1. Definisi Reaksi silang obat adalah reaksi berbahaya atau tidak diinginkan yang diakibatkan dari penggunaan produk pengobatan dan dari reaksi tersebut dapat diprediksikan bahaya penggunaan produk itu di masa yang akan datang sehingga dilakukan tindakan penggantian maupun penarikan produk Menurut American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) pada tahun 1995, reaksi silang obat adalah respon obat yang tidak diinginkan sehingga memerlukan penghentian obat, penggantian obat, perawatan rumah sakit, pengobatan tambahan, dan menyebabkan prognosis negatif seperti cacat permanen sampai kematian. Salah satu bentuk reaksi silang obat pada kulit adalah erupsi obat alergi. Erupsi obat alergi atau allergic drug eruption itu sendiri adalah reaksi alergi pada kulit atau daerah mukokutan yang terjadi sebagai akibat pemberian obat dengan cara sistemik. Obat ialah zat yang dipakai untuk menegakkan diagnosis, profilaksis, dan pengobatan.2. Epidemiologi Menurut hasil penelitian Chatterjee et al. (2006), insidens erupsi obat alergi mencapai 2,66% dari total 27.726 pasien dermatologi selama setahun. Erupsi obat alergi terjadi pada 2-3% pasien yang dirawat di rumah sakit, tetapi hanya 2% yang berakibat fatal. Insidens erupsi obat alergi pada negara berkembang berkisar antara 1% 3%. Di India, kasus erupsi obat alergi mencapai 2-5%. Erupsi obat alergi terjadi 2-3% dari seluruh reaksi silang obat. Hampir 45% dari seluruh pasien dengan erupsi di kulit merupakan kasus erupsi obat alergi. Insidens erupsi obat alergi lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria (Nayak & Acharjya, 2008). Lebih dari 50% kasus Sindrom Steven Johnsons dan hampir 90% penderita toxic epidermal necrolysis terkait dengan penggunaan obat.3. Faktor Risiko Timbulnya Erupsi Obat Alergi Faktor-faktor risiko yang menimbulkan erupsi obat adalah : 1. Jenis kelamin dan usia Banyak orang menyatakan bahwa anak-anak lebih jarang tersensitisasi akibat obat jika dibandingkan dengan orang dewasa. Akan tetapi beberapa jenis kasus erupsi obat alergi yang memiliki prognosis buruk lebih sering mengenai anak-anak. Pada anak anak, ruam merah yang timbul akibat virus sering mengaburkan gambaran klinis erupsi alergi obat akibat antimikroba yang diberikan. Wanita lebih sering menderita erupsi obat alergi dibandingkan pria. 2. Faktor genetik Erupsi obat alergik berhubungan dengan faktor genetik dan lingkungan misalnya pada kasus nekrolisis epidermal toksik akibat sulfonamida. Hal ini berhubungan dengan gen human leukocyte antigen. Diantara para remaja yang memiliki orang tua dengan riwayat alergi antibiotika, 25,6% remaja tersebut juga memiliki alergi obat yang sama. 3. Pajanan obat sebelumnya Hal yang terpenting dari erupsi alergi obat adalah pajanan obat yang sebelumnya menimbulkan alergi ataupun obat obatan lain yang memiliki struktur kimia yang sama.Akan tetapi, alergi obat tidak bersifat persisten. Setelah pajanan, imunnoglobulin e dapat bertahan dari 55 hongga 2000 hari. 4. Riwayat penyakit yang dimiliki Pasien dengan riwayat penyakit asma cenderung mudah menderita dermatitis atopi. 5. Bentuk obat Beberapa jenis obat seperti antibiotika beta laktam dan sulfonamida memiliki potensial untuk mensensitisasi tubuh. 6. Cara masuk obat Obat yang diaplikasikan secara kutaneus cenderung lebih menyebabkan erupsi alergi obat. Antibiotika beta laktam dan sulfonamida jarang digunakan secara topikal karena alasan ini. Dosis dan durasi pemberian obat juga berperan dalam timbunya erupsi alergi obat. 4. Patogenesis Ada dua macam mekanisme yang dikenal disini. Pertama adalah mekanisme imunologis dan kedua adalah mekanisme non imunologis. Umumnya erupsi obat alergi timbul karena reaksi hipersensitivitas berdasarkan mekanisme imunologis. Reaksi ini juga dapat terjadi melalui mekanisme non imunologis yang disebabkan karena toksisitas obat, over dosis, interaksi antar obat dan perubahan dalam metabolism.Terdapat empat mekanisme imunologis. Reaksi pertama yaitu reaksi tipe I (reaksi anafilaksis) merupakan mekanisme yang paling banyak ditemukan. Pada tipe ini, imunoglobulin yang berperan ialah imunoglobulin E yang mempunyai afinitas tinggi terhadap mastosit dan basofil. Pajanan pertama dari obat tidak menimbulkan reaksi, tetapi bila dilakukan pemberian kembali obat yang sama, maka obat tersebut akan dianggap sebagai antigen yang akan merangsang pelepasan bermacam-macam mediator seperti histamin, serotonin, bradikinin, dan heparin. Mediator yang dilepaskan ini akan menimbulkan bermacam-macam efek misalnya urtikaria. Reaksi anafilaksis yang paling ditakutkan adalah timbulnya syok. Mekanisme kedua adalah reaksi tipe II (reaksi autotoksis) dimana terdapat ikatan antara imunoglobulin G dan imunoglobulin M dengan antigen yang melekat pada sel. Aktivasi sistem komplemen ini akan memacu sejumlah reaksi yang berakhir dengan lisis. Mekanisme ketiga adalah reaksi tipe III (reaksi kompleks imun) dimana antibodi yang berikatan dengan antigen akan membentuk kompleks antigen antibodi. Kompleks antigen antibodi ini mengendap pada salah satu tempat dalam jaringan tubuh mengakibatkan reaksi radang. Aktivasi sistem komplemen merangsang pelepasan berbagai mediator oleh mastosit. Sebagai akibatnya, akan terjadi kerusakan jaringan. Mekanisme keempat adalah reaksi tipe IV (reaksi alergi seluler tipe lambat). Reaksi ini melibatkan limfosit. Limfosit T yang tersensitasi mengadakan reaksi dengan antigen. Reaksi ini disebut reaksi tipe lambat karena baru timbul 12-48 jam setelah pajanan terhadap antigen. Tabel. Reaksi Imunologis dan Non ImunologisTipe Contoh Kasus

Imunologis

Reaksi Tipe 1 Anafilaksis antibioktik beta laktam

Reaksi Tipe 2 Anemia hemolitik akibat penisillin

Reaksi Tipe 3 Serum sickness akibat anti-thymocyte globulin

Reaksi Tipe 4 Dermatitis kontak akibat antihistamin topikal

Aktivasi sel T spesifik Morbilliform rash akibat sulfonamid

Fas/Fas ligand-induced apoptosis Stevens-Johnson syndrome Toxic epidermal necrolysis

Non imunologis

Efek samping farmakologis Bibir kering akibat antihistamin

Efek samping farmakologis sekunder Thrush akibat pemakaian antibiotik

Toksisitas obat Hepatotoksisitas akibat methotrexate

Overdosis obat Kejang akibat kelebihan pemakaian lidokain

Intoleransi Tinitus akibat pemakaian aspirin

5. Gambaran Klinis Erupsi alergi obat yang timbul akan mempunyai kemiripan dengan gangguan kulit lain pada umumnya, yaitu: 1. Erupsi makulapapular atau morbiliformis Erupsi makulapapular atau morbiliformis disebut juga erupsi eksantematosa dapat diinduksi oleh hampir semua obat. Seringkali terdapat erupsi generalisata dan simetris yang terdiri atas eritema dan selalu ada gejala pruritus. Kadang-kadang ada demam, malaise, dan nyeri sendi. Lesi biasanya timbul dalam 1-2 minggu setelah dimulainya terapi. Erupsi jenis ini sering disebabkan oleh ampisilin, obat anti inflamasi non steroid, sulfonamid, dan tetrasiklin. 2. Urtikaria dan angioedema Urtikaria menunjukkan kelainan kulit berupa urtikaria, kadang-kadang disertai angioedema. Pada angioedema yang berbahaya ialah terjadinya asfiksia bila menyerang glotis. Keluhannya umumnya gatal dan panas pada tempat lesi. Biasanya timbul mendadak dan hilang perlahan-lahan dalam 24 jam. Urtikaria dapat disertai demam, dan gejala-gejala umum, misalnya malese, nyeri kepala dan vertigo. Angioedema biasanya terjadi di daerah bibir, kelopak mata, genitalia eksterna, tangan dan kaki. Kasus-kasus angioedema pada lidah dan laring harus mendapat pertolongan segera. Penyebab tersering ialah penisilin, asam asetilsalisilat, dan obat anti inflamasi non steroid. 3. Fixed drug eruption Fixed drug eruption disebabkan khusus obat atau bahan kimia. Fixed drug eruption merupakan salah satu erupsi kulit yang sering dijumpai. Kelainan ini umumnya berupa eritema dan vesikel berbentuk bulat atau lonjong dan biasanya numular. Kemudian meninggalkan bercak hiperpigmentasi yang lama, baru hilang, bahkan sering menetap. Dari namanya dapat diambil kesimpulan bahwa kelainan akan timbul berkali-kali pada tempat yang sama. Tempat predileksinya di sekitar mulut, di daerah bibir dan daerah penis pada laki-laki sehingga sering disangka penyakit kelamin karena berupa erosi yang kadang-kadang cukup luas disertai eritema dan rasa panas setempat. Obat penyebab yang sering ialah sulfonamid, barbiturat, trimetropin dan analgesik. 4. Eritroderma (dermatitits eksfoliativa) Eritroderma adalah terdapatnya eritema universal yang biasanya disertai skuama. Eritroderma dapat disebabkan oleh bermacam-macam penyakit lain di samping alergi karena obat, misalnya psoriasis, penyakit sistemik temasuk keganasan pada sistem limforetikular (penyakit Hodgkin, leukemia). Pada eritroderma karena alergi obat terlihat eritema tanpa skuama; skuama baru timbul pada stadium penyembuhan. Obat-obat yang biasa menyebabkannya ialah sulfonamid, penisilin, dan fenilbutazon. 5. Purpura Purpura adalah perdarahan di dalam kulit berupa kemerahan yang tidak hilang bila ditekan. Erupsi purpura dapat terjadi sebagai ekspresi tunggal alergi obat. Biasanya simetris serta muncul di sekitar kaki, termasuk pergelangan kaki atau tungkai bawah. Erupsi berupa bercak sirkumskrip berwarna merah kecoklatan dan disertai rasa gatal. 6. Vaskulitis Vaskulitis ialah radang pembuluh darah. Kelainan kulit dapat berupa palpable purpura yang mengenai kapiler. Biasanya distribusinya simetris pada ekstremitas bawah dan daerah sakrum. Vaskulitis biasanya disertai demam, mialgia, dan anoreksia. Obat penyebab ialah penisilin, sulfonamid, obat anti inflamasi non steroid, antidepresan dan antiaritmia. Jika vaskulitis terjadi pada pembuluh darah sedang berbentuk eritema nodosum. Kelainan kulit berupa eritema dan nodus yang nyeri dengan eritema di atasnya disertai gejala umum berupa demam dan malese. Tempat predileksinya di daerah ekstensor tungkai bawah. Eritema nodosum dapat pula disebabkan oleh beberapa penyakit lain misalnya tuberkulosis, infeksi streptokokus dan lepra. Obat yang dianggap sering menyebabkan eritema nodosum ialah sulfonamid dan kontrasepsi oral. 7. Reaksi fotoalergik Gambaran klinis reaksi fotoalergi sama dengan dermatitis kontak alergik, lokalisasinya pada tempat yang terpajan sinar matahari. Kemudian kelainan dapat meluas ke daerah tidak terpajan matahari. Obat yang dapat menyebabkan fotoalergi ialah fenotiazin, sulfonamida, obat anti inflamasi non steroid, dan griseofulvin. 8. Pustulosis eksantematosa generalisata akut Penyakit pustulosis eksantematosa generalisata akut jarang terdapat, diduga dapat disebabkan oleh alergi obat, infeksi akut oleh enterovirus, hipersensitivitas terhadap merkuri dan dermatitis kontak. Kelainan kulitnya berupa pustul-pustul miliar nonfolikular yang timbul pada kulit yang eritematosa dapat disertai purpura dan lesi menyerupai lesi target. Kelainan kulit timbul pada waktu demam tinggi, dan pustul pustul tersebut cepat menghilang sebelum 7 hari yang kemudian diikuti deskuamasi selama beberapa hari. 9. Disamping kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi kelainan berupa eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik. Pada pemeriksaan histopatologik didapati pustul intraepidermal atau subkorneal yang dapat disertai edema dermis, vaskulitis, infiltrat polimorfonuklear perivaskuler dengan eosinofil atau nekrosis fokal sel-sel keratinosit. Terdapat 2 perbedaan utama antara Pustulosis eksantematosa generalisata akut dan psoriasis pustulosa, yaitu Pustulosis eksantematosa generalisata akut terjadinya akut dan terdapat riwayat alergi obat. Pada Pustulosis eksantematosa generalisata akut pustul-pustul pada kulit yang eritematosa dan demam lebih cepat menghilang, selain itu gambaran histopatologik juga berbeda. 6. Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan diagnostik untuk kasus erupsi obat alergi adalah dengan mengkonfirmasi marker biokemikal atau marker imunologi yang menyatakan aktivasi jalur imunopatologi reaksi obat. Pemilihan pemeriksaan penunjang didasarkan atas mekanisme imunologis yang mendasari erupsi obat. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilaksanakan untuk memastikan penyebab erupsi obat alergi adalah :1. Biopsi kulit Pemeriksaan histopatologi dan imunofloresensi direk dapat membantu menegakkan diagnosis erupsi obat alergi. Hal ini dapat dilihat dari adanya eosinofil dan edema jaringan. Akan tetapi pemeriksaan ini tidak dapat menentukan obat penyebab erupsi. 2. Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan laboratorium digunakan untuk mengevaluasi dan menegakkan diagnosis serta melihat kemungkinan etiologi penyebab erupsi. Pemeriksaan ini mencakup perhitungan darah lengkap (atypical lymphocytosis, neutrophilia, eosinophilia, dan lain-lain) serta fungsi kerja hati dan ginjal. Peningkatan jumlah eosinofil dapat menunjukkan erupsi obat alergi dimana bila perhitungan eosinofil lebih dari 1000 sel/mm3 menunjukkan erupsi obat alergi yang serius. Level obat dapat terdeteksi apabila terdapat overdosis dari obat tersebut. 3. Pemeriksaan uji tempel dan uji provokasi Uji tempel (patch test) memberikan hasil yang masih belum dapat dipercaya. Uji provokasi (exposure test) dengan melakukan pemaparan kembali obat yang dicurigai adalah yang paling membantu untuk saat ini, tetapi risiko dari timbulnya reaksi yang lebih berat membuat cara ini harus dilakukan dengan cara hati-hati dan harus sesuai dengan etika maupun alasan mediko legalnya. 7. Diagnosis Dasar diagnosis erupsi obat alergi adalah anamnesis yang teliti mengenai obat-obatan yang dipakai, kelainan kulit yang timbul akut atau dapat juga beberapa hari sesudah masuknya obat, dan rasa gatal yang dapat pula disertai demam yang biasanya subfebris. Selain itu dilihat juga kelainan kulit yang ditemukan baik distribusi yang menyeluruh dan simetris serta bentuk kelainan yang timbul.Penegakkan diagnosis harus dimulai dari pendeskripsian yang akurat dari jenis lesi dan distribusinya serta tanda ataupun gejala lain yang menyertainya. Data mengenai semua jenis obat yang pernah dimakan pasien, dosisnya, data kronologis mengenai cara pemberian obat serta jangka waktu antara pemakaian obat dengan onset timbulnya erupsi harus ikut dikumpulkan. Tetapi ada kalanya hal ini sulit untuk dievaluasi terutama pada penderita yang mengkonsumsi obat yang mempunyai waktu paruh yang lama atau mengalami erupsi obat alergi yang bersifat persisten.8. Penatalaksanaan Seperti pada penyakit immunologis lainnya, pengobatan erupsi obat alergi adalah dengan menetralkan atau mengeluarkan obat tersebut dari dalam tubuh. Penghentian obat yang dicurigai menjadi penyebab harus dihentikan secepat mungkin. Pemberian kortikosteroid sangat penting pada alergi obat sistemik. Obat kortikosteroid yang sering digunakan adalah prednison. Pada kelainan urtikaria, eritema, dermatitis medikamentosa, purpura, eritema nodosum, dan eksantema fikstum dosis standar untuk orang dewasa adalah 3 x 10 mg sampai 4 x 10 mg sehari.Antihistamin yang bersifat sedatif dapat juga diberikan jika terdapat rasa gatal. Kecuali pada urtikaria, efeknya kurang jika dibandingkan dengan kortikosteroid. Pengobatan topikal tergantung pada keadaan kelainan kulit apakah kering atau basah. Jika dalam keadaan kering dapat diberikan bedak salisilat 2% ditambah dengan obat antipruritus seperti mentol -1% untuk mengurangi rasa gatal. Jika dalam keadaan basah perlu digunakan kompres, misalnya larutan asam salisilat 1%. Pada bentuk purpura dan eritema nodosum tidak diperlukan pengobatan topikal. Pada eksantema fikstum, jika kelainan membasah dapat diberikan krim kortikosteroid, misalnya hidrokortison 1% sampai 2 %. Pada eritroderma dengan kelainan berupa eritema yang menyeluruh dan mengalami skuamasi dapat diberikan salep lanolin 10% yang dioleskan sebagian-sebagian.9. Prognosis Pada dasarnya erupsi kulit karena obat akan menyembuh bila obat penyebabnya dapat diketahui dan segera disingkirkan. Akan tetapi pada beberapa bentuk, misalnya eritroderma dan kelainan berupa sindrom Lyell dan sindrom Steven Johnson, prognosis sangat tergantung pada luas kulit yang terkena. Sindrom Steven Johnsons memiliki angka mortalitas dibawah 5 % sedangkan toxic epidermal necrolysis mencapai 20-30% dan kebanyakan pasien meninggal akibat sepsis.