Pengobatan Lanjutan dari Karsinoma Sel GinjalRamaprasad Srinivasan, MD, PhD l W. Marston Linehan, MD

Faktor prognosis Bedah Manajemen metastatik GinjalKarsinoma sel

Imunologi Pendekatan dalam PengelolaanLanjutan your Cell Carcinoma Renal Bata Molekul Dasar Pendekatan Target di Carcinoma your your Batal Renal Target Molekuler di Agen your BatalRenal Karsinoma Sel

Terapi sistemik untuk Non-Clear Varian your dariRenal Karsinoma Sel

arsinoma sel ginjal (RCC) adalah istilah yang mencakup berbagai kanker yang timbul dalam ginjal dan beberapa histologis, biologis, dan klinis yang berbeda (Linehan et al, 2007, 2009). Diperkirakan 58.240 kasus baru kanker yang timbul di

ginjal atau pelvis ginjal didiagnosis pada tahun 2010 di Amerika Serikat (Jemal et al, 2010). Sekitar sepertiga dari semua pasien yang baru didiagnosis RCC hadir dengan penyakit metastasis sinkron dan tambahan 20% sampai 40% dari pasien dengan penyakit klinis lokal di diagnosis pada akhirnya akan mengembangkan metastasis (Skinner et al, 1971; Rabinovitch et al, 1994; Bukowski, 1997 ). Metastasis RCC hampir selalu fatal, dengan 10tahun tingkat ketahanan hidup dari kurang dari 5% (Bukowski, 1997; Motzer et al, 1999, 2000; Motzer dan Russo, 2000; Négrier et al, 2002), pasien dengan metastasis untuk sebagian besar kematian (sekitar 13.000 per-tahun di Amerika Serikat) terkait dengan RCC (Jemal et al, 2010). Kemajuan dalam pemahaman kita tentang cacat genetik dan molekuler yang mendasari subtipe individu RCC telah menyebabkan perkembangan agen baru yang dirancang untuk membalikkan atau memodulasi jalur menyimpang berkontribusi terhadap kanker ginjal. Ini "target" strategi terapi telah banyak digantikan lain memperlakukan-pemerintah modalitas dalam pengelolaan awal sel kanker ginjal metastatik jelas, namun, operasi, radiasi, dan terapi sitokin tetap pilihan yang tepat dalam pengelolaan pasien yang dipilih dengan RCC sel canggih yang jelas . Meskipun agen efektif dalam RCC sel jernih yang sering digunakan pada pasien dengan subtipe lain dari RCC ada sedikit bukti dari studi prospektif menunjukkan manfaat non-jelas varian sel RCC. Baru-baru ini, penjelasan dari jalur onkogenik menyimpang di papiler, chromophobe, dan varian lain dari RCC telah membuka jalan untuk evaluasi pendekatan terapi yang ditargetkan dalam subtipe histologis (Linehan et al, 2009).

K

1

Faktor prognostik

Pasien dengan metastasis RCC umumnya memiliki prognosis buruk, dengan mayoritas mengalah pada penyakit mereka. Sepuluh tahun kelangsungan hidup pada pasien yang didiagnosis dengan penyakit metastasis diperkirakan kurang dari 5% di era terapi sitokin dan tidak mungkin untuk berubah secara signifikan dengan munculnya terapi yang ditargetkan. Namun, fitur beberapa klinis seperti interval waktu yang lama antara diagnosis awal dan penampilan penyakit metastasis dan keberadaan situs yang lebih sedikit dari penyakit metastasis telah diketahui dapat dikaitkan dengan hasil yang lebih baik. Sebaliknya, status kinerja yang buruk dan adanya kelenjar getah bening dan / atau metastasis hati adalah beberapa faktor yang terkait dengan kelangsungan hidup lebih pendek. Peneliti di Pusat Memo-rial Sloan-Kettering Cancer dievaluasi berbagai parameter klinis dan laboratorium di 670 pasien yang terdaftar pada uji klinis berbagai kemoterapi atau imunoterapi dalam upaya untuk mengidentifikasi faktor-faktor pretreatment mereka yang mampu memprediksi hasil terbaik (Motzer et al , 1999). Dalam analisis multivariat, status kinerja yang buruk (Karnofsky skor <80), sebuah elemen-vated laktat dehidrogenase serum (LDH) tingkat (> 1,5 kali batas atas normal), hemoglobin rendah (kurang dari batas bawah normal), yang dikoreksi ditinggikan kalsium konsentrasi (> 10 g / dL), dan kurangnya nephrectomy sebelumnya adalah prediktor independen dari hasil yang buruk (Tabel 50-1). Pasien bisa bertingkat menjadi tiga kelompok prognostik yang berbeda berdasarkan lima faktor prognosis yang buruk (Tabel 50-2). Kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) kali pada pasien tanpa faktor yang merugikan (menguntungkan kelompok risiko), faktor resiko seseorang ke dua (intermediate-kelompok risiko), dan lebih dari tiga faktor risiko (miskin-kelompok risiko) adalah 20 bulan, 10 bulan, dan 4 bulan, masing-masing (Gbr. 50-1) (Motzer et al, 1999). Selanjutnya, kelompok yang sama.

Tabel 50-1

Faktor-faktor prognosis yang merugikan dalam 670 Pasien Diobati Kemoterapi dengan atau imunoterapi pada Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Karnofsky kinerja skor <80% Peningkatan laktat dehidrogenase (> 1,5 kali batas atas normal) hemoglobin rendah (<batas bawah normal) Peningkatan kalsium dikoreksi (> 10 mg / dL) Tidak adanya nephrectomy sebelumnya

Data  dari Motzer  RJ,  Mazumdar  M,  Bacik  J,  et al.  Survival  and  prognostic stratification  of  670  patients  with  advanced  renaln cell  carcinoma.  J  Clin  Oncol 1999;17:2530–40.

Table 50-2Stratifikasi Risiko Berdasarkan Merugikan Faktor prognosis pada 670 Pasien Diobati Kemoterapi dengan atau imunoterapi pada Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Data  from  Motzer  RJ,  Mazumdar  M,  Bacik  J,  et al.  Survival  and  prognostic stratification  of  670  patients  with  advanced  renal  cell  carcinoma.  J  Clin  Oncol 1999;17:2530–40.

2

Gambar 50-1. Kelangsungan hidup bertingkat analisis menurut kelompok risiko di 670 pasien yang diobati dengan kemoterapi atau imunoterapi di Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (n = 656, 14 pasien kehilangan satu atau lebih dari lima faktor risiko yang dikecualikan). KPS, Karnofsky kinerja skor; HGB, hemoglobin, LDH, dehidrogenase laktat. (Dari Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al Survival dan stratifikasi prognostik dari 670 pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut J Clin Oncol 1999;... 17:2530-40)

Diidentifikasi status kinerja yang buruk, tingkat kalsium tinggi, rendah Hemo-globin nilai, peningkatan tingkat LDH, dan interval waktu yang singkat dari diagnosis awal terhadap pengobatan sebagai faktor yang paling bisa memprediksi hasil yang buruk pada 463 pasien yang menerima terapi berbasis interferon pada lini pertama pengaturan (Motzer et al, 2002). Model prognostik ditemukan meramalkan ketahanan hidup dalam sebuah data independen ditetapkan berasal dari pasien yang dirawat di Klinik Cleveland dan menyediakan independen validasi, eksternal dari model yang diusulkan (Mekhail et al, 2005). Skema prognostik serupa juga telah diusulkan oleh Groupe Français d'Immunotherapie dan oleh peneliti dari University of California, Los Angeles (Tsui et al, 2000). Model prognostik divalidasi digunakan dalam praktek klinis untuk membantu membuat keputusan manajemen yang tepat serta dalam desain dan interpretasi uji klinis. Modifikasi skema ini prognostik serta identifikasi penanda molekuler yang dapat diandalkan dalam penyelidikan sebagai prediktor sesuai menanggapi dan kelangsungan hidup setelah terapi dengan agen ditargetkan baru terhadap faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan target mamalia dari rapamycin (mTOR) jalur komponen-komponen (Choueiri et al, 2007, 2008b, Motzer et al, 2008a).

Bedah PENGELOLAAN metastasis karsinoma sel ginjal Debulking atau Cytoreductive Nephrectomy pada Pasien dengan metastase RCC

Peran nephrectomy Cytoreductive sebelum terapi sistemik telah dipelajari secara ekstensif di era terapi sitokin. Dorongan untuk menjelajahi pendekatan ini di metastasis RCC adalah pro-vided baik oleh persepsi bahwa tumor besar mungkin menghambat komponen kunci dari sistem kekebalan tubuh penting untuk memerangi kanker dan oleh pengamatan menunjukkan bahwa penghapusan tumor primer yang besar dapat memberikan manfaat klinis. Untuk mendukung praktek ini pendukung awal nephrectomy Cytoreductive telah dikutip (1) terjadinya langka tapi juga dijelaskan regresi spontan meta-statis lesi setelah nephrectomy (Bloom, 1973; Middleton, 1980;

3

Statis lesi setelah nephrectomy (Bloom, 1973; Middleton, 1980; Salju dan Schellhammer, 1982, Marcus et al, 1993), (2) data praklinis menunjukkan bahwa tumor primer yang besar dapat menghambat fungsi sel T-tion (Kudoh et al, 1997 , Bukowski et al, 1998; Ling et al, 1998; Uzzo et al, 1999a, 1999b), dan (3) ketidakmampuan agen sistemik, terutama sitokin, untuk menginduksi respon berarti dalam tumor ginjal primer pada kebanyakan pasien (Sella et al , 1993; Rackley et al, 1994; Wagner et al, 1999). Namun, risiko bidity mor-perioperatif dan kematian dan ketidakmampuan proporsi yang signifikan dari pasien yang menjalani nephrectomy untuk kemudian menerima sistemik terapi jelas menggarisbawahi perlunya evi-dence tegas manfaat klinis serta kemampuan untuk mengidentifikasi pasien cenderung manfaat dari pendekatan ini.

Nephrectomy sebagai intervensi terapi tunggal dalam konteks penyakit metastasis tidak mungkin untuk mengubah hasil, Namun, penelitian retrospektif beberapa kerasukan setan-strated kelayakan pendekatan modalitas gabungan di mana nephrectomy diikuti dengan terapi sitokin, dengan beberapa menyarankan-ing bahwa pendekatan ini menguntungkan dapat mempengaruhi respon dan sur-vival. Peneliti dari National Cancer Institute (NCI) melaporkan pengalaman mereka dalam 195 pasien yang menjalani nephrec-tomy diikuti dengan dosis tinggi interleukin-2 (IL-2) terapi antara tahun 1985 dan 1996 (Walther et al, 1997b). Tingkat respons keseluruhan dari 18% (termasuk tingkat respons lengkap dari 4%) setelah terapi IL-2 diamati dalam penelitian ini. Temuan penting yang muncul dari penelitian ini adalah bahwa meskipun mayoritas pasien di bawah-pergi reseksi sukses dari tumor primer hanya 107/195 (55%) melanjutkan untuk menerima terapi IL-2. Cepat perkembangan penyakit pasca operasi dan morbiditas perioperatif bedah dan medis adalah faktor yang paling umum mencegah pengiriman terapi sistemik, menunjukkan bahwa pemilihan pasien hati-hati mungkin memainkan penting peran dalam keberhasilan penerapan pendekatan modalitas gabungan. Dampak dari karakteristik pasien dan / atau penyakit pada hasil lebih lanjut disorot oleh penelitian retrospektif. Dalam Bennett dan rekan '(1995) seri 30 pasien, termasuk beberapa pasien dengan status kinerja kurang baik (Timur Koperasi-tive Oncology Group [ECOG] 2) dan situs metastasis multiple termasuk pasien dengan metastase otak atau hati, hanya 7 (23% ) mampu melanjutkan dengan IL-2 setelah nephrectomy. Sebaliknya, dalam seri yang disertakan hanya pasien dengan faktor klinis / prognosis yang menguntungkan (misalnya, status kinerja yang baik, comor bidity-minimal, tidak ada metastasis hati atau otak), mayoritas pasien mampu untuk melanjutkan ke terapi sistemik setelah nephrectomy, dengan tinggi tingkat respon (35% sampai 40%) dan OS (median 20 hingga 22 bulan) setelah sitokin pengobatan berbasis (Fallick et al, 1997; Figlin et al,1997). Meskipun analisis retrospektif dan kecil single-arm studi prospektif mengkonfirmasi kelayakan pendekatan tandem bedah terapi / sitokin, kontribusi besar mereka dalam meletakkan landasan bagi terkontrol, studi prospektif untuk menentukan apakah keluar-datang dengan terapi sitokin dapat ditingkatkan dengan terlebih dahulu nephrectomy.Bukti yang paling kuat untuk mendukung cytoreduc-tive nephrectomy disediakan oleh dua acak studi tahap III yang dilakukan oleh Southwest Oncology Group (SWOG) dan Organisasi Eropa untuk Riset dan Perawatan Kanker (EORTC). Semakin besar dari dua studi, SWOG sidang 8949, acak 241 pasien dengan meta-statis RCC untuk menerima interferon-α-2b baik sebagai terapi awal atau setelah nephrectomy Cytoreductive (Flanigan et al, 2001). Kriteria yang menonjol termasuk diagnosis histologis kanker ginjal

4

Gambar 50-2. Aktuaria kelangsungan hidup di antara 241 pasien dengan metastasis karsinoma sel ginjal acak baik interferon-α sendiri atau interferon-α setelah nephrectomy Cytoreductive. (Dari Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy diikuti oleh interferon alfa-2b dibandingkan dengan interferon alfa-2b sendiri untuk metastasis ginjal-sel kanker. N Engl J Med 2001; 345:1655-59).

Namun, reseksi penyakit metastasis terbatas telah dilaporkan oleh beberapa kelompok terkait dengan panjang interval bebas penyakit dan OS. Ini harus ditekankan bahwa metastasectomy belum dievaluasi secara sistematis dalam mode, prospektif acak dan bahwa hasil yang menguntungkan berasal reseksi soli-militer penyakit metastasis mungkin mencerminkan bias seleksi pasien, perbedaan yang melekat dalam biologi tumor, dan sejarah alam atau faktor-faktor lainnya. Kebanyakan penelitian merinci hasil setelah metastasectomy yang retro-perspektif seri. Dalam seri yang paling, metastasis paru terisolasi adalah lesi yang paling sering setuju untuk reseksi dengan tujuan kuratif. OS pasien yang menjalani reseksi lengkap penyakit metastasis terbatas cukup mengesankan, dengan melaporkan median 5 tahun tingkat kelangsungan hidup 35% sampai 50% di banyak seri (Mid-dleton, 1967; Skinner et al, 1971; Tolia dan Whitmore, 1975 , O'Dea et al, 1978; Pogrebniak et al, 1992; Kierney et al, 1994; Friedel et al, 1999; Murthy et al, 2005; Russo et al, 2007). Semakin besar dari studi ini juga telah berusaha untuk mengidentifikasi pasien yang paling mungkin memperoleh manfaat dari pendekatan ini. Dalam serangkaian 278 pasien dengan RCC berulang dirawat di Pusat Kanker Sloan-Kettering Memorial, 211 dilaporkan telah mengalami baik lengkap (141 pasien) atau tidak lengkap (70 pasien) resec-tion tumor berulang dari berbagai situs metastatik ( Kavolius et al, 1998). Dalam seri ini, lengkap atau "kuratif" resec-tion dikaitkan dengan OS lama (44% ketahanan hidup 5 tahun vs 14% pada pasien yang menjalani reseksi lengkap); analisis multivariat juga mengidentifikasi adanya lesi metastasis soliter, usia yang lebih muda dari 60 tahun, dan interval bebas penyakit lebih dari1 tahun sebagai indikator prognosis yang menguntungkan. Selain itu, beberapa penelitian menunjukkan bahwa metastasis paru, ukuran tumor lebih kecil (<4 cm dalam satu seri), dan metachro-nous lesi prediktor hasil yang lebih baik setelah metastasectomy (Friedel et al, 1999; Piltz et al, 2002; Murthy et al, 2005). Meskipun tidak didukung oleh bukti yang meyakinkan tentang manfaat kelangsungan hidup dari studi prospektif, reseksi lesi metastasis terisolasi adalah praktek wajar dan secara luas digunakan pada pasien RCC dipilih.

5

Bedah Paliatif

Nephrectomy Cytoreductive dapat dilakukan dengan maksud paliatif pada pasien dengan sakit keras, hema-Turia, gejala konstitusional, atau berbagai paraneoplastik manifestasi seperti hiperkalsemia, eritrositosis, trombositosis sekunder, atau hipertensi. Gejala seperti rasa sakit dan kelainan laboratorium termasuk hypercalcemia sering dapat dikelola secara efektif medis, sedangkan gejala seperti hematuria mungkin dapat digunakan untuk pendekatan pengobatan alternatif (misalnya, angioembolization). Selanjutnya, reseksi dari tumor ginjal primer tidak selalu menghasilkan clini-kal manfaat, misalnya, dalam satu seri, hanya sedikit lebih dari setengah pasien (7/12) dengan hypercalcemia mengalami klinis berarti-ingful pengurangan kadar kalsium serum (Walther et al, 1997a). Nephrectomy Cytoreductive dengan maksud paliatif karena itu dilakukan relatif jarang tetapi appro-priate pada beberapa pasien. Reseksi metastasis untuk mengurangi rasa sakit atau untuk mencegah poten-tially mengancam jiwa atau melemahkan komplikasi sering indi-berdedikasi dalam berbagai situasi. Pasien yang mungkin manfaat dari reseksi noncurative lesi metastasis termasuk mereka dengan metastase otak soliter, lesi metastasis berat-bearing tulang atau sendi, atau lesi metastasis vertebral dengan sumsum tulang belakang yang akan datang atau radikuler kompromi (Sundaresan et al, 1986; Kol et al, 2000; Sheehan et al, 2003). Reseksi bedah sering dikombinasikan dengan radiasi dan / atau terapi sistemik dalam banyak situasi tersebut.

Kunci Poin: Cytoreductive nephrectomy di Karsinoma Sel ginjal metastatik

Dua penelitian acak telah menunjukkan peningkatan sur-vival dalam hati-hati dipilih pasien RCC metastasis menjalani-ing nephrectomy Cytoreductive diikuti dengan terapi sitokin (interferon-α) dibandingkan dengan mereka yang menerima cyto-kine terapi saja.

Beberapa pasien dan / atau karakteristik penyakit muncul untuk mempengaruhi hasil, pasien dengan status kinerja yang buruk, kondisi medis komorbid, penyakit cepat progresif, kehadiran metastasis otak, dan sebagainya, tidak mungkin untuk mendapatkan keuntungan dari pendekatan ini.

Peran nephrectomy Cytoreductive sebagai awal untuk sistem terapi TEMIC dengan agen baru yang tersedia saat ini ditargetkan tidak jelas dan merupakan subyek dari uji klinis yang sedang berlangsung.

6

Poin kunci: Metastasectomy Reseksi lesi metastasis terisolasi tepat pada pasien tertentu.

penelitian retrospektif l Beberapa telah menyarankan bahwa pasienmenjalani reseksi lengkap terisolasi metastasis foci mungkin mengalami lama bebas penyakit interval, dengan median tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan dari 35% sampai 50% dalam beberapa laporan.Beberapa faktor

berhubungan dengan hasil yang lebih baik setelah metastasectomy, termasuk reseksi lengkap, pres-ence lesi metastasis soliter, usia yang lebih muda dari 60 tahun, ukuran tumor lebih kecil, kehadiran metastasis paru, dan perkembangan penyakit metastasis metachronous.

Tidak ada, studi-studi prospektif acak menunjukkan hasil yang menguntungkan dengan metastasectomy. Oleh karena itu mungkin bahwa hasil yang menguntungkan setelah reseksi penyakit metastasis yang terbatas mungkin merupakan cerminan dari bias seleksi pasien, perbedaan dalam biologi tumor dan sejarah alam, atau faktor-faktor lain yang tidak berhubungan dengan reseksi.

Kunci Poin: Paliatif Bedah Karsinoma Sel Ginjal Pada beberapa pasien dengan RCC maju, Cytoreductive nephrec-tomy dapat

membantu mengurangi gejala yang berhubungan dengan tumor primer (misalnya, sakit keras, hematuria) atau manifestasi paraneoplastic.

Namun, pilihan nonsurgical sering efektif dalam palliat Gejala ing berhubungan dengan RCC; Cytoreductive nephrec-tomy ini maka jarang dilakukan dengan maksud paliatif murni.

Reseksi lesi metastasis (sering dalam kombinasi dengan radiasi atau terapi sistemik) kadang-kadang dilakukan untuk menghilangkan gejala untuk mencegah gejala sisa yang mengancam jiwa.

Pendekatan Imunologi Dalam Pengelolaan Karsinoma Sel Ginjal

Sistem kekebalan tubuh inang telah lama diyakini memainkan peranan penting dalam penyebab dan pengendalian kanker sel ginjal. Sebuah laporan merinci regresi spontan lesi metastasis setelah nephrectomy radikal menyediakan mungkin bukti awal melibatkan sistem kekebalan tubuh dalam regulasi kanker ginjal. The phe-nomenon regresi spontan, berpikir untuk mewakili T-atau B-sel imunitas diperantarai antitumor, telah memicu besar enthusi-asm selama bertahun-tahun dan menghasilkan beberapa laporan menggambarkan fenomena ini (Braren et al, 1974; Silber et al, 1975; Middleton, 1980; Robson, 1982; Salju dan Schellhammer, 1982; Kavoussi et al, 1986; Marcus et al, 1993; Edwards et al, 1996). Meskipun jarang (diperkirakan bahwa kejadian yang sebenarnya regresi spontan kurang dari 1%) dan sering transient, mekanisme imunologi yang diduga mendasari acara ini telah tetap memainkan peran penting dalam pengembangan immunothera-peutic pendekatan pada kanker ginjal. Kehadiran sel kekebalan, limfosit T sitotoksik terutama, pada tumor resected dan iDEN-tification tumor-terkait antigen yang dapat berfungsi sebagai antigen leukosit manusia (HLA)-terbatas target pada sel tumor untuk sel T-dimediasi sitotoksisitas juga telah dinyalakan bunga dalam kekebalan strategi berbasis pada kanker sel ginjal (Finke et al, 1994; Boon et al, 1997, Ada, 1999; Rosenberg, 1999). Studi klinis awal dieksplorasi kemanjuran

7

agen diyakini bertindak sebagai stimulator nonspesifik komponen sistem host kekebalan tubuh, seperti sitokin, dengan atau tanpa terapi selular angkat. Baru-baru ini, peneliti telah mengevaluasi berbagai pendekatan baru termasuk imunoterapi alogenik, vaksin, dan modulator dari T-fungsi sel. Strategi imunoterapi sebagian besar telah diarahkan pada RCC sel jernih, dan utilitas dari pendekatan non-jelas varian sel masih harus dieksplorasi.

Interferon

Interferon adalah kelompok protein dengan beragam fungsi-fungsi biologis, termasuk sifat imunomodulator. Interferon-α adalah salah satu sitokin awal untuk dievaluasi untuk aktivitas di RCC. Percobaan awal dengan interferon dimanfaatkan leukosit yang diturunkan interferon. Ketersediaan selanjutnya rekombinan interferon-α pada peneliti diperbolehkan awal hingga pertengahan 1980-an untuk mengevaluasi dosis tinggi sitokin ini dalam serangkaian fase 2 percobaan. Uji coba awal dem-onstrated tingkat respons keseluruhan dari 16% menjadi 26% pada pasien yang diobati dengan interferon-α, dan beberapa uji coba berikutnya telah mengkonfirmasi aktivitas agen ini, dengan respon suku umumnya dalam kisaran 10% sampai 15% (deKernion et al, 1983, Quesada et al 1983, 1985, 1989, dan Umeda Niijima, 1986, Muss et al, 1987; Rosenberg et al, 1987; Figlin et al, 1988; Mina-sian et al, 1993; Motzer et al, 2002). Data kelangsungan hidup terbatas jangka panjang yang tersedia menunjukkan bahwa respon lengkap tahan lama dengan agen ini relatif jarang (<2%). Berbagai jadwal dosis dan rute telah dievaluasi untuk menentukan rejimen interferon yang optimal, tidak ada single mode administrasi atau jadwal dosis sejauh ini menunjukkan supe-riority atas orang lain (Kirkwood et al, 1985; Umeda dan Niijima, 1986, Muss et al, 1987; Minasian et al, 1993). Demikian pula, Addi-tion kemoterapi atau sitokin lain untuk interferon-α telah gagal untuk meningkatkan hasil dilihat dengan single-agen terapi (Rosen-berg et al, 1989b, Sella et al, 1992; Ravaud et al, 1994, 1998; Eller-horst et al, 1997; Tourani et al, 1998, 2003; Dorval et al, 1999; Négrier et al, 2000a, 2000b). Beberapa calon, uji acak mengevaluasi efektivitas interferon-α telah menunjukkan peningkatan yang sederhana tapi signifikan secara statistik dalam hasil setelah perawatan dengan agen ini. Sebuah studi fase III secara acak yang ditugaskan 335 pasien untuk menerima interferon-α atau medroxyprogesterone menunjukkan tingkat respons yang lebih tinggi (14% vs 2%) dan OS (median 8,5 vs 6 bulan, rasio hazard 0,72, P = 0,017) mendukung interferon kelompok penelitian (Medical Research Council ginjal Kanker collabora-tor, 1999). Studi kedua acak 160 pasien dengan meta-statis RCC untuk menerima vinblastine sendiri atau dalam kombinasi dengan interferon-α, tingkat respons yang lebih tinggi (16% vs 2,5%) dan ditingkatkan OS (median 16 vs 9 bulan, P = 0,0049 ) dengan penambahan interferon diamati dalam penelitian ini (Tabel 50-4) (Pyrhonen et al, 1999). Dua penelitian acak tambahan menyarankan bahwa vinblas-tine tidak mungkin telah memberikan kontribusi signifikan terhadap aktivitas kombinasi ini dengan menunjukkan hidup yang tidak membaik dengan penambahan vinblastine interferon-α (Neidhart et al, 1991; Fossa et al, 1992) . Terakhir, sebuah meta-analisis dari percobaan acak interferon terhadap berbagai agen menyarankan bahwa terapi berbasis interferon diberikan manfaat kelangsungan hidup (Coppin et al, 2005). Meskipun aktivitasnya relatif sederhana, berdasarkan data yang baru saja dijelaskan dan relatif mudah administrasi com-dikupas dengan IL-2, interferon adalah umumnya agen

8

pilihan dalam pengobatan awal metastasis RCC sampai munculnya antagonis jalur VEGF.TABEL 50-4

Interleukin-2

Uji klinis pada awal tahun 1980 awalnya diidentifikasi IL-2 sebagai agen aktif dalam RCC, dengan beberapa IL-2 rejimen berbasis mengarah ke tingkat respons objektif lebih dari 30% (Rosenberg et al, 1989a, 1993). Dalam laporan berikutnya merinci 255 pasien yang diobati pada serangkaian

Tahap 2 uji coba di NCI, tingkat respon yang lebih sederhana keseluruhan15% (37/255 pasien) tercatat (Fyfe et al, 1996). Beberapa percobaan yang dilakukan oleh NCI dan Kelompok Kerja Sitokin serta meta-analisis dari data yang diterbitkan memiliki secara konsisten asing dengan tetap menunjukkan tingkat respons di kisaran 15% sampai 20% (Lotze et al, 1986; Rosenberg et al, 1987, 1989a , 1993; Fisher et al, 1988; Dutcher et al, 1997a). Lebih penting lagi, 7% sampai 9% dari pasien yang menerima dosis tinggi IL-2 dilaporkan telah mencapai regresi lengkap dari semua tumor metastatik, dengan mayoritas responden lengkap (> 60%) menunjukkan tidak ada bukti kekambuhan penyakit jangka panjang tindak lanjut (Fisher et al, 1997, 2000; Rosenberg et al, 1998). Ada juga laporan jangka panjang bebas penyakit remisi pada responden parsial yang terbatas beban penyakit setelah terapi IL-2 diberikan mereka setuju untuk reseksi metastasis lokal. Dosis tinggi IL-2 telah disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan kanker ginjal metastatik pada tahun 1992, sebagian besar didasarkan pada kemampuannya untuk menginduksi respon lengkap tahan lama pada beberapa pasien. Studi-studi awal dengan IL-2 dilakukan dengan menggunakan rejimen bolus intrave-nous dengan dosis 600.000 atau 720.000 IU / kg diberikan setiap 8 jam sebagai ditoleransi maksimum 15 dosis. Keterbatasan utama dari rejimen dosis adalah toksisitas terkait yang telah cukup terbatas digunakan secara luas. Sindrom kebocoran pembuluh darah, dan hipotensi yang dihasilkan, ketiga ruang retensi cairan, gangguan pernapasan, dan kerusakan multiorgan adalah beberapa concomitants lebih bermasalah dari IL-2 terapi dan menyebabkan tingkat kematian yang terkait pengobatan sangat tinggi (2% sampai 5% ) dalam studi awal dengan agen (Rosenberg et al, 1987; Kammula et al, 1998). Selanjutnya, pasien pemilihan yang cermat, skema pemantauan yang intensif, dan intervensi awal dengan cairan IV, vasopressors, dan antibiotik telah melayani untuk secara signifikan mengurangi kematian terkait dengan IL-2 (Kammula et al, 1998). Namun, morbiditas yang signifikan dan biaya yang terkait dengan memberikan bolus dosis tinggi IL-2 telah menyebabkan beberapa peneliti untuk mengeksplorasi rejimen alternatif yang bertujuan untuk mengurangi toksisitas tanpa mengorbankan efektivitas. Banyak kelompok tunggal fase 2 studi telah mengevaluasi berbagai rejimen alternatif, termasuk harian subcu-taneous administrasi dan infus intravena kontinyu (Escudier et al, 1994a, 1994b, 1995; Atkins et al, 2001; Négrier et al, 2000b, 2005, 2008). Banyak studi telah melaporkan keseluruhan tingkat respon dari 10% sampai 30%, menunjukkan efisiensi berikan advokasi-sebanding dengan dosis tinggi administrasi bolus berdasarkan data dari histori-kal kontrol. Namun, dua penelitian acak telah menunjukkan bahwa, meskipun ditoleransi dengan baik, dosis rendah rejimen berhubungan dengan lebih rendah tingkat

9

respons secara keseluruhan, juga dengan sedikit tahan lama, com-plete tanggapan (Tabel 50-5) (Yang et al, 2003b; McDermott et al, 2005). Upaya untuk meningkatkan efektivitas terapi IL-2 telah menyebabkan inves-tigators untuk mengeksplorasi terapi kombinasi dengan sitokin lain, kemoterapi sitotoksik, dan imunoterapi seluler angkat. Pengalaman awal dengan terapi kombinasi sitokin adalah PROMIS-ing, dengan satu studi melaporkan tingkat respons 31% secara keseluruhan pada pasien yang diobati dengan dosis tinggi bolus IL-2 dan interferon (Rosen-berg et al, 1989b). Namun, penelitian selanjutnya telah menunjukkan bahwa kombinasi ini lebih toksik dan tidak lebih efektif daripada IL-2 saja (Ravaud et al, 1994; Bukowski et al, 1997; Dutcher et al, 1997b, Tourani et al, 1998, 2003). Multicenter A, acak fase III studi membandingkan efektivitas menengah dosis IL-2 diberikan dengan infus intravena terus menerus dengan interferon-α atau kombinasi di 425 pasien dengan sel metastasis RCC jelas (Négrier et al, 1998). Meskipun kombinasi IL-2 dan interferon menghasilkan tingkat respons yang lebih tinggi (18,6%) dan 1-tahun kelangsungan hidup acara bebas (EFS 20%) dibandingkan dengan IL-2 (tingkat respons secara keseluruhan 6,5%, 1-tahun EFS 15%) atau antar-Feron (tingkat respons secara keseluruhan 7,5%, 1-tahun EFS 12%) saja , tidak ada perbedaan signifikan dalam kelangsungan hidup antara kelompok (Gbr. 50-3). Terapi kombinasi juga mengakibatkan toksisitas yang lebih tinggi dari baik agen diberikan sendirian. Regimen combin-ing IL-2 dan kemoterapi sitotoksik (terutama 5-fluorouracil [5-FU]) telah menjadi subyek dari banyak penelitian. Sayangnya, laporan tingkat respons yang tinggi dalam studi awal (49% dalam studi menggunakan IL-2, interferon, dan 5-FU) tidak dapat direproduksi dalam studi kemudian (Atzpodien et al, 1993; Ellerhorst et al, 1997; Dutcher et al, 2000; Négrier et al, 2000a). Demikian pula, meskipun janji studi klinis pra-klinis dan awal, penambahan ex-vivo tumor limfosit-infiltrasi diperluas atau limfokin-diaktifkan sel pembunuh untuk dosis tinggi IL-2 belum menunjukkan manfaat klinis yang andal membaik dan pendekatan ini telah sebagian besar ditinggalkan (Rosenberg et al, 1993; Hukum et al, 1995; Figlin et al, 1999). Mengingat toksisitas yang cukup terkait dengan dosis tinggi IL-2 dan proporsi yang relatif kecil dari pasien yang memperoleh manfaat dari terapi ini, identifikasi prediktor respon dan hasil jangka panjang telah menerima banyak perhatian. Nilai pra-dictive dari berbagai histologis, klinik, laboratorium, dan parameter molekul telah dipelajari. Pasien dengan RCC sel jernih tampil paling mungkin memperoleh manfaat dari terapi IL-2, meskipun jumlah yang sangat kecil pasien dengan non-jelas histologis sel biasanya terdaftar dalam studi IL-2 membuat sulit untuk menarik kesimpulan pasti tentang khasiat dalam sub- kelompok pasien. Kinerja status pasien, jumlah situs metastasis, situs metastasis, nephrectomy sebelumnya, dan waktu dari nephrectomy untuk terapi sistemik adalah beberapa faktor yang dapat mempengaruhi hasil. Dalam satu studi, pasien dengan lebih dari satu situs dari metastasis, orang-orang dengan penyakit metastasis dalam waktu 1 tahun dari diagnosis, dan mereka dengan metastasis hati memiliki hasil terburuk, dengan kelangsungan hidup rata-rata 6 bulan (Négrier et al, 2002). Overekspresi karbonik Anhy-drase IX (CAIX atau G250) telah diamati dalam analisis retrospektif dikaitkan dengan probabilitas yang lebih tinggi dari respon terhadap IL-2 (Atkins et al, 2005). Ketika dikombinasikan dengan fitur histologis, CAIX ekspresi ditemukan untuk menjadi prediksi dari IL-2 respon dan OS. Ekspresi CAIX diatur oleh hypoxia-inducible factor (HIF), dan kedua HIF dan CAIX diregulasi pada tumor dengan kerugian VHL, oleh karena itu tidak jelas apakah CAIX ekspresi influ-ences perilaku tumor atau hanyalah pengganti untuk VHL

10

disfungsi. Meskipun menarik, data ini harus vali-tanggal dalam percobaan prospektif sebelum CAIX dan / atau histologis parameter-parameter dapat diandalkan digunakan untuk memilih pasien yang paling mungkin memperoleh manfaat dari terapi sitokin.Peran terapi sitokin dalam arus manajemen yang kanker ginjal telah berubah dengan ketersediaan inhibitor novel jalur VEGF dan mTOR dengan aktivitas di RCC sel jernih. Single-agent interferon, standar sebelumnya di banyak institusi, tidak lagi digunakan dalam pengobatan lini pertama dari RCC sel jernih. Namun, mengingat ketidakmampuan agen ditargetkan baru untuk menginduksi respon tahan lama, dosis tinggi intravena IL-2 tetap menjadi pilihan yang masuk akal dalam terapi awal hati-hati pasien yang dipilih dengan RCC sel metastasis yang jelas.

Gambar 50-3. Kaplan-Meier kurva untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara 425 pasien secara acak untuk menerima interleukin-2 saja, interferon-α saja, atau keduanya. (Dari Négrier S, Escudier B, C Lasset, et al. Rekombinan manusia interleukin-2, rekombinan interferon alfa-2a manusia, atau keduanya dalam metastasis karsinoma sel ginjal. GroupeFrançais d'Immunotherapie. N Engl J Med 1998; 338:1272-78).

Alogenik hematopoietik Stem Cell Transplantation

Alogenik transplantasi sel induk hematopoietik memungkinkan penggantian sistem host atau penerima kekebalan tubuh dan hematopoietik dengan orang-orang dari donor, sehat HLA-kompatibel. Potensi Thera-peutic transplantasi sel induk hematopoietik terletak sebagian besar dalam kemampuan graft donor transplantasi untuk menghasilkan respon antitumor alogenik kekebalan yang dikenal sebagai efek graft-versus-tumor. Pendekatan ini telah berhasil digunakan dengan maksud kuratif dalam berbagai keganasan hematologi (Thomas et al, 1977; Weiden et al, 1979, 1981). Kemampuan berbagai kekebalan berbasis pendekatan untuk menginduksi remisi pada pasien dengan RCC dan bukti yang menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh inang pada pasien ini dapat dikompromikan dan / atau toleran terhadap sel-sel tumor telah menyebabkan beberapa peneliti untuk mengevaluasi hematopoietik alogenik transplantasi sel induk pada kanker ginjal.

Pendekatan ini awalnya dipelajari oleh peneliti di National Heart, Lung dan Darah Institute mengeksplorasi kemanjuran transplantasi stem sel hematopoietik intensitas

11

berkurang pada pasien dengan pengobatan-tahan api RCC metastasis. Pasien yang memenuhi syarat menjalani pendingin intensitas berkurang dengan cyclo-phosphamide (120 mg / kg) dan fludarabine (125 mg/m2) diikuti dengan infus colony-stimulating darah cangkok batang granulocyte-faktor dimobilisasi perifer sel dari 5/6 atau 6/6 HLA-cocok donor saudara kandung. Pengalaman awal dengan transplantasi sel induk hematopoietik dalam metastasis RCC diterbitkan oleh Childs dan rekan (2000). Sepuluh dari 19 pasien pertama diobati dengan pendekatan transplantasi mengalami penyusutan tumor, termasuk 3 yang memiliki respon lengkap dan 7 yang memiliki respon parsial. Seperti baru-baru ini dilaporkan, 74 pasien telah menjalani transplantasi sel induk hematopoietik untuk RCC di National Institutes of Health. Dari jumlah tersebut, 73 pasien telah menunjukkan engraftment tahan lama, mencapai 100% donor T-sel chimerism demi hari 100 posttrans-tanaman. Dua puluh sembilan dari 74 (39%) pasien memiliki respon penyakit, termasuk 7 lengkap (9%) dan 22 responden parsial (30%) (Takahashi et al, 2008). Data awal menunjukkan bahwa respon penyakit setelah sel induk hematopoietik Transplan-tasi adalah fenomena klinis bermakna karena regresi metastasis RCC tampak terkait dengan kecenderungan kelangsungan hidup lebih baik. Survival pada non-penanggap telah kurang dari 6 bulan, berbeda dengan mereka yang mencapai respon parsial yang selamat rata-rata 2,5 tahun posttransplant. Tanggapan tahan lama beberapa telah dicatat, dan pasien pertama yang menjalani tanaman trans-tetap dalam remisi lengkap lebih dari 10 tahun setelah prosedur. Transplantasi sel induk hematopoietik dikaitkan dengan berbagai efek samping biasanya terkait dengan pendingin kemoterapi (misalnya, pansitopenia), berbagai infeksi oportunistik, dan graft-versus-host penyakit (GVHD). Delapan pasien dalam seri hanya disebutkan meninggal transplantasi-penyebab terkait (transplantasi terkait kematian 11%), sebagian besar karena GVHD dan petugas yang komplikasi infeksi. Percobaan lain Beberapa sejak dikonfirmasi efektivitas pendekatan ini di RCC (Tabel 50-6) (Rini et al, 2001, 2002, Bregni et al, 2002; Artz et al,2005; Barkholt et al, 2006). Namun, Kanker dan Leukemia Grup B (CALGB) sidang antarkelompok mengevaluasi kelayakan melakukan transplantasi sel induk hematopoietik untuk metastasis RCC dalam pengaturan multi-institusi di Amerika Serikat melaporkan tidak ada respon dalam 22 pasien yang menjalani transplantasi sel induk hematopoietik dari HLA- cocok saudara donor setelah cyclophosphamide / fludarabine berbasis pendingin (Rini et al, 2006). OS Median hanya 5,5 bulan, dengan sebagian besar pasien meninggal karena perkembangan penyakit (waktu median untuk perkembangan 3 bulan). Inklusi dari sejumlah pasien dengan multiple merugikan PROGNOS-tic faktor, hemat penggunaan infus limfosit donor (hanya 2/22 pasien menerima infus donor limfosit meskipun penyakit pro-gression di mayoritas), dan dimasukkannya pasien dengan non-jelas histologi sel adalah beberapa faktor yang dapat menjelaskan hasil yang buruk diamati dalam uji coba ini. Percobaan ini jelas menyoroti pentingnya pemilihan pasien yang tepat dan kebutuhan untuk mengidentifikasi faktor-faktor prognostik mungkin untuk memprediksi untuk hasil yang menguntungkan. Dalam sebuah studi multicenter Eropa dari 106 pasien di bawah-akan transplantasi, GVHD kronis, status kinerja yang baik (Karnofsky skor = 80), pemberian donor limfosit infu-keputusan, dan kurang dari tiga lokasi penyakit metastasis yang teridentifikasi sebagai faktor positif berdampak survival (Barkholt et al, 2006). Mengingat morbiditas dan mortalitas yang tinggi dengan pendekatan ini, pemilihan pasien hati-hati sangat penting. Transplantasi sel induk hematopoietik tetap merupakan pendekatan eksperimental dalam pengelolaan RCC,

12

strategi untuk minimiz-ing toksisitas terkait dengan prosedur ini dan efek antitumor memaksimalkan sedang dieksplorasi dan diharuskan untuk membuat pendekatan ini lebih banyak diterapkan.

TABEL 50-6

MOLEKULER DASAR UNTUK PENDEKATAN TARGET PADA KARSINOMA SEL GINJAL

Perkembangan antagonis dari jalur VEGF dalam memperlakukan-bangan RCC sel jernih merupakan paradigma yang sering dikutip dalam evolusi rasional strategi terapi yang ditargetkan dan merupakan perkembangan logis dari identifikasi jalur selular yang rusak berupa rancangan obat rasional dan terstruktur klinis evaluasi. The earli-est petunjuk untuk peran sentral yang dimainkan oleh VEGF di oncogenesis ginjal berasal dari studi mencoba untuk mengidentifikasi dasar genetik dari sindrom Hippel-Lindau von keluarga kanker ginjal. Pada awal 1990-an, peneliti di National Cancer Institute di tute belajar keluarga dengan von Hippel-Lindau-penyakit menggunakan analisis keterkaitan genetik untuk mengidentifikasi mutasi germline-tions atau penghapusan pada gen VHL sebagai dasar untuk penyakit ini (Latif et al, 1993 ). Individu yang membawa mutasi germline VHL berada pada peningkatan risiko untuk mengembangkan tumor pada beberapa organ, termasuk bilateral, sel kanker ginjal multifokal jelas. Gen VHL adalah gen supresor tumor klasik, dengan inaktivasi alel VHL normal pada jaringan yang terkena oleh "hit kedua" somatik diperlukan untuk pembentukan tumor.

Gen VHL berada pada lengan pendek kromosom 3 dan mengkodekan protein VHL, yang dapat disintesis sebagai dua varian alter-native disambung (Latif et al, 1993; Gnarra et al, 1996; Iliopoulos et al, 1998; Linehan, 2003 ). Salah satu yang lebih baik dipahami fungsi protein VHL adalah asosiasi dengan elongins B dan C dan CUL2 untuk membentuk kompleks protein yang berfungsi untuk menandai protein seluler tertentu untuk pengiriman ke dan degradasi oleh sistem ubiquitin (Duan et al, 1995; Jeda et al, 1997; Stebbins et al, 1999; Linehan, 2003; Kaelin, 2004). Protein ditargetkan untuk ubiquitin-dimediasi degradasi termasuk subunit α dari kelompok tran-scriptionally protein aktif yang dikenal sebagai hypoxia-inducible faktor (HIFs) (Iliopoulos et al, 1996; Jeda et al, 1997; Maxwell et al,1999; Cockman et al, 2000; Ohh et al, 2000; Ivan et al, 2001; Jaakkola et al, 2001). Dalam sel dengan fungsi VHL utuh, kadar HIF terutama dikendalikan oleh tekanan oksigen ambient. Dalam kondisi normoxic, hidroksilasi prolin residu kunci pada HIF mempromosikan hubungannya dengan VHL / elongin / kompleks CUL dan subse-quent degradasi, sebaliknya, hipoksia menghambat prolyl hidroksil-asi HIF dan degradasi selanjutnya, menyebabkan intraseluler akumulasi HIF α subunit. Mutasi di VHL mengganggu mengikat untuk baik HIF atau elongin / CUL 2 dan mempromosikan akumulasi HIF bahkan di bawah normoxia. Akumulasi HIF, pada gilirannya, menyebabkan upregulation berbagai faktor proangiogenic dan pertumbuhan, termasuk VEGF, platelet-derived growth factor (PDGF), transformasi-ing growth factor-α, kekenyangan-1, dan eritropoietin, yang diyakini memainkan peran penting dalam pengembangan dan perkembangan RCC sel jernih (Gambar 50-4) (Duan et al,1995, Iliopoulos et al, 1996; Kaelin, 2004; Linehan et al, 2007). Meskipun awalnya

13

diidentifikasi sebagai cacat germline di von Hippel-Lindau keluarga, bukti inaktivasi VHL oleh mutasi somatik atau promotor hypermethyl-asi telah diamati dalam proporsi tinggi sporadis tumor sel jernih (91% dalam seri terbaru) (Herman et al , 1994; Gnarra et al, 1996; Zhuang et al, 1996a, 1996b, Nickerson et al, 2008). Pengakuan kerugian VHL sebagai peristiwa sentral dalam oncogenesis ginjal telah membuka jalan untuk pengembangan agen baru menargetkan komponen jalur ini dalam pengelolaan RCC sel metastasis jelas.

TARGET AGEN MOLEKULER KARSINOMA SEL GINJAL

Antagonis dari Jalur Vaskuler Endotel Growth Factor

Bevacizumab

Bevacizumab, antibodi monoklonal manusiawi terhadap VEGF-A, adalah jalur antagonis VEGF pertama kali digunakan dalam uji klinis untuk menguji hipotesis bahwa modulasi aberrantly diekspresikan

Gambar 50-4. Target jalur VHL pada karsinoma sel ginjal sel jernih. Hilangnya aktivitas VHL menyebabkan akumulasi proangiogenic HIF dan beberapa faktor pertumbuhan yang dapat berfungsi sebagai target untuk obat antikanker. HIF juga dapat diregulasi oleh mTOR, yang mempromosikan terjemahan HIF. (Diadaptasi dari Linehan WM, Bratslavsky G, PA Pinto, et al diagnosis Molekuler dan terapi kanker ginjal Annu Rev Med 2010;... 61:329-43)

Komponen dari jalur VHL akan dikaitkan dengan aktivitas klinis di RCC sel jernih. Dalam studi tiga-lengan 2 fase, pasien dengan RCC sel metastasis yang jelas penyakit yang telah berkembang setelah terapi sitokin sebelum diacak untuk menerima salah satu dari dua tingkat dosis bevacizumab (10 mg / kg atau 3 mg / kg administrasi yang terdaftar setiap 2 minggu intravena) atau plasebo (Tabel 50-7) (Yang et al, 2003a). Sebuah analisis sementara efikasi dilakukan setelah 116 pasien (240 pasien dari yang direncanakan) yang terdaftar dalam penelitian ini menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan signifikan lebih

14

lama (PFS) pada pasien ditugaskan untuk 10 mg / kg bev-acizumab dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (4,8 vs 2,5 bulan, P <.001) (Gbr. 50-5).

Gambar 50-5. Kaplan-Meier analisis dari 39 pasien ditugaskan untuk dosis tinggi bevacizumab (10 mg / kg, A) dan 37 pasien ditugaskan untuk dosis rendah bevacizumab (3 mg / kg, B) dibandingkan dengan 40 pasien ditugaskan untuk menerima plasebo. (Dari Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. Sebuah uji coba secara acak dari bevacizumab, anti vaskular pertumbuhan antibodi faktor endotel, untuk kanker ginjal metastatik. N Engl J Med 2003a, 349:427-34).

Tidak ada perbaikan yang sesuai di OS, meskipun desain crossover yang digunakan dalam percobaan ini (pasien maju pada plasebo diizinkan untuk menyeberang ke lengan bevacizumab) mungkin telah mempengaruhi hasil ini. Tingkat respons secara keseluruhan pada pasien yang menerima bevacizumab adalah sederhana (obyektif response rate dari 10%, semua dalam pasien ditugaskan untuk 10 mg / kg dosis). Agen ditahan dengan baik, dengan perdarahan, hipertensi, kelelahan, dan proteinuria menjadi beberapa efek samping yang lebih umum dilaporkan. Single-agen bevacizumab belum dibandingkan dengan baik sitokin (sering digunakan dalam pengobatan lini pertama sebelum munculnya antagonis jalur VEGF) atau antagonis jalur VEGF lainnya seperti sunitinib dalam uji coba prospektif.

Beberapa strategi untuk meningkatkan efektivitas bevacizumab telah dieksplorasi, termasuk kombinasi dengan sitokin (interferon-α) dan agen ditargetkan lain (misalnya, erlotinib, inhibitor molekul kecil dari faktor pertumbuhan aktivitas reseptor kinase tirosin epidermis). Sebuah kelompok tunggal fase 2 studi bevacizumab ditambah erlotinib

15

menunjukkan aktivitas yang menjanjikan dengan tingkat respons keseluruhan dari 25% (lebih tinggi dari yang diharapkan dengan bevacizumab saja berdasarkan data historis) dan PFS rata-rata 11 bulan (Hains-senilai et al, 2005 ). Namun, fase berikutnya studi 2 acak gagal untuk menunjukkan keunggulan kombinasi ini Axitinib Pazopanib AV-951 sunitinib sorafenib  (median PFS 9,9 bulan) selama bevacizumab saja (median 8,5 bulan PFS, P = .58) (Bukowski et al, 2007). Dua besar acak fase 3 studi telah membandingkan kombinasi bevacizumab dan interferon-α terhadap interferon-α saja (Tabel 50-8). Dalam Kanker dan Leukemia Grup B studi (CALGB 90.206) dari 752 pasien dengan yang sebelumnya tidak diobati metastasis sel RCC jelas acak ke salah satu dari dua kelompok pengobatan, tingkat respons yang lebih tinggi (25,5% vs 13,1%, P <.0001) dan PFS (8,5 bulan vs 5,2 bulan, P <.0001) yang diamati padapasien ditugaskan untuk bevacizumab plus interferon-α com-bandingkan dengan mereka yang menerima interferon-α sendiri (Rini et al,2008a). Sebuah percobaan multicenter Eropa (AVOREN) dengan desain yang serupa juga melaporkan hasil yang sama dengan PFS (10,2 vs 5,4 bulan, P = .0001) dan tingkat respons objektif (31% vs 13%) mendukung lengan kombinasi (gambar 50-6)

(Escudier et al, 2007b). Data kelangsungan hidup diperbarui dari kedua percobaan baru-baru ini dilaporkan, menunjukkan tidak ada perbaikan dalam kelangsungan hidup secara

16

keseluruhan terkait dengan penambahan bevacizumab untuk interferon (Escudier et al, 2010; Rini et al, 2010). Sementara penelitian tidak diizinkan crossover pasien ditugaskan untuk interferon-α pada kemajuan, sejumlah besar pasien (> 60%) kemudian menerima terapi antikanker dari protokol, analisis survival pembaur keseluruhan. Kedua uji coba melaporkan insiden yang lebih tinggi dari beberapa kejadian kelas 3 yang merugikan seperti hipertensi, kelelahan, anoreksia, dan asthenia pada pasien yang menerima terapi kombinasi. Baik CALGB dan percobaan Avoren yang besar, dirancang dengan baik, dan baik-melakukan studi multicenter yang menunjukkan bahwa penambahan bevacizumab untuk interferon dapat dikaitkan dengan manfaat klinis (yaitu, peningkatan PFS). Namun, uji coba ini tidak mencakup lengan dengan bevacizumab saja (karena tidak cukup bukti tunggal-agent aktivitas pada saat uji coba ini dirancang untuk membenarkan lengan bevacizumab-satunya), sehingga sulit untuk menentukan apakah masuknya interferon dalam rejimen ini , dengan perhatiannya-dant nya toksisitas, menambah manfaat klinis yang berarti. Menariknya, PFS median dilihat pada lengan kombinasi sidang CALGB (8,5 bulan) mirip dengan yang diamati dengan bevacizumab saja dalam uji coba 2 fase pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan sel jernih RCC (Bukowski et al, 2007). Terakhir, bevacizumab (baik sendiri atau dalam kombinasi dengan interferon) belum dibandingkan prospec-tively dengan reseptor VEGF (VEGFR) antagonis seperti sunitinib, bisa dibilang standar saat ini perawatan untuk sebagian besar pasien yang baru didiagnosis dengan RCC sel metastasis yang jelas. Bevacizumab tidak banyak digunakan sebagai agen tunggal dalam terapi awal untuk RCC sel metastasis jelas, tetapi mungkin memiliki peran dalam pasien yang telah gagal terapi standar dengan lini pertama antagonis VEGFR, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lainnya, terutama interferon. Percobaan berlangsung dan masa depan dapat membantu menentukan penggunaan terbaik dari agen ini dalam pengelolaan keseluruhan pasien dengan RCC sel jernih.

Sorafenib

Sorafenib merupakan kinase inhibitor reseptor oral dengan activ-ity melawan VEGFR2, PDGF reseptor-β, dan raf-1. Sebuah fase 2 percobaan menggunakan rancangan acak penghentian pro-vided bukti awal bahwa sorafenib aktif di RCC (lihat Tabel 50-8) (Ratain et al, 2006).

TABEL 50-8

Dua ratus dan dua pasien terdaftar pada sidang ini, dan mereka semua menerima 400 mg sorafenib dua kali sehari selama 12 minggu pertama. Enam puluh lima pasien yang menunjukkan penyakit stabil pada akhir periode ini (didefinisikan dalam sidang ini sebagai dalam ± 25% dari baseline) kemudian secara acak baik untuk perlakuan dilanjutkan dengan sorafenib atau plasebo. Pasien diacak untuk sorafenib memiliki PFS superior (24 minggu) versus mereka yang menerima plasebo (6 minggu, P = 0,0087). A, global multicenter, plasebo-terkontrol fase uji coba 3 acak dengan 903 pasien (studi TARGET) kemudian dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas sorafenib pada pasien dengan metastasis RCC yang sebelumnya menerima terapi sitokin (Gambar 50-7) (Escudier et al, 2007a). Percobaan ini menggemakan hasil yang terlihat dalam uji coba 2 fase, dengan pasien secara acak untuk

17

menerima sorafenib mengalami lagi PFS (median 5,5 bulan) dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (2,8 bulan, P <.01) pada analisis sementara direncanakan. Setelah pasien analisis sementara maju pada plasebo diizinkan untuk menyeberang untuk menerima sorafenib. Data survival matang dari percobaan ini baru-baru ini disajikan dan menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam OS antara kedua kelompok (17,8 bulan untuk sorafenib vs 15,3 bulan dengan plasebo, P = 0,146) dalam intent-to-treat anal-ysis (lihat Gambar 50-7)

Gambar 50-7. Kaplan-Meier analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan (A) dan progression-free survival (B) pada 903 pasien metastasis karsinoma sel ginjal acak dengan sorafenib atau plasebo. (Dari Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al Sorafenib untuk pengobatan karsinoma sel ginjal: kemanjuran akhir dan hasil keselamatan pendekatan pengobatan fase III dalam sidang kanker ginjal evaluasi global yang J Clin Oncol 2009a, 27:3312-18.. ;.. dan Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al Sorafenib dalam lanjutan karsinoma jelas-sel ginjal-sel N Engl J Med 2007a, 356:125-34).

(Escudier et al, 2009).. Namun, jika pasien yang menyeberang dari plasebo dengan sorafenib disensor, data survival menunjukkan keuntungan yang signifikan secara statistik mendukung sorafenib (median OS 17,8 vs 14,3 bulan, P = 0,029). Hasil dari analisis eksplorasi "pra-crossover" kelangsungan hidup menunjukkan bahwa titik akhir hidup mungkin telah dipengaruhi oleh desain crossover. Response rate keseluruhan dengan

18

sorafenib dalam sidang ini adalah relatif rendah, dengan 10% dari pasien mengalami respon parsial, namun, lebih dari 70% dari pasien yang menerima sorafenib memiliki beberapa tingkat regresi tumor. Efek samping profil sorafenib adalah sebanding dengan agen lain di kelas ini dan termasuk hipertensi, kelelahan, ruam, tangan-kaki sindrom, dan diare. Khasiat sorafenib dalam pengaturan lini pertama diselidiki dalam fase acak 2 studi yang ditugaskan 189 pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan sel metastasis RCC jelas untuk menerima sorafenib atau interferon-α (Escudier et al, 2009b). Meskipun pasien yang menerima sorafenib memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk mencapai regresi tumor (68% vs 39%), PFS dalam dua kelompok itu hampir identik (median 5,7 bulan untuk sorafenib vs 5,6 bulan untuk interferon, P = NS) (Tabel 50 - 9). Meskipun sorafenib disetujui FDA untuk pengobatan kanker ginjal lanjut, peran yang tepat dalam pengelolaan pasien ini masih harus ditentukan dalam pandangan kebanyakan antagonis VEGFR saat ini tersedia atau dalam penyelidikan. Dosis-intensif regimen sorafenib (sampai 800 mg dua kali sehari) sedang dieksplorasi dalam upaya untuk meningkatkan kemanjuran agen ini, namun sampai saat ini tidak ada bukti-dence meyakinkan bahwa dosis yang lebih tinggi menawarkan manfaat klinis tambahan. Cur-rently, sorafenib yang jarang digunakan dalam pengaturan lini pertama. Bukti anekdotal dan seri kasus kecil menunjukkan bahwa pasien penyakit yang telah berkembang pada inhibitor VEGFR lainnya bisa berespon dengan sorafenib, dan agen yang umum digunakan pada pasien penyakit yang telah berkembang pada agen sunitinib atau mirip.

Sunitinib

Sunitinib saat ini VEGFR yang paling banyak digunakan inhibitor kinase oral dalam pengobatan awal RCC sel metastasis yang jelas. Ini adalah inhibitor potensial VEGFR2, PDGFR-β, c-KIT, dan fms-seperti tirosin kinase-3. Seperti dengan sorafenib, simultan menargetkan jalur VEGF dan PDGF oleh agen ini kemungkinan untuk bertindak secara sinergis dalam menghambat angiogenesis tumor, dengan langsung mengganggu VEGF-dimediasi pengembangan endotel vaskular dan prolif-timbangkan dan dengan mengganggu fungsi pericyte vaskular, yang tergantung pada integritas PDGF sinyal. Evaluasi awal sunitinib dilakukan dengan dua single-arm open-label fase 2 uji coba pada pasien dengan meta-statis RCC, sebagian besar dari mereka sebelumnya menerima terapi sitokin (Motzer et al, 2006a, 2006b). Sunitinib diberikan secara oral dengan dosis 50 mg / hari selama 4 minggu pertama dari siklus 6 minggu pada kedua percobaan (lihat Tabel 50-9).

TABEL 50-9

Hebatnya tinggi secara keseluruhan tingkat respon (30% sampai 40%) dengan PFS median lebih dari 8,5 bulan diamati dalam ujicoba tersebut, yang mengarah ke persetujuan agen ini untuk pengobatan RCC maju oleh FDA. Sebuah fase percobaan 3 tengara acak membandingkan sunitinib dengan interferon-α sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan RCC sel metastasis yang jelas lebih lanjut menunjukkan aktivitas sunitinib dalam lation-populasi pasien (Motzer et al, 2007). Dalam studi ini, 750 pasien berlari-domized untuk menerima baik sunitinib atau interferon-α. Sebuah analisis sementara berdasarkan independen, pihak ketiga radiologis penilaian menunjukkan PFS secara signifikan lebih

19

unggul (median 11 bulan vs, 5 bulan, P = .001) dan tingkat respons secara keseluruhan (31% vs 6%, P = .001) menguntungkan suni-tinib lengan (Gambar 50-8).

Gambar 50-8. Kaplan-Meier analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan (A) dan progression-free survival (B) di 750 sebelumnya tidak diobati pasien dengan metastasis karsinoma sel ginjal menerima baik sunitinib atau interferon-α. (Dari Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Secara keseluruhan kelangsungan hidup dan diperbarui hasil untuk sunitinib dibandingkan dengan interferon alfa di pasien dengan metastasis karsinoma sel ginjal. J Clin Oncol 2009; 27:3584-90, dan Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib dibandingkan interferon alfa di metastasis karsinoma sel ginjal-. N Engl J Med 2007; 356:115-24).

20

Peristiwa pencernaan, terutama diare, manifestasi dermatologi seperti sindrom ruam dan tangan-kaki, gejala konstitusional seperti kelelahan dan asthenia, dan hipertensi yang paling umumnya merugikan acara yang berkaitan dengan sunitinib, sedangkan penekanan sumsum tulang, penurunan ventrikel kiri fraksi ejeksi, dan hipotiroidisme adalah efek samping lain terkenal. Sunitinib juga dilakukan lebih baik daripada interferon dalam kualitas penilaian hidup yang dilakukan sebagai bagian dari penelitian. Data survival matang dari penelitian ini baru-baru ini dilaporkan dan setan-didemonstrasikan OS unggul dalam lengan studi sunitinib didasarkan pada analisis intent-to-treat (median OS 26,4 vs 21,8 bulan, P = 0,051) (Motzer et al, 2009). Berdasarkan data tersebut, sunitinib telah menjadi agen yang paling banyak digunakan dalam pengelolaan awal metastasis pasien RCC sel jernih di Amerika Serikat. Pathway VEGF Antagonis lainnya Agen seperti sunitinib dan sorafenib memiliki aktivitas terhadap beragam molekul target, beberapa di antaranya mungkin tidak relevan dalam RCC sel jernih. Meskipun agen relatif ditoleransi dengan baik bila dibandingkan denganM kemoterapi sitotoksik konvensional, pengurangan dosis dan penghentian pengobatan karena toksisitas yang tidak jarang diperlukan pada pasien yang menerima obat-obatan. Berbagai agen baru dengan aktivitas selektif terhadap keluarga VEGFR baru-baru ini mendapat perhatian sebagai kemungkinan cara mengurangi efek samping yang terkait dengan terapi tanpa mengorbankan kemanjuran (Tabel 50-10). Axitinib merupakan kinase tirosin lisan molekul kecil inhibitor dari VEGFR1, VEGFR2, dan VEGFR3. Dalam uji coba 2 fase axitinib pada 52 pasien dengan kanker ginjal lanjut, respon keseluruhan 44%, termasuk dua tanggapan lengkap (4%), dan waktu median untuk perkembangan 15,7 bulan dilaporkan (Rixe et al, 2007). Kebanyakan pasien dirawat dalam penelitian ini ditampilkan beberapa derajat penyusutan tumor, dan banyak telah pra-perawatan dengan baik IL-2 atau interferon. Diare, kelelahan, dan hipertensi adalah grade 3 dan 4 paling sering ditemui kejadian dan sangat setuju dengan manajemen medis di kebanyakan pasien. Beberapa agen lainnya dengan aktivitas selektif terhadap keluarga VEGFR juga sedang diselidiki. Satu agen di kelas ini, pazopanib, adalah subyek secara acak baru-baru ini, percobaan double-blind, plasebo-terkontrol fase 3 pada pasien dengan RCC sel metastasis yang jelas yang tidak menerima atau satu sebelum sitokin-terapi berbasis (Sternberg et al, 2010). Dalam 405 pasien secara acak (2: 1) untuk menerima baik pazopanib atau plasebo, PFS (median 9,4 bulan vs 4,2 bulan, P= .0000001) Dan tingkat respon (30% vs 3%) jelas disukai lengan studi pazopanib. Selanjutnya, melaporkan toksisitas adalah ringan, dengan kelas sangat sedikit 3 dan 4 kejadian buruk yang dihadapi. Tivoza-nib (AV-951), satu lagi inhibitor dari VEGFR1 untuk VEGRF3, telah dievaluasi dalam uji coba 2 fase penghentian acak dengan demonstrasi aktivitas di RCC serta profil peristiwa menarik yang merugikan (Bhargava et al, 2009). Pendekatan diarahkan pada satu jenis reseptor faktor pertumbuhan memiliki potensi untuk memberikan strategi untuk justru menargetkan komponen dari jalur VHL pada kanker ginjal sel jernih sambil menghindari toksisitas inhibitor kinase ganda. Pro-perspektif percobaan acak inhibitor selektif VEGFR diperlukan untuk menentukan apakah agen ini menawarkan keuntungan yang nyata atas saat ini disetujui FDA agen.

Inhibitor dari mamalia Target Rapamycin adalah protein intraseluler kunci yang merupakan komponen dari kaskade sinyal beberapa termasuk yang menengahi efek dari beberapa faktor pertumbuhan. Tampaknya berperan dalam mengatur trans-lation dan

21

stabilitas HIF-1α, dan model praklinis telah menyarankan bahwa penghambatan pertumbuhan yang terjadi dalam menanggapi inhibitor mTOR berkorelasi dengan blok di HIF-1α terjemahan (Hudson et al, 2002; Thomas et al, 2006). Dua analog dari sirolimus, temsirolimus dan everolimus, telah dievaluasi secara klinis dengan aktivitas dibuktikan dalam RCC. Sebuah fase 2 percobaan temsirolimus dievaluasi tiga dosis yang berbeda (25 mg, 75 mg, dan 250 mg per minggu diberikan secara intravena) pada 111 pasien secara acak ditugaskan ke salah satu tingkat dosis (Tabel 50-11). Tingkat respons secara keseluruhan diamati pada percobaan ini adalah sederhana (7%, termasuk satu pasien dengan respon lengkap), dan PFS rata-rata adalah 15 bulan (Atkins et al, 2004). Tanggapan dan PFS tampaknya independen dari dosis temsirolimus. Sebuah explor-atory subkelompok analisis berdasarkan stratifikasi pasien sesuai-ing untuk kelompok risiko MSKCC menunjukkan bahwa pasien pada kelompok miskin berisiko memiliki OS lagi median dibandingkan dengan kontrol sejarah menerima interferon-α (8.2 vs 4,9 bulan). Berdasarkan tion observasi, tiga-lengan 3 tahap uji acak dari 626 pasien dengan tiga atau lebih fitur berisiko standar miskin dilakukan (Hudes et al, 2007). Pasien dengan kanker ginjal sebelumnya tidak diobati metastasis dari semua subtipe histologis yang memenuhi syarat dan acak menerima temsirolimus saja (25 mg intravena setiap minggu), interferon-α saja (hingga 18 juta unit subkutan tiga kali seminggu) atau temsirolimus (15 mg intravena setiap minggu) ditambah interferon-α (6 juta unit subkutan tiga kali seminggu). PFS adalah unggul dalam temsirolimus mengandung lengan dibandingkan dengan interferon saja (median 3,8 bulan vs 1,9 bulan). Yang penting, sidang juga menunjukkan OS sig-nificantly lebih tinggi pada kelompok temsirolimus dibandingkan dengan kelompok interferon-satunya (median OS 10,9 vs 7,3 bulan, P = .008), sedangkan penambahan temsirolimus tampaknya tidak secara signifikan mengubah OS dibandingkan dengan interferon saja (median OS 8,4 vs 7,3 bulan, P = .70) (Gbr. 50-9).

Gambar 50-9. Kaplan-Meier perkiraan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 626 pasien metastasis karsinoma sel ginjal dengan fitur prognostik merugikan acak menerima temsirolimus saja, interferon-α sendiri, atau terapi kombinasi. (Dari Hudes G, M Carducci, Tomczak P, et al temsirolimus, interferon alfa, atau keduanya untuk maju ginjal-sel karsinoma N Engl J Med 2007,... 356:2271-81)

22

Temsirolimus cukup ditoleransi dengan baik, dan sebagian besar efek samping yang umum seperti mucositis, ruam kelelahan,, hypergly-cemia, hipofosfatemia, hiperkolesterolemia, dan komplikasi paru sangat setuju dengan medis dan / atau mendukung-langkah mea. Berdasarkan data tersebut, temsirolimus telah disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan pasien dengan meta-statis RCC, dan agen adalah pilihan garis depan yang wajar pada pasien dengan risiko miskin fitur. Everolimus merupakan inhibitor secara lisan bioavailable mTOR. Ini adalah subyek uji coba fase 3 pada pasien dengan RCC sel metastasis yang jelas penyakit yang telah berkembang setelah terapi dengan sunitinib, sorafenib, atau keduanya (Motzer et al, 2008b). Pasien diacak untuk menerima baik everolimus, 10 mg sekali sehari (n = 272) plasebo, atau (n = 138) (lihat Tabel 50-11). Sidang dihentikan setelah analisis sementara menunjukkan PFS unggul dalam lengan evero-limus (median 4 bulan) dibandingkan dengan kelompok plasebo (median 1,9 bulan) (Gambar 50-10).

Gambar 50-10. Kaplan-Meier perkiraan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada 410 pasien dengan metastasis karsinoma sel ginjal acak everolimus atau plasebo. (Dari Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al Keberhasilan everolimus pada karsinoma sel ginjal lanjut:... Double-blind, acak, plasebo-terkontrol fase III percobaan Lancet 2008b; 372:449-56)

Pada saat analisis ini, survival belum tercapai pada kelompok everolimus dan 8,8 bulan untuk kelompok plasebo, OS tidak berbeda nyata dalam dua kelompok. Meskipun agen hanya menawarkan perbaikan moderat di PFS pada pasien maju pada lini pertama antagonis VEGFR, itu adalah tidak ada-Walaupun demikian pilihan terapi yang wajar dan telah disetujui oleh FDA AS untuk indikasi ini. Kombinasi dan Terapi Sequential dengan Agen Menargetkan Pathway VHL Kombinasi dari dua atau lebih kelas agen dengan aktivitas cen yang terdaftar pada komponen yang berbeda dari jalur VHL menyediakan strategi menarik yang bisa berfungsi untuk meningkatkan efektivitas serta menghilangkan potensi mekanisme resistensi. Sebuah limita tion-utama dari pendekatan ini adalah profil toksisitas tumpang tindih beberapa obat, yang memerlukan dosis yang signifikan pengurangan-tions obat individu (Feldman et al, 2009; Patel et al, 2009). Percobaan berlangsung akan menentukan apakah sinergi yang ditimbulkan oleh terapi kombinasi memadai dapat mengimbangi efek

23

dari pengurangan dosis. Mengingat profesi agen-agen tunggal dengan aktivitas di RCC, mengidentifikasi urutan yang optimal dari agen adalah pertanyaan yang sangat penting. Sebuah penelitian secara acak telah setan-didemonstrasikan bahwa everolimus dapat memperpanjang PFS dibandingkan dengan plasebo pada pasien yang telah berkembang pada lini pertama antagonis VEGFR (Motzer et al, 2008). Analisis retrospektif yang lebih kecil telah sug-gested bahwa proporsi pasien yang telah berkembang pada satu jalur VEGF inhibitor mungkin mendapat manfaat dari agen kedua sasaran-ing jalur yang sama (Rini et al, 2008b, Tamaskar et al, 2008). Uji klinis hati-hati dirancang diperlukan untuk mengidentifikasi yang paling strategi yang efektif untuk sequencing beberapa agen, serta untuk mengkategorikan pasien paling mungkin memperoleh manfaat dari urutan diberikan berdasarkan karakterisasi molekuler tumor mereka.

Pilihan Perawatan Lain pada Pasien dengan Sel Karsinoma Ginjal

Kemoterapi

Kemoterapi sitotoksik konvensional telah sebagian besar tidak efektif dalam pengelolaan RCC sel jernih. Numer-ous agen kemoterapi termasuk 5-FU, platinum com-pound, gemcitabine, vinblastin, bleomycin dan telah dievaluasi sebagai agen tunggal dalam penyakit ini, tetapi telah gagal dem-onstrate aktivitas klinis bermakna, beragam kombinasi-tion rejimen kemoterapi telah bernasib sedikit lebih baik (Haas et al, 1976, Hahn et al, 1977; Zaniboni et al, 1989; Mertens et al, 1993, 1994; Amato, 2000; Rini et al, 2000, 2005, Stadler et al, 2006). Komprehensif meta-analisis dari percobaan kemoterapi di RCC menunjukkan tingkat respons secara keseluruhan adalah 5,5% menjadi 6,0% (Yagoda et al, 1995). Meskipun mekanisme yang mendasari ini chemoresistance mendalam belum sepenuhnya dijelaskan, overex-pression dari gen resistensi multidrug (MDR) telah diusulkan sebagai salah satu penyebab yang mungkin (Fojo et al, 1987). Namun, penambahan inhibitor MDR seperti toremefine, siklosporin, dan verapamil untuk agen kemoterapi konvensional telah gagal untuk meningkatkan keberhasilan mereka, menunjukkan bahwa lainnya, belum dikenal, faktor mungkin bermain (Braybrooke et al, 2000). Sitotoksik che-motherapy tidak memiliki peran dalam pengelolaan saat ini kebanyakan pasien dengan RCC sel jernih. Salah satu situasi di mana kemoterapi dapat menanggung penyelidikan lebih lanjut pada pasien yang tumornya menunjukkan komponen sarcomatoid, serangkaian kasus kecil telah menyarankan aktivitas menjanjikan untuk gemcitabine berbasis terapi kemo-in pengaturan ini, mendorong penelitian lebih lanjut dari pendekatan ini (Nanus et al, 2004).

Terapi Hormonal

Terapi hormonal telah menjadi subyek uji coba di RCC di 1970-an dan 1980-an, sebelum munculnya sitokin. Studi ini diminta oleh kedua kurangnya terapi yang efektif untuk kanker ginjal dan oleh keyakinan bahwa yang dominan laki-laki (kanker ginjal terjadi kira-kira dua kali lebih sering pada laki-laki) tersirat secara hormonal untuk keganasan ini. Agen hormonal seperti medroxyprogesterone telah dicatat untuk menginduksi tumor regrès-keputusan dalam minoritas kecil pasien, namun tingkat respons keseluruhan terlalu rendah (sekitar 2%)

24

memiliki dampak klinis yang berarti pada kebanyakan pasien (Schomburg et al, 1993; Harris, 1983; Medical Research Council Kolaborator Kanker ginjal, 1999; Braybrooke et al, 2000). Agen hormonal progestasional dan lainnya tidak memiliki peran dalam pengelolaan saat ini kanker sel ginjal.

TERAPI SISTEMIK UNTUK JENIS NON-CLEAR KARSINOMA SEL GINJAL

Subtipe sel non-jelas kanker ginjal relatif jarang (con-stituting sekitar 15% dari semua kanker ginjal) dan telah menjadi subyek studi prospektif. Mengingat tersedianya agen kemanjuran yang telah terbukti di papiler, chromophobe, dan lainnya subtipe histologis jarang, pasien dengan non-jelas tumor sel ginjal sering menerima agen dengan aktivitas di RCC sel jernih. Kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang beberapa subtipe RCC terikat untuk mengarah pada pendekatan yang lebih rasional untuk pengelolaannya pada pemerintah. Seperti dengan RCC sel jernih, bentuk turun-temurun dari RCC papiler dan chromophobe mungkin memegang kunci untuk identifikasi kritik-kal peristiwa molekuler yang menyebabkan tumor baik dalam pengaturan kekeluargaan dan sporadis (Linehan, 2003; Linehan et al, 2009). Kanker ginjal Hereditary papiler (HPRC) adalah kondisi keluarga yang ditandai dengan kecenderungan dari individu yang terkena untuk mengembangkan bilateral, tipe papiler multifokal I RCC. HPRC ditandai dengan adanya mengaktifkan mutasi germline dalam domain kinase orang baru-sinus dari proto-onkogen c-MET, yang terletak pada kromosom 7, hal ini biasanya disertai dengan nonrandom duplikasi kromosom mengandung-ing alel bermutasi ( Schmidt et al, 1997, 1998, 1999, 2004, Zhuang et al, 1998; Linehan, 2003, Linehan et al, 2009). c-MET adalah permukaan sel reseptor yang biasanya diaktifkan pada mengikat ligan, faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) tetapi diberikan konstitusi secara internasional aktif dalam adanya mutasi dalam domain kinase protein ini (Bottaro et al, 1991; Dharmawardana et al, 2004; Peruzzi dan Bottaro, 2006; Giubellino et al, 2009). The HGF/c- MET jalur yang terlibat dalam mengatur berbagai fungsi-fungsi biologis, termasuk pertumbuhan sel, proliferasi, dan motilitas (Gambar 50-11) (Jeffers et al, 1998; Giubellino et al, 2009).

25

Gambar 50-11. c-MET MET aktivasi o (HGF oleh pengikatan atau dengan aktivasi konstitutif dari aktivitas reseptor tirosin kinase oleh mutasi) diwakili. C-MET ligan (HGF), c-MET aktivitas tirosin kinase, dan efektor hilir (seperti GRB-2) adalah target potensial untuk obat pada tumor dengan jalur menyimpang aktivasi. (Dari Peruzzi B, Bottaro DP Target jalur c-Met sinyal pada kanker Clin Kanker Res 2006;... 12:3657-60)

Somatik c-MET perubahan telah dicatat dalam proporsi pasien dengan SPO-Radic papiler RCC, dengan mutasi mengaktifkan diidentifikasi pada sekitar 13% dari tumor papiler dalam satu seri. Trisomi 7 (baik HGF dan c-MET terletak pada kromosom 7) telah dijelaskan dalam lebih dari dua pertiga dari tumor papiler dan dapat mewakili suatu mekanisme alternatif berkontribusi terhadap aktivasi c-MET jalur (Kovacs et al, 1991; Henke dan Erbersdobler, 2002). Inhibitor VEGFR aktif dalam RCC sel jernih tampaknya tidak efektif dalam RCC papiler. Sorafenib dan sunitinib yang terbukti memiliki aktivitas minimal dalam studi retrospektif pasien RCC papiler (Choueiri et al, 2008). Calon fase 2 uji coba dengan sunitinib telah menunjukkan bahwa agen ini diasosiasikan-diciptakan dengan tingkat respons yang rendah (5% sampai 10%) di RCC papiler. Grup Southwest Oncology melaporkan tingkat respons 11% secara keseluruhan dengan erlotinib, penghambat EGFR oral, pada 52 pasien dengan meta-statis RCC papiler dengan 6 bulan PFS hanya 29%. Baru-baru ini, kesadaran bahwa c-MET aktivasi dapat memainkan peranan penting dalam beberapa bentuk RCC papiler telah menyebabkan evaluasi foretinib (sebelumnya dikenal sebagai XL880 dan GSK1363089), inhibitor kinase tirosin baru dengan aktivitas terhadap c-MET dan VEGFR2 dalam subtipe RCC. Sebuah multicenter, label terbuka fase 2 uji coba dipelajari rejimen dosis dua (rejimen intermiten di mana obat itu diberikan secara oral dengan dosis 240 mg / hari selama 5 hari pertama dari setiap siklus 14-hari dan rejimen dosis terus menerus atau harian dengan dosis 80 mg / hari) pada pasien dengan metastasis papil-lary RCC dan orang-orang dengan penyakit multifokal bilateral (Srinivasan et al, 2009). Sebuah analisis sementara baru-baru ini dalam 53 pasien pertama yang terdaftar di pengadilan (termasuk tujuh pasien HPRC dengan germline c-MET mutasi dan tumor multifocal bilateral) telah dilaporkan dalam bentuk abstrak. Dari 44 pasien dievaluasi di kedua rejimen dosis, 6 memiliki respon parsial

26

dikonfirmasi (tingkat respons objektif 14%) dan 34 tambahan (77%) memiliki penyakit yang stabil sebagai respon terbaik mereka. Tanggapan mencolok terlihat pada beberapa pasien, termasuk regresi tumor ginjal pada pasien dengan penyakit multifokal bilateral. Profil efek samping yang terkait dengan obat ini mirip dengan yang diamati dengan antagonis VEGFR lainnya. Pasien pada sidang ini akan retrospektif stratified berdasarkan pada ada atau tidak adanya c-MET aktivasi jalur (germline atau somatik c-MET mutasi atau trisomi 7 atau 7q31 amplifikasi jaringan tumor) untuk membantu mengeksplorasi korelasi antara c-MET elevasi acti-dan respon terhadap foretinib. Agen Foretinib dan lainnya tar-geting c-MET jalur evaluasi surat perintah lebih lanjut pada pasien dengan RCC papiler. Sebuah analisis subkelompok eksplorasi dari pasien yang terdaftar dalam penelitian besar acak 3 fase mengevaluasi efektivitas temsirolimus dibandingkan interferon pada pasien "prognosis buruk" menunjukkan bahwa inhibitor mTOR mungkin memiliki aktivitas di beberapa sel non-jelas variabel-semut. Sekitar 20% dari pasien yang terdaftar dalam sidang ini memiliki histologis sel non-jelas (RCC papiler dominan). Hasil dari 37 pasien dengan non-jelas RCC sel diobati dengan temsirolimus (baik OS dan PFS) ditemukan lebih baik daripada 36 pasien yang menerima interferon dalam analisis subkelompok. Meskipun data ini menunjukkan bahwa temsirolimus mungkin memiliki aktivitas di beberapa non-jelas varian sel, kesimpulan ini dibatasi oleh kenyataan bahwa ini adalah analisis subkelompok (Dutcher et al, 2009). Studi prospektif mengevaluasi efektivitas inhibitor mTOR diperlukan untuk memperjelas peran dari agen-agen di himpunan bagian yang berbeda dari RCC.Kemoterapi sitotoksik telah digunakan dengan sukses sederhana dalam mengumpulkan karsinoma saluran, kanker ginjal varian langka dengan kemiripan dengan keganasan urothelial. Dalam serangkaian 23 pasien dengan metastasis karsinoma mengumpulkan saluran, tingkat tanggapan 26% (termasuk satu respon lengkap) dilaporkan dengan gemcitabine rejimen yang terdiri dan carboplatin. PFS Median (7,1 bulan) dan OS (10,5 bulan) yang sederhana (Oudard et al, 2007). Singkatnya tidak ada pendekatan standar kemanjuran yang telah terbukti untuk sebagian besar pasien dengan non-jelas RCC sel, meskipun beberapa pendekatan yang menjanjikan sedang dievaluasi. Pendaftaran dalam uji cocok harus con-sidered untuk semua pasien dengan non-jelas RCC sel.

SARAN BACAAN

1. Atkins MB, Dutcher J, Weiss G, et al. Kidney cancer: the Cytokine Working Group experience (1986-2001): part I. IL-2-based clinical trials. Med Oncol 2001;18:197–207.

2. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007a;356:125–34

3. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007b;370:2103–11.

4. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001;345:1655–9.

5. Fyfe GA, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Long-term response data for 255

27

patients with metastatic renal cell carcinoma treated with high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 1996;14:2410–11.

6. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: 2271–81.

7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24.

8. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530–40.

9. Négrier S, Escudier B, Gomez F, et al. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Francais d’Immunother- apie. Ann Oncol 2002;13:1460–8.

10. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008a;26:5422–8.

REFERENSI

Daftar referensi lengkap tersedia online di www.expertconsult.com.

28