BAB ILANDASAN TEORI

A. Reaksi Hemoglobin dan oksigen

Hemoglobin merupakan pembawa O2 yang baik. Hemoglobin merupakan protein yang tersusun dari empat subunit yang masing-masing berisi heme yang separuhnya menempel pada rantai polipeptida. Pada orang dewasa yang normal, kebanyakan hemoglobin berisi dua rantai alfa dan dua rantai beta. Heme merupakan komplek cincin porfirin yang meliputi suatu atom ferrous besi. Masing-masing atom besi tersebut secara reversibel dapat mengaikat satu molekul oksigen. Besi tersebut selalu dalam bentuk ferrous sehingga reaksi tersebut dinamakan oksigenasi, bukan oksidasi. Reaksi hemoglobin dengan oksigen adalah Hb + O2 HbO2.Karena berisi empat deoksihemoglobin, molekul hemoglobin juga direpresentasikan sebagai Hb4, dan sebenarnya bereaksi dengan empat molekul O2 untuk membentuk Hb4O8. Reaksi tersebut berlangsung dengan sangat cepat, hanya kurang dari 0,01 detik. Begitu juga dengan deoksigenasi Hb4O8 juga brlangsung dengan sangat cepat.Struktur kuarter hemoglobin tersebut menentukan afinitasnya untuk O2. Pada deoksihemoglobin, unit globin terkait secara kuat pada tense (T) configuration, yang mengurangi afinitas molekul terhadap O2. Saat O2 pertama terikat, ikatan yang menahan unit globin dilepaskan, menghasilkan relaxed (R) configuration, yang mengekspos lebih banyak tempat ikatan O2. Hasilnya, afinitasnya dapat meningkat sampai 500 kali. Pada jaringan, reaksi ini berbalik, yaitu terjadi pelepasan oksigen. Transisi dari satu keadaan ke keadaan lainnya diperkirakan terjadi sampai 108 kali sepanjang masa hidup sel darah merah.Hemoglobin sangat penting fungsinya dalam mengatur jumlah oksigen yang diambil dari paru-paru dan dikeluarkan pada jaringan. Jika kadarnya turun sampai 50% seperti pada penderita anemia, kapasitas pembawaan oksigennya juga akan turun sebesar 50% meskipun PO2 normal 100mmHg dan saturasi Hb nya 97%. Oxygen-hemoglobin dissociation curve menghubungkan persentase saturasi kekuatan pembawaan hemoglobin dengan PO2. Kurva ini ditandai dengan bentuk sigmoid karena ada interkonversi antara T dan R. Kombinasi heme pertama pada molekul Hb dengan O2 meningkatkan afinitas heme kedua, begitu juga seterusnya. Oleh karena itu, afinitas Hb yang keempat jauh lebih banyak dari yang pertama.Saat darah berada dalam kesetimbangan 100% O2 (PO2=760 mmHg), hemoglobin normal menjadi tersaturasi 100%. Dalam keadaan tersaturasi penuh, tiap hemoglobin berisi 1.39 ml O2. Meskipun begitu, darah normalnya berisi sedikit turunan hemoglobin yang tidak aktif, dan nilai pengukuran in vivo lebih rendah. Biasanya nilainya 1,34 mL O2. Konsentrasi hemoglobin dalam darah normal adalah sekitar 15 g/dL (14 g/dL pada wanita dan 16 g/dL pada pria). Oleh karena itu, 1 dL darah berisi 20.1 mL (1.34 mL X 15) O2 terikat pada hemoglobin saat hemoglobin tersaturasi 100%. Jumlah O2 terlarut tergambar dalam fungsi linear PO2. Darah arteri berisi total 19.8 mL O2 tiap dL: 0.29 mL terlarut, dan 19.5 mL terikat pada hemoglobin. Pada ujung vena, hemoglobin tersaturasi 75% dan total konten O2 sekitar 15.2 mL/dL: 0.12 mL dalam larutan dan 15.1 mL terikat pada hemoglobin. Oleh karena itu, pada saat istirahat dapat diperkirakan bahwa jaringan mengambil sekitar 4.6 mL O2 tiap dL darah yang melewatinya; 0.17 mL merepresentasikan O2 yang terlarut dalam darah dan sisanya yang terikat hemoglobin. Dengan cara ini, 250 mL O2 per menit ditransportasikan dari darah ke jaringan dalam keadaan istirahat.2 Oksigen yang terikat pada Hb tidak mempengaruhi PO2. Oleh karena itu, PO2 tidak diukur berdasarkan jumlah total oksigen dalam darah, melainkan hanya bagian yang terlarut saja. Olahraga berat akan meningkatkan pemakaian oksigen sampai 20 kali. Peningkatan curah jantung menurunkan waktu darah berada di kapiler paru kurang dari setengah normal. Namun, darah tetap dapat jenuh oleh oksigen ketika meninggalkan paru karena terjadi peningkatan kapasitas difusi dan transit time safety factor.Kapasitas difusi oksigen dapat meningkat hampir tiga kali lipat saat olahraga, terutama karena terjadi peningkatan luas permukaan kapiler dan rasio ventilasi-perfusi yang mendekati ideal di bagian atas paru. Sementara itu, dalam keadaan normal, sebenarnya darah sudah mengalami kejenuhan oleh oksigen pada sepertiga pertama kapiler paru. Dalam keadaan itu, darah berada selama tiga kali lebih lama dari waktu yang dibutuhkan untuk mengalami kejenuhan. Oleh karena itu, meskipun aliran darah semakin kencang saat olahraga berat, darah masih tetap tersaturasi penuh. PO2 jaringan ditentukan oleh laju pengangkutan oksigen ke jaringan dan laju pemakaian oksigen oleh jaringan. Jika aliran darah dalam suatu jaringan meningkat, lebih banyak oksigen yang diangkut ke jaringan dalam periode tertentu sehingga PO2 meningkat. Sementara penggunaan oksigen untuk metabolisme jaringan akan menurunkan nilai PO2 cairan interstitium.PO2 di bagian-bagian awal kapiler adalah 95 mmHg dan PO2 di cairan interstitium di sekitar sel jaringan adalah sekitar 40mmHg. Karena terdapat perbedaan tekanan inilah, oksigen berdifusi cepat dari darah ke dalam jaringan dan PO2 darah yang meninggalkan kapiler juga menjadi sekitar 40 mmHg.

B. Faktor yang mempengaruhi afinitas hemoglobin untuk oksigen

Meskipun PO2 merupakan faktor terpenting yang menentukan persentase saturasi oksigen hemoglobin, ada beberapa faktor yang mempengaruhi afinitas pengikatan oksigen terhadap O2. Ada empat kondisi penting yang mempengaruhi kurva disosiasi oksigen-hemoglobin, yaitu pH, tekanan parsial karbon dioksida, suhu, dan konsentrasi 2,3-bifosfogliserat (2,3-BPG). Peningkatan suhu atau penurunan pH akan menggeser kurva ke kanan. Pada keadaan ini, semakin tinggi PO2 yang dibutuhkan hemoglobin untuk mengikat oksigen.Peningkatan keasaman akan meningkatkan pelepasan oksigen dari hemoglobin. Asam utama yang dihasilkan jaringan yang aktif secara metabolik di antaranya adalah asam laktat dan asam karbonat. Pengurangan afinitas hemoglobin saat pH turun disebut efek bohr. Efek Bohr bekerja dengan dua jalur yaitu peningkatan H+ dalam darah akan menyebabkan O2 terlepas dari hemoglobin dan pengikatan oksigen ke hemoglobin menyebabkan pelepasan H+ dari hemoglobin. Dengan begitu, hemoglobin juga bisa berfungsi sebagai buffer. Namun, jika berikatan dengan asam amino dalam hemoglobin, H+ akan mengubah struktur dari hemoglobin sehingga kemampuannya dalam membawa oksigen turun. Efek Bohr berkaitan dengan fakta bahwa hemoglobin yang terdeoksigenasi mengikat H+lebih aktif daripada hemoglobin yang teroksigenasi. Selain itu, pH akan turun saat kadar CO2 meningkat sehingga saat PCO2 meningkat, kurva juga akan bergeser ke kanan dan P50 meningkat (P50merupakan PO2 saat hemoglobin tersaturasi setengah dengan O2). 2,3-BPG dibentuk dari 3-fosfogliseraldehid yang merupakan produk glikolisis melalui jalur Embden-Meyerhof . Molekul banyak terkandung di dalam sel darah merah. Ini merupakan anion bermuatan tinggi yang mengikat rantai deoksihemoglobin. Satu mol deoksihemoglobin mengikat 1 mol 2,3-BPG. Rumusnya adalah HbO2 + 2,3-BPG Hb 2,3-BPG + O2Pada kesetimbangan ini, pengingkatan konsentrasi 2,3-BPG akan menggeser reaksi ke kanan menyebabkan lebih banyak oksigen dilepaskan. Karena asidosis menghambat glikolisis sel darah merah, kadar 2,3-BPG turun saat pH rendah. Sebaliknya, hormon tiroid, hormon pertumbuhan dan androgen dapat menginkatkan konsentrasi 2,3-BPG dan P50.Olahraga dilaporkan menghasilkan peningkatan 2-3-BPG dalam 60 menit. Namun, pada atlet yang terlatih, dapat saja tidak terjadi peningkatan. P50 juga akan meningkat karena terjadi peningkatan suhu pada jaringan yang aktif dan peningkatan CO2 maupun metabolit lainnya yang akan menurunkan pH. Banyak oksigen yang dilepaskan dari masing-masing darah menuju jaringan yang aktif karena tekanan oksigen oksigen di jaringan berkurang. Akhirnya, pada nilai PO2 yang rendah, kurva disosiasi oxygen-hemoglobin akan berbentuk curam.

C. Transport oksigen ke dalam jaringanSetelah terjadi ikatan HbO2, maka O2 akan dikirim ke dalam jaringan dengan membutuhkan kerjasama antara sistem respirasi dengan sistem kardiovaskular. Banyaknya oksigen yang dapat didistribusikan ke dalam jaringan tertentu ditentukan oleh banyaknya O2 yang memasuki paru-paru, pertukaran gas paru yang adekuat, aliran darah ke dalam jaringan, dan kemampuan darah untuk membawa O2. Aliran darah ditentukan oleh derajat konstriksi vascular bed dan cardiac output sedangkan banyaknya O2 dalam darah ditentukan oleh jumlah O2 terlarut, hemoglobin dan afinitas hemoglobin untuk O2.Sesampainya di sel jaringan tersebut, oksigen bereaksi dengan berbagai bahan makanan sehingga menghasilkan karbon dioksida (CO2) dalam jumlah besar.Kelarutan karbondioksida dalam darah sekitar 20 kali dari pada oksigen. Karena adanya karbonat anhidrase, karbondioksida yang berdifusi ke dalam sel darah merah akan segera dihidrasi menjadi H2CO3. H2CO3 tersebut nantinya akan dipecah menjadi H+ dan HCO3- . H+ akan bereaksi dengan hemoglobin sementara ion bikarbonat akan berdifusi ke plasma.Karbon dioksida bereaksi secara langsung dengan berbagai radikal amin pada molekul hemoglobin dan protein plasma untuk membentuk senyawa karbaminohemoglobin (CO2Hb). Kombinasi karbon dioksida dan hemoglobin ini adalah suatu reaksi reversibel yang membentuk ikatan longgar sehingga karbon dioksida mudah dilepaskan ke dalam alveolus yang PCO2nya lebih rendah daripada di kapiler jaringan.Jumlah karbon dioksida yang dapat ditransportasikan di dalam darah dipengaruhi oleh persentase saturasi hemoglobin dengan oksigen. Semakin sedikit jumlah oksihemoglobin, semakin tinggi kapasitas darah dalam membawa CO2. Hubungan itulah yang disebut efek Haldane. Selain lebih mampu mengikat oksigen daripada bentuk oksihemoglobin, deoksihemoglobin juga mengikat lebih banyak H+ sehingga H+ pada larutan dikurangi dan terjadi promosi konversi CO2menjadi HCO3-Konsekuensinya, darah vena membawa banyak CO2 daripada darah arteri. Pengambilan CO2 dibantu oleh jaringan sementara pelepasannya dibantu oleh paru-paru. Sisanya, sekitar 0,3 mL karbon dioksida tiap 100 mL darah (atau sekitar 7%) semua karbon dioksida yang diangkut akan dibawa dalam bentuk karbon dioksida terlarut.

D. Transport Karbon dioksidaDalam keadaan istirahat, sekitar 4 mililiter karbon dioksida diangkut dari jaringan ke paru dalam setiap 100 mililiter darah. Sekitar 70% karbon dioksida diangkut dalam bentuk ion bikarbonat, 23% dalam ikatan dengan hemoglobin dan protein plasma serta 7% dalam cairan darah.Kelarutan karbondioksida dalam darah sekitar 20 kali dari pada oksigen. Karena adanya karbonat anhidrase, karbondioksida yang berdifusi ke dalam sel darah merah akan segera dihidrasi menjadi H2CO3. H2CO3 tersebut nantinya akan dipecah menjadi H+ dan HCO3-. H+ akan bereaksi dengan hemoglobin sementara ion bikarbonat akan berdifusi ke plasma.Karbon dioksida bereaksi secara langsung dengan berbagai radikal amin pada molekul hemoglobin dan protein plasma untuk membentuk senyawa karbaminohemoglobin (CO2Hb). Kombinasi karbon dioksida dan hemoglobin ini adalah suatu reaksi reversibel yang membentuk ikatan longgar sehingga karbon dioksida mudah dilepaskan ke dalam alveolus yang PCO2 nya lebih rendah daripada di kapiler jaringan.Jumlah karbon dioksida yang dapat ditransportasikan di dalam darah dipengaruhi oleh persentase saturasi hemoglobin dengan oksigen. Semakin sedikit jumlah oksihemoglobin, semakin tinggi kapasitas darah dalam membawa CO2. Hubungan itulah yang disebut efek Haldane. Selain lebih mampu mengikat oksigen daripada bentuk oksihemoglobin, deoksihemoglobin juga mengikat lebih banyak H+ sehingga H+ pada larutan dikurangi dan terjadi promosi konversi CO2 menjadi HCO3-. Konsekuensinya, darah vena membawa banyak CO2 daripada darah arteri. Pengambilan CO2 dibantu oleh jaringan sementara pelepasannya dibantu oleh paru-paru.Sisanya, sekitar 0,3 ml karbon dioksida tiap 100 ml darah (atau sekitar 7%) semua karbon dioksida yang diangkut akan dibawa dalam bentuk karbon dioksida terlarut.E. Pergeseran KloridaKarena peningkatan konten HCO3-sel darah merah lebih besar daripada di plasma saat darah memasuki kapiler, sekitar 70% HCO3- yang dibentuk di dalam sel darah merah memasuki plasma dan bertukaran dengan Cl- . Proses ini difasilitasi oleh anion exchanger 1 (AE1, atau yang juga disebut sebagai band 3) yang merupakan sebuah protein utama di dalam sel darah merah. Oleh karena itu, kadar Cl- dalam sel darah merah vena lebih banyak daripada arteri. Pergeseran klorida ini berlangsung dengan cepat dan lengkap dalam waktu 1 detik. Untuk setiap molekul CO2 yang ditambahkan ke dalam sel darah merah, terdapat peningkatan satu partikel osmotik aktif dalam sel, baik HCO3 maupun Cl- . Oleh karena itu, sel darah merah mengambil air dan meningkatkan ukurannya. Alasan tersebut mendasari fakta bahwa terdapat lebih sedikit cairan dalam darah arteri yang kembali melalui jalur limfatik daripada vena. Hematokrit darah vena normalnya 3% lebih besar daripada arteri. Pada paru, Cl- keluar dari sel, dan sel kembali mengkerut.HCO3- digunakan untuk menjaga pH tubuh , dimana keasamaan tubuh mempengaruhi kerja suatu enzim. Jika terganggu , maka metabolisme tubuh tidak akan bekerja dengan baik.

F. Ikatan Hb dengan gas lain

Selain berikatan dengan O2, Hb juga bisa berikatan dengan suatu gas CO. CO (Karbon Monoksida) adalah suatu gas dari hasil pembakaran yang tidak sempurna dari karbon dan bahan-bahan organik yang mengandung karbon. Sumber terpenting gas CO adalah pembakaran bensin, di mana pada pembakaran yang terjadi di mesin motor, dapat menghasilkan pembakaran tidak sempurna dengan reaksi sebagai berikut.2 C8H18(g) + 17 O2(g) >16 CO(g) + 18 H2O(g). Karbon monoksida merupakan suatu gas tak berwarna dan tak berbau, tidak berasa sehingga sulit dideteksi. Afinitas CO terhadap hemoglobin 200 kali daripada oksigen, sehingga Jika Gas CO secara inhalasi masuk ke paru-paru, secara inhalasi kemudian mengalir ke alveoli masuk ke aliran darah. CO bersaing dengan O2 dalam mengikat protein heme dari hemoglobin maupun mioglobin karena CO memiliki kemampuan mengikat Hb 200 kali lebih besar daripada O2 sebagai akibatnya terjadi perubahan ikatan hemoglobin menjadi karbonmonoksidahemoglobin (HbCO). Kemampuan Hb mengikat oksigen dari darah arteri berkurang sehingga menimbulkan hipoksia jaringan bahkan jika terjadi dalam kadar besar bisa mengakibatkan kematian

Tabel 1. Kadar HbCO dan Gejala yang ditimbulkan Kadar HbCO Dalam %

Gejala

0-10 Tidak ada keluhan maupun gejala

10-20 Rasa berat di kepala, sedikit sakit kepala, pelebaran pembuluh darah kulit.

20-30Sakit kepala menusuk-nusuk pada pelipis

30-40 Sakit kepala hebat, lemah, pandangan jadi kabur, mual, muntah

40-50 Seperti di atas, syncope, nadi dan pernapasan menjadi cepat.

50-60 Syncope, nadi dan pernapasan menjadi cepat, coma, kejang yang intermitten

60-70 Koma, kejang yang intermitten, depresi jantung dan pernapasan.

70-80Nadi lemah, pernapasan lambat, kegagalan pernapasan dan meninngal dalam beberapa jam.

BAB IIPEMBAHASAN

BLOK RESPIRATORY SYSTEM1. Deoksihemoglobin dan Oksihemoglobin

Tujuan: Memperlihatkan bahwa Hemoglobin dapat mengikat oksigen menjadi HbO2 dan senyawa ini dapat terurai kembali menjadi deoksi Hb dan O2Teori singkat :Dalam keadaan tereduksi, Fe dalam Hb dapat mengikat O2 menjadi HbO2Hb(Fe2+)+O2Hb(Fe2+)O2(deoksihemoglobin = Hb)oksigen(oksihemoglobin = HbO2)HbO2 akan melepas O2 pada penambahan pereaksi StokesBahan : Suspense darah Pereaksi stokes Larutan ammonium hidroksida (NH4O)Cara kerja :a. OksihemoglobinB A H A NT A B U N G

1

Suspense Darah1 mL

Aquades5 mL

Hasil :Warna yang terbentukMerah Darah

b. DeoksihemoglobinB A H A NT A B U N G

12

Hasil Percobaan Oksihemoglobin3 mL3 mL

Stokes (2 mL pereaksi Stokes + 2 tetes NH4OH)-3 tetes

Hasil :Warna yang terbentukMerah Darah

Merah Gelap(berubah)

KOCOK KUAT-KUAT

Hasil :Warna yang terbentukMerah Darah(tetap)Merah Gelap(berubah)

KESIMPULAN :Dari hasil percobaan dengan membandingkan warna darah pada tabung 1 dan warna darah pada tabung 2, ternyata didapatkan perbedaan yaitu,Warnadarah di tabung 2 berwarna lebih gelapdari tabung 1, dan dapat disimpulkan bahwa pereaksi stokes dapat melepaskan ikatan O2 dengan Hb.

GAMBAR

Perbedaan warnaKanan :Hb deoksiKiri :Hboksi

2. Karbonmonooksida Hemoglobin (HbCO)

Tujuan:Memperlihatkan bahwa CO dapat mengikat Hemoglobin menjadi HbCOTeori Singkat :Bila HbO2 direaksikan dengan CO, akan menghasilkan HbCO yang berwarna merah terang dan tidak dapatdilepaskan dengan pereaksi stokes karena kekuatan ikat HbCO 200x lebih kuat dari ikatan HbO2, sehingga sulit dilepaskan.Bahan : Suspense darah Sumber gas CO Pereaksi stokes NH4OH`Cara kerja :B A H A NT A B U N G

12

Suspensi Darah (0,5 mL darah + 5,5 mL akuades)3 mL3 mL

Alirkan gas CO (dengan hati-hati)2 menit-

HASIL :Warna yang terbentukMerah terang agak pinkMerah

Stokes (2mL pereaksi stokes + 2 tetes NH4OH)1,5tetes3 tetes

HASIL:Warna yang terbentukMerah terang agak pinkMerah gelap

AccidentDalam percobaan, kami mendpatkan sedikit masalah yaitu saat penuangan darah dari Erlenmeyer ke tabung reaksi setelah dilakukan pengalliran gas CO terjadi darah tumpah beberapa mL jadi, volume darah antara tabung 1 dan tabung 2 tidak samaSehingga stokes yang diteteskan pada tabung yang volume darahnya sedikit hanya 1,5tetes.KESIMPULAN 1 (setelah dialiri CO tp belum ditetesi pereaksi stokes) :

Dari hasil percobaan dengan membandingkan warna darah pada tabung 1 dan warna darah pada tabung 2, ternyata didapatkan perbedaan yaitu : - warna darah di tabung 1 menjadi jauh lebih terang dari tabung 2 yang tidak dialiri gas CO, dapat disimpulkan bahwa Hb mengikat CO dengan kuat.

KESIMPULAN 2 (setelah dialiri CO dan setelah ditetesi pereaksi stokes):

Dari hasil percobaan dengan membandingkan warna darah pada tabung 1 dan warna darah pada tabung 2, ternyata didapatkan perbedaan yaitu : -warna pada tabung 1 tidak berubah tetap berwarna merah terang, sedangkan- warna pada tabung 2 berubah menjadi merah gelap. Dapat disimpulkan bahwa terbukti benar bahwa ikatan CO dengan Hb jauh lebih kuat daripada ikatan O2 dengan Hb.

GAMBAR KESIMPULAN 1Perbedaan warnaKanan : HbCOKiri : Hboksi

GAMBAR KESIMPULAN 2

Perbedaan warnas etelah dicampur pereaksi stokesKanan : pereaksi stokes mampu melepasikatan Hb dengan O2 pada Hb oksi sehingga menjadi Hb deoksiKiri ;pereaksi stokes tidak mampu melepaskan ikatan Hb dengan CO karena ikatannya sangat kuatNOTE: Padahasil penelitian kami, setelah beberapa lama, HbCO yang dicampur dengan pereaksi stokes mengalami perubahan warna menjadi lebih gelap, hal ini di mungkinkan akibat :1. Hboksi yang terkandung dalam darah lebih banyak2. Gas CO yang dialirkan hanya sedikit, sehinggaa Hb yang berikatan dengan O2 lebih banyak

Keterangan gambarKanan : HbCO dan Hb oksi yang dicampur pereaksi stokesKiri:Hboksi dengan dan tanpa pereaksi stokes

BAB IIIKESIMPULAN

Percobaan 1: Warna yang terbentuk dari hasil pengikatan antara Hb dan O2 (oksihemoglobin) adalah merah.hal ini terjadi karena daya ikat Hemoglobin dan O2 yang cukup kuat dan tidak ada pengaruh dari zat lain.Pereaksi stokes dapat melepaskan O2 dari Hb (deoksihemoglobin) sehingga terjadilah perubahan oksihemoglobin yang berwarna merah menjadi deoksihemoglobin yang berwarna hitam.

Percobaan 2:CO memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap Hb dibandingkan dengan O2. Larutan Stokes dapat melepas ikatan Hb dengan O2 namun tidak dapat melepas ikatan antara Hb dengan CO sehingga setelah pemberian pereaksi stokes pada tabung nomor 1 tetap berwarna merah dan tabung 2 yang tidak diberikan gas CO berubah warnanya menjadi hitam.

DAFTAR PUSTAKA

1. Hall E. Guyton % Hall Buku Saku Fisiologi Kedokteran: Transport Oksigen dan Karbon Dioksida dalam Darah dan Cairan Jaringan. 11 thed. Jakarta: EGC;2007. P.316-21.2. Sherwood L. Human Physiology: The Respiratory System. 7thed. Canada: Brooks/Cole; 2010.p.490-7.3. Barret KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL. Ganongs Review of Medical Physiology: Gas Transport & pH dalam paru. 23rded. United States: Mc Graw Hill; 2010.P.609-13.4. Marks DB, Marks AD, Smith CM. Biokimia Kedokteran Dasar: Struktur Protein. Jakarta: EGC;2000.P.86-75. Tortotra GJ. Prinsiples of Anatomy and Physiology: Trasnport Oksigen dan Carbon Dioxide. 12thed. Vol.2. United States: Wiley;2009.P.900-510