus dilakukan, diikuti

dengan pemberian 100 g Activated Charcoal melalui gastric tube. Dalam hal

overdosis, pasien harus dimonitor untuk tanda-tanda depresi SSP untuk

setidaknya 24 jam. Karena anak-anak mungkin lebih sensitif terhadap efek CNS

daripada orang dewasa, nalokson mungkin diberikan jika depresi SSP timbul.

jika responsif terhadap nalokson, tanda-tanda vital harus dipantau hati-hati untuk

kambuhnya gejala overdosis selama paling sedikit 24 jam setelah dosis terakhir

nalokson.71

BAB VI

19

PENELITIAN YANG PERNAH DILAKUKAN

Pada penelitian yang dilakukan oleh Johnson, Ericsson, DuPont, dan kawan-

kawan pada tahun 1986, didapatkan loperamide lebih cepat mengurangi gejala diare

daripada bismuth subsalisilat. Mereka melakukan penelitian secara random pada 219

pasien yang terkena traveler’s diarrhea untuk membandingkan efek loperamide dengan

bismuth subsalisilat. Pasien yang mendapat loperamide berkurang diarenya 4 jam lebih

cepat daripada yang mendapat bismuth subsalisilat. Dan dilaporkan juga bahwa secara

signifikan loperamide lebih mengurangi gejala diare dan nyeri abdomen daripada

bismuth subsalisilat pada para pasien coba.5

Ericsson dan DuPont melakukan penilitian lagi bersama tim yang baru pada

tahun 2007. Kali ini mereka membandingkan penggunaan Azithromycin dosis tunggal

500 mg dengan kombinasi Azithromycin 500 mg-Loperamide 16 mg/ hari pada

penderita traveler’s diarrhea di Mexico. Dari pasien yang sembuh total dalam waktu 72

jam, didapatkan penderita dengan kombinasi Azithromycin-Loperamide diarenya

berhenti lebih cepat (8 jam) daripada penderita dengan Azithromycin tunggal (16-20

jam).72

Hasil dari penelitian yang dilakukan oleh DuPont, Tjiang, Belkind, dan kawan-

kawan pada tahun 2007 terhadap 310 pasien dengan travellers' diarrhea akut, 102

pasien menerima rifaximin (200 mg 3 kali sehari selama 3 hari), 104 pasien menerima

loperamide (dosis awal 4 mg diikuti oleh 2 mg setelah setiap diare berikutnya [tidak

melebihi 8 mg/hari untuk 2 hari]), dan 104 pasien menerima terapi kombinasi rifaximin-

loperamide - menunjukkan perbaikan konsistensi feses yang lebih lebih cepat dan

penurunan jumlah diare selama sakit pada pasien yang menerima terapi kombinasi

dibandingkan dengan mereka yang menerima salah satunya saja (Gambar 2).73

20

Gambar 2. Waktu median dari pemberian of dosis pertama sampai lewatnya feses

tidak berbentuk terakhir (TLUS) (direproduksi dari DuPont,102 dengan ijin).

P=.0019 untuk perbandingan rifaximin dan rifaximin-loperamide dibandingkan

dengan loperamide. 73

21

BAB VII

PEMBAHASAN

Diare didefinisikan sebagai suatu kondisi dimana terjadi perubahan dalam

kepadatan dan karakter tinja dengan frekuensi buang air besar tiga kali atau lebih

perhari. Hal ini menyebabkan dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit. Dehidrasi

adalah suatu keadaan kekurangan cairan, kekurangan kalium (hipokalemia) dan

adakalanya acidosis (darah menjadi asam), yang tidak jarang berakhir dengan shock dan

kematian. Keadaan ini sangat berbahaya terutama bagi bayi dan anak-anak kecil, karena

mereka memiliki cadangan cairan intrasel yang lebih sedikit sedangkan cairan ekstra-

selnya lebih mudah lepas daripada orang dewasa.75

Pengobatan diare dapat dilakukan dengan terapi pengganti cairan, elektrolit,dan kalori, obat

antibakteri atau antiamuba, obat penghambat peristaltik usus, obat penghambat spasme / kejang dan

nyeri. Pengobatan yang dilakukan terhadap penderita diare bergantung pada penyebab diare tersebut.

Diare yang disebabkan oleh virus tidak memerlukan pengobatan khusus, tetapi daya tahan tubuh pasien

harus dijaga karena virus penyebab diare ini akan mengalami self limiting.75

Loperamid merupakan derivat difenoksilat dengan khasiat obstipasi yang dua

sampai tiga kali lebih kuat dari diphenoxylate dan 50 kali lebih kuat dari pada codeine,

loperamid tanpa khasiat terhadap susunan saraf pusat sehingga tidak menimbulkan

ketergantungan. Zat ini mampu menormalkan keseimbangan resorpsi-sekresi dari sel-sel

mukosa, yaitu memulihkan sel-sel yang berada dalam keadaan hipersekresi ke keadaan

resorpsi normal kembali.75

Loperamide adalah agonis treseptorm-opioid. Meskipun baik diserap dari saluran

pencernaan, loperamide hampir sepenuhnya diambil dan dimetabolisme oleh sitokrom

P450 di hati (terutama CYP3A4) di mana ia terkonjugasi, dan konjugat tersebut

diekskresikan dalam empedu. Karena itu, hanya sedikit loperamide mencapai sirkulasi

sistemik. Loperamide juga meningkatkan tonus spingter anal. Kadar puncak dalam

plasma dicapai dalam waktu 2,5 jam (Larutan oral); 5 jam (kapsul) sesudah minum obat

22

dan durasi kerja sampai 3 hari. Masa laten yang lama ini disebabkan oleh penghambatan

motilitas saluran cerna dan karena obat mengalami sirkulasi enterohepatik.75

Loperamid memperlambat motilitas saluran cerna dengan mempengaruhi otot

sirkular dan longitudinalis usus. Obat ini berikatan dengan reseptor opioid sehingga

diduga efek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan loperamid dengan reseptor tersebut.75

Loperamid merupakan antispasmodik, di mana mekanisme kerjanya yang pasti

belum dapat dijelaskan. Secara in vitro pada binatang loperamide menghambat motilitas

/ perilstaltik usus dengan mempengaruhi langsung otot sirkular dan longitudinal dinding

usus. Secara in vitro dan pada hewan percobaan, Loperamide memperlambat motilitas

saluran cerna dan mempengaruhi pergerakan air dan elektrolit di usus besar. Pada

manusia, Loperamide memperpanjang waktu transit isi saluran cerna. loperamid

menurunkan volum feses, meningkatkan viskositas dan kepadatan feses dan

menghentikan kehilangan cairan dan elektrolit.75

Loperamide merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan

nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi yang lebih muda dari 24 bulan. Selain

itu, loperamide tidak boleh digunakan sebagai terapi utama pada pasien dengan disentri

akut, kolitis ulseratif akut, enterocolitis bakteri yang disebabkan oleh organisme invasif,

termasuk Salmonella, Shigella, dan Campylobacter, atau kolitis pseudomembran yang

berhubungan dengan penggunaan antibiotik spektrum luas.75

23

BAB VIII

KESIMPULAN

Loperamid paling efektif digunakan sebagai obat antimotilitas pada diare.

Loperamid menghambat motilitas atau peristaltik usus dengan mempengaruhi

langsung otot sirkular dan longitudinal dinding usus.

Loperamide merupakan kontraindikasi untuk digunakan pada pasien dengan

nyeri abdomen tanpa adanya diare dan pada bayi yang lebih muda dari 24 bulan.

Loperamide tidak boleh digunakan sebagai terapi utama pada pasien dengan

disentri akut, kolitis ulseratif akut, enterocolitis bakteri yang disebabkan oleh

organisme invasif, termasuk Salmonella, Shigella, dan Campylobacter, atau

kolitis pseudomembran.

24

BAB IX

RINGKASAN

Loperamide adalah obat antidiare untuk mengendalikan gejala diare dan tersedia

tanpa resep, yang bekerja dengan sejumlah mekanisme yang berbeda dari tindakan yang

mengurangi peristaltik dan sekresi cairan.

Loperamide adalah agonis treseptorm-opioid. Meskipun baik diserap dari saluran

pencernaan, loperamide hampir sepenuhnya diambil dan dimetabolisme olehsitokrom

P450 di hati (terutama CYP3A4) di mana ia terkonjugasi, dan konjugat tersebut

diekskresikan dalam empedu. Karena itu, hanya sedikit loperamide mencapai sirkulasi

sistemik. Loperamide juga meningkatkan tonus spingter anal.

Loperamide juga memodifikasi transport air dan elektrolit di usus dengan

merangsang penyerapan,dan dengan tindakan antisekresi dimediasi oleh antagonisme

kalmodulin, sesuatu yang tidak dimiliki oleh opioids yang lain.

Loperamide adalah obat long acting dan, jika digunakan secara teratur,

umumnya perlu diberikan hanya b.i.d (2 kali sehari).

Diare didefinisikan sebagai suatu kondisi dimana terjadi perubahan dalam

kepadatan dan karakter tinja dengan frekuensi buang air besar tiga kali atau lebih

perhari. Hal ini menyebabkan dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit. Dehidrasi

adalah suatu keadaan kekurangan cairan, kekurangan kalium (hipokalemia) dan

adakalanya acidosis (darah menjadi asam), yang tidak jarang berakhir dengan shock dan

kematian. Keadaan ini sangat berbahaya terutama bagi bayi dan anak-anak kecil, karena

mereka memiliki cadangan cairan intrasel yang lebih sedikit sedangkan cairan ekstra-

selnya lebih mudah lepas daripada orang dewasa.

Pengobatan diare dapat dilakukan dengan terapi pengganti cairan, elektrolit,dan kalori, obat

antibakteri atau antiamuba, obat penghambat peristaltik usus, obat penghambat spasme / kejang dan

nyeri. Pengobatan yang dilakukan terhadap penderita diare bergantung pada penyebab diare tersebut.

Diare yang disebabkan oleh virus tidak memerlukan pengobatan khusus, tetapi daya tahan tubuh pasien

harus dijaga karena virus penyebab diare ini akan mengalami self limiting.

25

Loperamid merupakan derivat difenoksilat dengan khasiat obstipasi yang dua

sampai tiga kali lebih kuat dari diphenoxylate dan 50 kali lebih kuat dari pada codeine,

loperamid tanpa khasiat terhadap susunan saraf pusat sehingga tidak menimbulkan

ketergantungan. Zat ini mampu menormalkan keseimbangan resorpsi-sekresi dari sel-sel

mukosa, yaitu memulihkan sel-sel yang berada dalam keadaan hipersekresi ke keadaan

resorpsi normal kembali.

Loperamid memperlambat motilitas saluran cerna dengan mempengaruhi otot

sirkular dan longitudinalis usus. Obat ini berikatan dengan reseptor opioid sehingga

diduga efek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan loperamid dengan reseptor tersebut.

26

BAB X

SUMMARY

Loperamide is an antidiarrheal medication to control the symptoms of diarrhea

loperamid is available without prescription, which works with a number of different

mechanisms of action that reduces peristalsis and secretion.

Loperamide is a potent m-opioid receptor agonist.9 Although well absorbed from

the GI tract, loperamide is almost completely extracted and metabolized by cytochrome

P450 in the liver (particularly CYP3A4) where it is conjugated, and the conjugates

excreted in the bile. Because of this, little loperamide reaches the systemic

circulation.10,11

Loperamide also modifies the intestinal transport of water and electrolytes by

stimulating absorption,5 and by an antisecretory action mediated by calmodulin

antagonism, a property not shared by other opioids.14,15,16 Loperamide is a long acting

drug and, if used regularly, generally should be given only 2 times a day.21

Diarrhea is defined as a condition where there is a change in the density and

character of stools with frequency of bowel movements three times or more per day.

This leads to dehydration and electrolyte imbalance. Dehydration is a state of lack of

fluids, potassium deficiency (hypokalemia) and sometimes acidosis (blood becomes

acidic), which often ended with shock and death. This situation is very dangerous,

especially for infants and young children, because they have reserves less intracellular

fluid while the extra fluid off-cells more easily than adults.75

Treatment of diarrhea can be done with fluid replacement therapy, electrolytes,

and calories, or antiamuba antibacterial drugs, intestinal peristalsis inhibitors, inhibitors

of spasm / cramp and pain. Treatment is performed on patients with diarrhea depends on

the cause of the diarrhea. Diarrhea caused by viruses do not require special treatment,

but the patient's immune system must be maintained because the virus that causes

diarrhea will undergo self limiting.75

Loperamide is a derivative of diphenoxylate with obstipation efficacy two to

three times more potent than diphenoxylate and 50 times stronger than codeine,

loperamide without effact on central nervous system so there no addiction. This

27

substance is able to normalize the balance of resorption-secretion of mucous cells, ie

cells that recover are in a hyper state to state back to normal resorption.75

Loperamide slows gastrointestinal motility by affecting the circular and

longitudinal intestinal muscles. These drugs bind to the opioid receptors so that its

alleged effects constipation caused by loperamide bond with the receptor.75

28