Tinjauan Pustaka

Leukemia Limfoblastik Akut Nor Azmina Abd Basir

10201351 | D1Fakultas Kedokteran

Universitas Kristen Krida Wacana

Abstrak

Leucemia secara umum dapat diklasifikasikan menjadi 2 bagian besar yakni akut dan kronik yang dimana dapat dibagi lagi masing-masing menjadi myeloid dan limfoid. Leukemia akut limfoid atau leukemia akut limfoblastik (ALL) merupakan suatu kondisi dimana terdapat kelebihan sel-sel limphoblas di sumsum tulang dan darah perifer. Sebagai hasilnya kita dapat menemukan depresi sumsum tulang dalam hal memproduksi eritrosit, thrombosit, dan leucosit. Gejala-gejala yang muncul bermanifestasi sebagai pucat, dispnea, mudah terjadi pendarahan, dan infeksi yang disebabkan penurunan sistem imun tubuh. Kita dapat mencoba untuk mengobati pasien dengan regimen kombinasi obat-obat kemoterapi untuk menekan produksi dari leukemia itu sendiri; bagaimanapun apabila pada akhirnya leukemia mengalami relaps kembali maka prognosisnya dapat menjadi buruk; transplantasi sumsum tulang dapat dipertimbangkan sebagai cara terakhir untuk mengatasi leukemia.

Kata Kunci: Leukemia, limfoblas, sumsum tulang, Leukemia Limfoblas Akut (ALL)

Abstract

Generally leucemia can be classified into 2 parts: acute and chronic which each part have limfoid and myeloid cell. Accute leucemia limfoid as knowing as Accute Limphoblastic Leucemia (ALL) is condition where the amount of limphoblas become excessively in the bonemarrow/peripher blood. As a result we will find out depression of bone marrow to produce eritrosit, thrombosit, and leucosit. The symptoms most likely pale, dispnea, easily bleeding and infection due to immunosupress process etc. We can try to heal patient with chemotherapy drugs combination to suppress the production of leucemia; however if in the end leukemia relaps again the prognosis can be so bad; the bone marrow transplantation can be considered as last treatment.

Key words: Leucemia, limphoblas, bonemarrow, Accute Limphoblas Leucemia, ALL

1

Pendahuluan

Dalam menjalani kehidupan sehari-hari manusia tidak pernah lepas dari kebutuhan akan oksigen yang

cukup; kalaupun terjadi henti napas, manusia hanya dapat bertahan dalam hitungan menit saja. Peran

darah disini sangatlah penting untuk mentransport nutrisi dan oksigen bagi jaringan tubuh agar dapat

berfungsi dengan baik, kelainan struktur, volume, maupun komposisi komponen darah dapat

mengakibatkan hancurnya sistem keseimbangan yang telah dipertahankan tubuh.

Leukemia merupakan suatu kondisi keganasan hematologis yang ditandai dengan akumulasi

leukosit ganas di sumsum tulang, dan darah tepi.1 Banyak tipe klasifikasi yang dipakai untuk

mendiferensiasi jenis-jenis leukemia sekarang ini, namun secara umum leukemia dapat dibagi

menjadi empat jenis yakni akut dan kronis (masing-masing dibagi lagi menjadi limfoid dan

myeloid).1

Skenario

Seorang anak laki-laki berusia 10 tahun dibawa ke puskesmas dengan keluhan utama pucat sejak 1

bulan yang lalu.

Anamnesis

Anamnesis merupakan sebuah proses wawancara antara dokter terhadap pasien yang disertai dengan

empati agar dapat terjalin hubungan yang terbuka dan rasa percaya dari pasien terhadap dokter.2

Setelah melakukan anamnesis didapatkan hasil anamnesis sebagai berikut:

Usia : 10 tahun

Keluhan Utama : Seorang anak laki-laki 10 tahun dengan keluhan pucat

sejak 1 bulan yang lalu

Keluhan penyerta : Demam hilang timbul yang telah berlangsung sejak 2

bulan yang lalu, perdarahan gusi dan mimisan.

Riwayat penyakit sekarang : Keluhan cepat lelah? Pusing? Dispnea?

Keluhan mudah mengalami luka? Pendarahan?

Keluhan benjolan di sekitar perut atau daerah tubuh

lain?

Keluhan anak menjadi mudah terinfeksi (sakit)?

Riwayat penyakit dahulu : Apakah pernah mengalami hal yang sama sebelumnya?

2

Riwayat terpapar X-ray saat bayi dalam kandungan?

Riwayat terpapar sinar radioaktif contoh nuklir?

Riwayat penyakit keluarga : Apakah di keluarga ada yang mengalami hal yang

sama?

Riwayat Obat : -

Riwayat Sosial : Bagaimana nafsu makan?

Kecukupan nutrisi harian anak?

Pemeriksaan FisikTanda Tanda Vital

Dari pemeriksaan tanda-tanda vital ditemukan hasil sebagai berikut konjunktiva anemis,

sclera ikterik, mukosa mulut pucat. Suhu: 39oC; Respiratory rate: 24; Nadi: 100; Tekanan Darah:

90/60.

Inspeksi

Dari hasil inspeksi ditemukan limfadenopathy cervical, axilla, dan inguinal.

Pemeriksaan PenunjangSentrifugasi

Teknik sentrifugasi hematologi dapat mendiagnosis secara kasar apakah seseorang menderita

leukemia akut atau tidak dengan melihat volume buffy coat-nya yang merupakan representasi dari

rasio sel darah putih pada tubuh.

3

Gambar 1. Perbandingan Volume Buffy Coat Darah Normal dengan Leukemia Akut3

Complete Blood Count dan Apus Darah Tepi

Pada pemeriksaan hematologi didapat anemia normositik normokrom dengan trombositopenia pada

kebanyakan kasus.1 Jumlah leukosit dapat bervariasi saat pasien datang diantara normal, meningkat,

atau bahkan rendah.2 Namun pada pemeriksaan apusan darah tepi dapat ditemukan sel-sel blast dalam

jumlah yang beragam yang baru dapat diidentifikasi jenisnya dengan pemeriksaan lebih lanjut.1

Aspirasi dan Biopsi Sumsum Tulang

Aspirasi sumsum tulang dapat membantu untuk mengkonfirmasi temuan apusan darah tepi, leukemia

akut (limfoid maupun myeloid) dapat diidentifikasi dengan ditemukannya hiperselular sel-sel blas

leukemik yang >20%.1 Namun terkadang aspirasi sumsum tulang sulit dilakukan dikarenakan adanya

fibrosis atau komposisi sumsum tulangnya sangat padat, sehingga dapat dipertimbangkan cara lain

yakni biopsi sumsum tulang, dari preparat usap hasil biopsi dapat kita pergunakan untuk diagnosis

morfologis sel blas tersebut.4

Sitokimia

Pemeriksaan sitokimia merupakan pemeriksaan yang dapat mendiferensiasikan jenis dari sel blast

yang ditemukan pada apusan darah tepi dan sumsum tulang, apakah LLA (Leukemia Limfoblastik

Akut) atau LMA (Leukemia Mieloblastik Akut).

4

Tabel 1. Perbandingan Hasil Pemeriksaan Sitokimia ALL dengan AML5

ALL AML

Mieloperoksidase - +

Sudan black - +

Esterase non spesifik - +

PAS (kasar) + (monositik)

Acid phosphatase + Thy ALL + (halus)

Platelet peroksidase - +

Immunofenotip (Flowcytometry)2

Pemeriksaan ini berfungsi untuk mendiagnosis dan mengklasifikasikan ALL, reagen yang dipakai

dalam pemeriksaan ini merupakan antibody terhadap CD (clusters of differentiation) sel limfosit:

- Untuk sel precursor B : CD10 (common ALL antigen), CD19, CD79A, CD22,

cytoplasmic m-heavy chain, dan TdT

- Untuk sel T : CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 dan TdT

- Untuk sel B : kappa atau lambda, CD19, CD20, dan CD22

Sitogenetik2

Merupakan pemeriksaan yang sangat detail dikarenakan sampai pada tahap kromosom sel. Beberapa

kelainan kromosom pun ada yang secara spesifik mengarah kepada suatu tipe ALL seperti translokasi

t(8;14),t(2,8), dan t(8;22) hanya ditemukan pada ALL sel B.

Differential DiagnosisLeukemia Mieloid Akut

Leukemia myeloid akut / nonlimfoblastik/ mieloblastik akut (AML) merupakan leukemia akut yang

mempunyai patofisologi mirip dengan leukemia limfoblastik akut, letak perbedaanya hanya terletak

pada sel blas yang terakumulasi yang dalam konteks ini adalah sel myeloid. Berkebalikan dengan

ALL, insiden AML tertinggi dialami oleh orang dewasa yang kasusnya meningkat seiring

bertambahnya usia dengan usia rata-rata 65 tahun.1

5

Gabungan ahli hematologi Amerika, Prancis, dan Inggris pada tahun 1976 membuat suatu

klasifikasi AML yang terdiri dari 8 subtipe dengan nama FAB (French American British) yang

terbagi dari M0 – M7.2

sesak nafas

Gambar 2. Staging FAB AML3

6

Leukemia Mieloid Kronis

Leukemia kronik dibedakan dengan leukemia akut berdasarkan progresivitas waktu penyakitnya yang

lambat. Diagnosis LMK sebenarnya tidak sulit dan dibantu dengan tanda khas yakni kromosom

Philadelphia yang khas.1 Kromosom ini merupakan translokasi t(9; 22) yang terjadi pada kromosom 9

dan 22 sebagai akibat dari onkogen ABL1 berpindah ke gen BCR pada kromosom 22 dan bagian dari

kromosom 22 berpindah ke kromosom 9.1 Akibatnya terbentuklah onkogen baru (chimeric oncogen)

yaitu BRC-ABL oncogen yang akan mentranskripsikan suatu chimeric protein (210kd); protein ini

akan mempengaruhi transduksi sinyal terutama melalui tyrosin kinase ke inti sel sehingga terjadi

peningkatan dorongan proliferasi dan menurunnya apoptosis pada sel-sel myeloid.5

Gambar 3. Translokasi Kromosom Philadelphia4

Leukemia Limfoid Kronik

Leukemia limfoid kronik ditandai dengan akumulasi limfosit matang tipe B atau T; yang biasa

ditandai dengan limfositosis kronik yang persisten.1 Pada laboratorium dapat ditemukan limfositosis

dengan angka 30.000-300.000/mm3 yang sebagian besar terdiri dari limfosit kecil; smudge/ smear cell

dapat ditemukan.5 Terdapat beberapa criteria untuk membagi stadium dari CLL ini, salah satu yang

dipakai adalah kriteria Rei dibawah ini:

7

Tabel 2. Derajat Penyakit CLL Kriteria Rei5

Stage Limfosit Limfadenopati Hepatomegali Hb<11g/dl Thrombosit

>15.000 <100.000

0 + - - - -

1 + + - - -

2 + + + - -

3 + + + + -

4 + + + + +

A = low risk (stage 0)

B= intermediate risk (stage 1 & 2)

C= high risk (stage 3 & 4)

Working DiagnosisLeukemia Limfoblastik Akut

Leukemia limfoblastik akut atau disebut juga leukemia limfositik merupakan kelainan yang

disebabkan oleh akumulasi limfoblas dan merupakan keganasan tersering yang terjadi pada anak-

anak.1

EpidemiologiInsiden ALL paling tinggi terjadi pada anak usia 3-7 tahun dengan 75% kasus terjadi sebelum usia 6

tahun; insiden tercatat mengalami peningkatan lagi pada usia diatas 40 tahun.1 leukemia pun secara

umum lebih banyak menyerang jenis kelamin laki-laki daripada perempuan dengan rasio 1,2-2 : 1.5

EtiologiPenyebab leukemia pada manusia sampai sekarang belum diketahui dengan jelas penyebabnya,

namun beberapa factor resiko yang meningkatkan insiden terjadi leukemia sedang diteliti dan dicari

mekanisme proses terjadinya termasuk didalamnya factor genetic, lingkungan, dan

immunodefisiensi.4 Beberapa faktor resiko yang berhasil ditemukan adalah faktor paparan radiasi ion

(bom atom yang meledakkan Hiroshima dan Nagashaki insiden leukemia myeloid meningkat,

sinar X-rays pada fetus selama masa kehamilan, dan paparan sinar radioteraphy yang lain), paparan

8

senyawa kimia benzene yang banyak dipakai dunia industry, secara genetic kembar identic yang

terserang leukemia pada salah satu saudaranya; maka tidak berapa lama saudara kembar satunya akan

terserang leukemia yang serupa juga, kelainan kromosom seperti Down’s syndrome, dll memiliki

risiko terkena leukemia 10 – 18 kali lebih besar daripada biasanya.6

PatofisiologiSecara umum teori tentang patofisiologi dari leukemia adalah satu sel induk mutan dapat

memperbaharui diri sampai tak terhingga, menimbulkan precursor hematopoietic yang berdiferensiasi

buruk maligna dan membelah diri pada kecepatan yang bervariasi.4 Sumber lain mengatakan

terjadinya blockade maturitaslah yang menyebabkan akumulasi dari sel-sel blast tersebut; akibatnya

akumulasi sel blast yang semakin banyak di sumsum tulang akan menekan produksi hematopoiesis

dan mencetuskan kegagalan sumsum tulang (bone marrow failure syndrome) yang ditandai dengan

adanya sitopenia (anemia, leucopenia, dan trombositopenia).2 Selain itu sel-sel blast yang menumpuk

dapat bermigrasi keluar dari sumsum tulang dan bermigrasi ke organ-organ tubuh lain dan

menimbulkan gejala sistemik.2

Gambar 4. Pembagian Tipe ALL Berdasarkan FAB3

Gejala KlinisGejala – gejala yang muncul merupakan manifestasi dari berkurangnya sel-sel darah, akibat

kurangnya produksi eritrosit akan mencetuskan anemia yang menyebabkan pasien mudah lelah, dan

sesak nafas pada kasus yang lebih parah sebagai usaha kompensasi dari tubuh, trombositopenia akan

9

menyebabkan mudah sekali terjadi pendarahan, serta leucopenia menyebabkan pasien rentan terhadap

infeksi, termasuk infeksi bakteri oportunistik pada tubuh manusia.2

Anemia akan memberikan gejala klinis pucat, letargi, sampai dispnea, trombositopenia akan

memberikan symptom memar spontan, purpura, gusi berdarah, dll; sel-sel blast yang berhasil

menginfiltrasi tulang akan memberikan gejala nyeri tulang spontan, infiltrasi meningen akan memberi

gejala sindrom meningen (nyeri kepala, mual, muntah, pengelihatan kabur, dan diplopia).1 Apabila

kebetulan leukosit pasien sangat tinggi > 100.000/mm3 dapat terjadi leukostasis yakni gumpalan

leukosit yang menyumbat aliran darah vena maupun arteri; manifestasi klinis tergantung dari tempat

sumbatannya, namun gejala umum yang sering terjadi adalah gangguan kesadaran, sesak nafas, nyeri

dada, dan priapismus.2 Priapismus = erection of the penis without sexual stimulus,

caused by a blood clot in the tissue of the penis, injury to the spinal cord or stone in the urinary bladder.7 Infiltrasi sel blast dapat terjadi juga pada hepar, spleen, dan kelenjar limfe yang menyebabkan hepatomegali, splenomegali, dan limfadenopati.2

Gambar 5. Tangan Pucat Karena Anemia3

Komplikasi4

Komplikasi metabolic pada anak dengan ALL dapat disebabkan oleh lisis sel leukemik akibat

kemoterapi maupun secara spontan, terlepasnya komponen intraselular dapat menyebabkan

hiperurisemia, hiperkalsemia, dan hiperfosfatemia yang dapat menginduksi nefrokalsinosis;

10

pemberian allupurinol dan alluminium hidroksida dapat mengurangi komplikasi ini. Dikarenakan

efek immunosupresif penyakit atau dari kemoterapy membuat pasien mudah terinfeksi penyakit lain

seperti sepsis, pneumonia, dan otitis media.

Pengobatan vinkristin dan siklofosfamid pun dapat menginduksi peningkatan hormone anti diuretic,

selain itu dikarenakan pemajanan antibiotika dan hidrokortison jangka panjang dapat memicu infeksi

jamur. Namun sampai sekarang berkenaan dengan bayi yang dilahirkan dari orang tua yang mendapat

pengobatan leukemia ditemukan bahwa tidak ada korelasi langsung yang menginduksi cacat lahir

pada anak tersebut.

TerapiStrategi dasar untuk mengobati leukemia limfoblastik akut meliputi tahap dasar yakni: kemoterapi

intensif jangka pendek untuk mendapatkan remisi komplit, fase konsolidasi, pengobatan SSP

presimptomatis, dan pemeliharaan selama 2-3 tahun untuk meneruskan penghancuran sel leukemia.4

Medikamentosa

Induksi Remisi

Saat datang pasien dengan beban leukemia yang tinggi dapat mengakibatkan kematian apabila tidak

segera ditangani, oleh karena itu tujuan induksi remisi adalah untuk dengan cepat mematikan

sebagian besar sel tumor dan membawa pasien kedalam kondisi remisi.1 Kondisi remisi didefinisikan

sebagai jumlah blas <5% pada sumsum tulang, dan apusan darah tepi normal; obat-obat yang biasa

dipakai adalah deksametason/prednison, vinkristin (alkaloid tumbuhan), dan enzim asparaginisme

yang secara efektif mencapai kondisi remisi pada 90% anak.1 Ketiga obat ini diberikan dalam durasi 4

minggu dan berfungsi untuk segera menghancurkan sel leukemik dengan toksisitas organ dan

gangguan hematopoiesis yang minimal.4

Intensifikasi (Konsolidasi)

Apabila pasien gagal mencapai tahap remisi komplit, maka akan dilakukan terapi intensifikasi dengan

memakai berbagai obat kemoterapi dosis tinggi untuk mengeliminasi dan menekan beban tumor ke

tingkat yang sangat rendah; bahkan dosis kemoterapi dapat mendekati batas toleransi pasien.1 Namun

pemberian kemoterapi tidak dapat diberikan begitu saja dalam batas waktu yang tidak ditentukan

yang dapat mencetuskan leukemia yang resisten terhadap obat.4 Pengobatan berisi vinkristin,

11

siklofosfamid, sitosin arabinosid, daunorubisin, etoposid, atau merkaptopurin yang diberikan dalam

bentuk varian kombinasi.1

Terapi SSP

Apabila leukemia tersebut sudah mencapai SSP maka perlu diberikan obat sistemik yang mampu

menembus blood brain barrier untuk mencapai CSS dan mengobati penyakit. Opsinya adalah

Metotreksat dosis tinggi yang diberikan secara intra vena, metotreksat / sitosin arabinosid intratekal,

atau radiasi cranial; namun radiasi cranial pada anak sebisa mungkin dihindari karena dapat

menimbulkan efeks samping.1

Pemeliharaan

Terapi pemeliharaan diberikan pada anak perempuan dengan durasi 2 tahun dan anak laki-laki 3

tahun dengan menggunakan merkapturin oral/hari + metotreksat oral seminggu sekali; selain itu

pemberian vinkristin intravena + pemberian jangka waktu pendek deksametason 5 hari / bulan (per 3

bulan pada orang dewasa).1 Selama terapi pemeliharaan anak akan mempunyai probabilitas tinggi

untuk terkena varicella dan campak apabila belum mempunyai antibody terhadap virus ini; perlunya

profilaksis immunoglobulin untuk mencegah infeksi lebih lanjut.1

Terapi Kekambuhan (Relaps)

Apabila suatu waktu terjadi relaps maka itu berarti bahwa sel-sel leukemia yang ada sekarang telah

menjadi resisten terhadap pengobatan kemoterapi sebelumnya.4 Jika relaps terjadi segera setelah

terapi pemeliharaan maka prognosis buruk; dan bila terjadi beberapa tahun setelah terapi

diberhentikan maka prognosis jauh lebih baik.1 Sering terjadi kesulitan memilih obat dikarenakan

pasien hampir resisten dengan semua obat kemoterapi, pemberian regimen obat-obat baru seperti

klorafabin dapat dipikirkan.1

Non Medikamentosa

Transplantasi Sumsum Tulang

Opsi ini dapat dipertimbangkan apabila semua regimen obat kemoterapi telah mengalami resistensi;

mungkin cara ini merupakan satu-satunya kesempatan bagi pasien untuk mempertahankan hidupnya.

Bagi pasien yang tidak mempunyai anggota keluarga dengan HLA yang cocok; sekarang telah

12

dikembangkan transplantasi sumsum tulang alogenik yakni proses transplantasi tulang dengan

menggunakan HLA yang cocok dari nonfamily atau donor dengan sebagian HLA yang cocok.4

PrognosisPrognosis pada leukemia limfoblastik akut (ALL) dapat dilihat pada tabel berikut ini:

Tabel 3. Prognosis ALL1

Baik Buruk

Sel Darah Putih Rendah Tinggi (cth: >50x109/L)

Jenis Kelamin Anak perempuan Anak laki-laki

Immunofenotipe B-ALL T-ALL (anak)

Usia Anak Dewasa (bayi<1 tahun)

Sitogenetika Normal/ hiperdiploidi Ph+ dan hipodiploidi

Waktu untuk menghilangkan < 1 minggu > 1 minggu

sel blas darah

Waktu mencapai remisi < 4 minggu > 4 minggu

Kelainan SSP saat datang Tidak ada Ada

Minimal Residual Disease (-) pada 1 bulan anak (+) dalam 3-6 bulan

(-) pada 3 bulan dewasa

KesimpulanHipotesis diterima bahwa anak laki-laki 10 tahun tersebut menderita leukemia limfoblastik akut.

Daftar Pustaka1. Hoffbrand AV, Moss PAH. Kapita selekta hematologi. 6th ed. Jakarta: EGC;2013. h.165-84,

209-27.

2. Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata KM, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam.

5th ed. Jakarta: Internal publishing; 2009.

3. Tkachuk DC, Hirschmann JV. Wintrobe’s atlas of clinical hematology. 1st ed. Lippincott

Williams and wilkins;2007.

13

4. Rudolph AM. Buku ajar pediatric Rudolph (rudolph’s pediatric). 20th ed. Jakarta: EGC; 2007.

h.1395-406.

5. Bakta M. Hematologi klinik ringkas. 1st ed. Jakarta: EGC; 2007.h.120-47.

6. Boon NA, Cumming AD, Walker BR. Davidson’s principles & practices of medicine. 21th ed.

Churchill Livingstone; 2010.h.1031

7. Bateman H, Hillmore R, Jackson D, Lusznat S, McAdam K, Regan C. Dictionary of medical

terms.4th ed. London: A&C Black; 2004.

14