11

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Definisi Migren merupakan gangguan nyeri kepala berulang, serangan berlangsung selama 4-72 jam dengan karakteristik khas : berlokasi unilateral, nyeri berdenyut (pulsating), intensitas sedang atau berat, diperberat oleh aktivitas fisik rutin, dan berhubungan dengan mual dan fotobia serta fonofobia.Migren adalah gangguan fungsional otak dengan manifestasi nyeri kepala unilateral yang sifatnya mendenyut atau mendentum yang terjadi mendadak disertai mual atau muntah. Konsep tersebut telah diperluas oleh The Research Group On Migraine and Headache of The World Federation Of Neurology. Migren merupakan gangguan bersifat familial dengan karakteristik serangan nyeri kepala yang berulang-ulang yang intensitas, frekuensi dan lamanya bervariasi. Nyeri kepala umumnya unilateral, disertai anoreksia, mual, dan muntah. Dalam beberapa kasus migren ini didahului oleh gangguan neurologik dan gangguan perasaan hati.

II.2 Epidemiologi

Migren dialami oleh dari 28 juta orang diseluruh dunia. Diperkirakan prevelensinya didunia mencapai 10%, wanita lebih banyak daripada pria. Berdasarkan beberapa studi menunjukan bahwa prevelensi seumur hidup pada wanita sebesar 25% sedangkan pada pria 8% usia penderita terbanyak sekitar 25-55 tahun. Total biaya langsung dan tidak langsung diperkirakan 5,6 hingga 17,2 milyar dolar amerika berdasarkan hilangnya waktu kerja dan produktivitas akibat migren. Migren menduduki peringkat ke-19 diantara semua penyakit penyebab hendaya atau cacat didunia, dan peringkat ke-12 diantara wanita diseuruh dunia.Di inggris, migren diderita oleh lebih dari 14% (7% pria dan 18,3% wanita) populasi lebih dari 6 juta orang. Sekitar 5,7 hari eefektif kerja hilang pertahun untuk setiap pekerja atau pelajar penderita migren, dan pada setiap hari kerja hingga 90.000 orang tidak masuk kerja atau sekolah karena migren. di amerika serikat sekitar 18% wanita dan 5% pria menderita migren, prevalensi meningkat tajam.

II.3 Etiopatofisiologi

Ada banyak hipotesis tentang migren. Hipotesis neurovascular menyatakan bahwa migren adalah kepekaam sistem trigeminal vascular yang diturunkan. Depresi menyebar (spreading depression, SD) suatu bentuk self-propagating front of depolarization yang dihubungkan dengan penurunan aktivitas biolektrik persarafan selama beberapa menit, dikemukakan berperan penting dalam induksi fasr aura. SD tampaknya bertanggung jawab menimbulkan nyeri dan gejala-gejala lain. SD dan aura dapat disebabkan oleh kadar glutamate abnormal pada individu rentan. Hal ini berbeda pada fase awal migren tanpa aura, dimana platelet activating factor (PAF) dilepaskan dari platelet dan leukosit, menyensitasi trigeminal vascular endings. riset terbaru membuktikan bahwa amina seperti tiramin dan oktopamin berperan penting dalam pathogenesis migren. trace amine receptor (TAARs) dijumpai diberbagai jaringan dan organ termasuk area otak yang spesifik seperti rinensefalon, sistem limbic, amigdala, hipotalamus, sistem ekstrapiramidal, dan locus coeruleus.Mekanisme utama yang mendasari terjadinya migren meliputi teori biologis, psikologis, dan psikofisiologis. Teori-teori biologis berfokus pada mekanisme serebrovaskular dan menekankan peran agen-agen biokimiawi (misalnya, serotonin, histamin, dan katekolamin) yang berperan pada kejadian pemicu nyeri kepala. Teori-teori psikologis memusatkan pada hubungan berbagai variebel psikologis (misalnya, kekhususan emisional, factor psikodinamis, kepribadian, stress, kondisi kejiwaan, penguatan atau reinforcement) dan kecenderungan terhadap migren. Teori psikofisiologis menekankan peran potensial stress dan berusahan menjelaskan mekanisme spesifik stress yang memicu nyeri kepala. Tidak ada teori tunggal yang dapat menjelaskan terjadinya migren, teori yang berlaku sekarang adalah berdasarkan suatu hyperexcitable trigeminovaskular complex pada penderita yang secara genetis cenderung menderita migren.Pemicu

Pemicu serangan migren akut bersifat multifaktorial, meliputi faktor hormonai (menstruasi, ovulasi, kontrasepsi oral,penggantian hormon), diet (alkohol, daging yang mengandung nitrat, monosodiumglutamat, aspartam, cokelat, keju yang sudah lama/basi, tidak makan, puasa, minuman mengandung kafein), psikologis (stres, kondisi setelah stres/liburan akhir minggu, cemas, takut, depresi), lingkungan fisik (cahaya menyilaukan, cahaya terang, stimulasi visual, sinar berpendar/berpijar, bau yang kuat, perubahan cuaca, suara bising, ketinggian, mandi keramas), factor yang berkaitan dengan tidur (kurang tidur, terlalu banyak tidur), faktor yang berkaitan dengan obat-obatan (atenolol, kafein, simetidin, danazol, diklofenak, estrogen, H2-receptor blockers, histamin, hidralazin, indometasin, nifedipin, nitrofurantoin, nitrogliserin, etinilestradiol, ranitidin, reserpin), dan faktor lainnya (trauma kepala, latihan fisik, kelelahan).Menurut Harsono (2005), Kapita Selekta Neurologi, edisi kedua, sampai saat ini belum diketahui dengan pasti faktor penyebab migren, diduga sebagai gangguan neurobiologis, perubahan sensitivitas sistem saraf dan aktivasi sistem trigeminal vaskular, sehingga migren termasuk dalam nyeri kepala primer. Diketahui ada beberapa faktor pencetus timbulnya serangan migren yaitu :

1. Perubahan hormonalBeberapa wanita yang menderita migren merasakan frekuensi serangan akan meningkat saat menstruasi. Bahkan ada diantaranya yang hanya merasakan serangan migren saat menstruasi.Istilah menstrual migraine sering digunakan untuk menyebut migren yang terjadi pada wanita saat dua hari sebelum menstruasi dan sehari setelahnya. Ini terjadi disebabkan penurunan kadar estrogen.

2. KafeinKafein terkandung dalam banyak produk makanan seperti minuman ringan, teh, cokelat, dan kopi. Kafein dalam jumlah yang sedikit akan meningkatkan kewaspadaan dan tenaga, namun bila diminum dalam dosis yang tinggi akan menyebabkan gangguan tidur, lekas marah, cemas dan sakit kepala.

3. Puasa dan terlambat makanPuasa dapat mencetuskan terjadinya migren oleh karena saat puasa terjadi pelepasan hormone yang berhubungan dengan stres dan penurunan kadar gula darah. 4. Ketegangan jiwa (stres) baik emosional maupun fisik atau setelah istirahat dari ketegangan.5. Cahaya kilat atau berkelipCahaya yang terlalu terang dan intensitas perangsangan visual yang terlalu tinggi akan menyebabkan sakit kepala pada manusia normal. Mekanisme ini juga berlaku untuk penderita migren yang memiliki kepekaan cahaya yang lebih tinggi daripada manusia normal.6. Makanan Penyedap makanan atau MSG dilaporkan dapat menyebabkan sakit kepala, kemerahan pada wajah, berkeringat dan berdebar-debar jika dikonsumsi dalam jumlah yang besar pada saat perut kosong. Fenomena ini disebut Chinese Restaurant Syndrome.Aspartam atau pemanis buatan pada minuman diet dan makanan ringan, dapat menjadi pencetus migren bila dimakan dalam jumlah besar dan jangka waktu yang lama.7. Banyak tidur atau kurang tidur Gangguan mekanisme tidur seperti tidur terlalu lama, kurang tidur, sering terjaga tengah malam, sangat erat hubungannya dengan migren dan sakit kepala tegang, sehingga perbaikan dari mekanisme tidur ini akan membantu mengurangi frekuensi timbulnya migren.8. Faktor herediter 9. Faktor kepribadian II.4 Manifestasi klinik

Secara keseluruhan, manifestasi klinis penderita migren bervariasi pada setiap individu.Terdapat 4 fase umum yang terjadi pada penderita migren, tetapi semuanya tidak harus dialami oleh setiap individu.Fase-fase tersebut antara lain (Aminoff, MJ et al, 2005) :

1. Fase Prodromal. Fase ini dialami 40-60% penderita migren. Gejalanya berupa perubahan mood, irritable, depresi, atau euphoria, perasaan lemah, letih, lesu, tidur berlebihan, menginginkan jenis makanan tertentu (seperti cokelat) dan gejala lainnya. Gejala ini muncul beberapa jam atau hari sebelum fase nyeri kepala. Fase ini memberi petanda kepada penderita atau keluarga bahwa akan terjadi serangan migren.2. Fase Aura. Aura adalah gejala neurologis fokal kompleks yang mendahului atau menyertai serangan migren. Fase ini muncul bertahap selama 5-20 menit. Aura ini dapat berupa sensasi visual, sensorik, motorik, atau kombinasi dari aura-aura tersebut. Aura visual muncul pada 64% pasien dan merupakan gejala neurologis yang paling umum terjadi. Yang khas untuk migren adalah scintillating scotoma (tampak bintik-bintik kecil yang banyak) , gangguan visual homonym, gangguan salah satu sisi lapang pandang, persepsi adanya cahaya berbagai warna yang bergerak pelan (fenomena positif). Kelainan visual lainnya adalah adanya scotoma (fenomena negatif) yang timbul pada salah satu mata atau kedua mata. Kedua fenomena ini dapat muncul bersamaan dan berbentuk zig-zag. Aura pada migren biasanya hilang dalam beberapa menit dan kemudian diikuti dengan periode laten sebelum timbul nyeri kepala, walaupun ada yang melaporkan tanpa periode laten.

3. Fase nyeri kepala. Nyeri kepala migren biasanya berdenyut, unilateral, dan awalnya berlangsung didaerah frontotemporalis dan okular, kemudian setelah 1-2 jam menyebar secara difus kearah posterior. Serangan berlangsung selama 4-72 jam pada orang dewasa, sedangkan pada anak-anak berlangsung selama 1-48 jam. Intensitas nyeri bervariasi, dari sedang sampai berat, dan kadang-kadang sangat mengganggu pasien dalam menjalani aktivitas sehari-hari

4. Fase Postdromal. Pasien mungkin merasa lelah, irritable, konsentrasi menurun, dan terjadi perubahan mood. Akan tetapi beberapa orang merasa segar atau euphoria setelah terjadi serangan, sedangkan yang lainnya merasa deperesi dan lemas.

5. Gejala diatas tersebut terjadi pada penderita migren dengan aura, sementara pada penderita migren tanpa aura, hanya ada 3 fase saja, yaitu fase prodromal, fase nyeri kepala, dan fase postdromalSerangan migren sering didahului oleh gejala-gejala peringatan (premonitory symptoms) seperti: hiperosmia, menguap, perubahan mood, cemas, food craving, sexual excitement, fatigue dan kelabilan emosi yang berlangsung dari beberapa menit hingga berhari-hari. Selain itu, serangan migren juga berhubungan dengan kehilangan atau berkurangnya selera makan, mual, muntah, dan sensitivitas terhadap sinar dan suara yang makin memberat, dan seringkali melibatkan gangguan mood, motorik, dan sensorik

II.5 Kriteria diagnosis

Kriteria Diagnosis Migren Tanpa Aura a. Sekurang-kurangnya 10 kali serangan termasuk B-D

b. Serangan nyeri kepala berlangsung antara 4-72 jam (tidak diobati atau pengobatan yang tidak adekuat) dan diantara serangan tidak ada nyeri kepala

c. Nyeri kepala yang terjadi sekurang-kurangnya dua karakteristik sebagai berikut:

1. Lokasi unilateral

2. Sifatnya berdenyut

3. Intensitas sedang sampai berat

4. Diperberat dengan kegiatan fisik

d. Selama serangan sekurang-kurangnya ada satu dari yang tersebut di bawah ini:

1. Mual atau dengan muntah2. Fotofobia atau dengan fonofobia

e. Sekurang-kurangnya ada satu dari yang tersebut dibawah ini:

1. Riwayat, pemeriksaan fisik dan neurologik tidak menunjukkan adanya kelainan organik

2. Riwayat, pemeriksaan fisik dan neurologik diduga adanya kelainan organik tetapi pemeriksaan neroimaging dan pemeriksaan tambahan lainnya tidak menunjukkan kelainanKriteria Diagnosis dengan Aura a. Sekurang-kurangnya 2 serangan seperti tersebut dalam B

b. Sekurang-kurangnya terdapat 3 dari karakteristik tersebut dibawah ini:

1. Satu atau lebih gejala aura yang reversible yang menunjukkan disfungsi hemisfer dan/atau batang otak

2. Sekurang-kurangnya satu gejala aura berkembang lebih dari 4 menit, atau 2 atau gejala aura terjadi bersama-sama

3. Tidak ada gejala aura yang berlangsung lebih dari 60 menit; bila lebih dari satu gejala aura terjadi, durasinya lebih lama. Nyeri kepala mengikuti gejala aura dengan interval bebas nyeri kurang dari 60 menit, tetapi kadang kadang dapat terjadi sebelum aura.

c. Sekurang-kurangnya terdapat satu dari yang tersebut dibawah ini:

1. Riwayat, pemeriksaan fisik dan neurologik tidak menunjukkan adanya kelainan organik

2. Riwayat, pemeriksaan fisik dan neurologik diduga adanya kelainan organik, tetapi pemeriksaan neuroimaging dan pemeriksaan tambahan lainnya tidak menunjukkan kelainan.Kriteria Diagnosis Migren Retinal Sekurang-kurangnya terdiri dari 2 serangan sebagaimana tersebut dibawah ini:

a. Scotoma monocular yang bersifat reversibel atau buta tidak lebih dari 60 menit, dan dibuktikan dengan pemeriksaan selama serangan atau penderita menggambarkan gangguan lapangan penglihatan monokular selama serangan tersebut.

b. Nyeri kepala yang mengikuti gangguan visual dengan interval bebas nyeri tidak lebih dari 60 menit, tetapi kadang-kadang lebih dari 60 menit. Nyeri kepala bisa tidak muncul apabila penderita mempunyai jenis migren lain atau mempunyai 2 atau lebih keluarga terdekat yang mengalami migren.

c. Pemeriksaan oftalmologik normal di luar serangan. Adanya emboli dapat disingkirkan dengan pemeriksaan angiografi, CT scan, pemeriksaan jantung dan darah. Kriteria Diagnosis Migren Dengan Gangguan Intrakranial a. Sekurang-kurangnya terdapat satu jenis migren

b. Gangguan intrakranial dibuktikan dengan pemeriksaan klinik dan neuro imagingc. Terdapat satu atau keduanya dari :

1. Awitan migren sesuai dengan awitan gangguan intracranial

2. Lokasi aura dan nyeri sesuai dengan lokasi gangguan intrakranial

d. Bila pengobatan gangguan intrakranial berhasil maka migren akan hilangII.6 Pemeriksaan Penunjang Tidak ada pemeriksaan penunjang khusus untuk membantu menegakkan diagnosis.Pemeriksaan penunjang diperlukan bila dicurigai adanya kelainan struktural yang mempunyai gejala seperti migren.

1. EEG. Gambaran abnormal yang sering dijumpai adalah perlambatan aktifitas listrik, peningkatan gelombang teta dan delta di daerah kepala belakang, pada sisi nyeri kepala kadang-kadang didapatkan gelombang tajam yang tidak spesifik (Notowardojo, Tinjauan Neuropsikiatrik, 2005).

2. MRI (Magnetic Resonance Imaging). (Igarashi, 1998), melakukan pemeriksaan MRI pada 91 penderita migren dan 98 kontrol, didapatkan lesi kecil di substansia alba pada 15 dari 51 penderita (29,4%), sedangkan pada kontrol 11 dari 98 orang (11,2%) dan ini mempunyai perbedaan bermakna.3. PET (Positron Emission Tomography). Sachs membangkitkan serangan migren pada 5 penderita dengan injeksi reserpin subkutan, kemudian dilakukan pemeriksaan PET 1,5 jam setelah pemberian, terjadi penurunan yang bermakna pada metabolisme glukosa pada penderita migren

II.7 TERAPI

Secara umum direkomendasikan tiga lini terapi. Pemilihan obat bergantung pada indikasi, pengalaman klinisi, cost-eff ectiveness, efek samping, waktu paruh, keterjangkauan, dan ketersediaan obat. Terapi lini pertama menggunakan antiemetik oral atau intravena, parasetamol, asam asetilsalisilat (ASA), NSAID (ibuprofen, naproksen, diklofenak), fenotiazin, dihidroergotamin (DHE) intranasal atau subkutan, naratriptan, rizatriptan, atau zolmitriptan. Terapi lini kedua menggunakan antiemetik (intravena), NSAID (mis., ketorolak intramuskular), sumatriptan (subkutan), ergotamin, haloperidol, lidokain intranasal, opiat intranasal, kortikosteroid, fenotiazin, atau opiat. Terapi lini ketiga menggunakan sumatriptan (intranasal), fenotiazin intravena, barbiturat. Tiga lini terapi migren di atas secara umum dapat dikelompokkan lagi menjadi terapi akut nonspesifik dan terapi akut spesifik.Terapi akut non-spesifik

Analgesik dan NSAID (non-steroidal anti inflammatory drugs) Analgesik dan NSAID merupakan terapi akut lini pertama. Obat-obat golongan ini meliputi asam asetilsalisilat (500-1000 mg), kalium diklofenak (50-100 mg), fl ubiprofen (100-300mg), ibuprofen (400-2400 mg atau 200-800mg), naproxen (750-1250 mg), naproksen sodium (550-1100 mg), parasetamol (1000mg), piroksikam SL (40 mg), dan asam tolfenamat (200-400 mg). Kombinasi analgesik seperti: parasetamol, aspirin dan kafein, secara signifi kan terbukti lebih efektif daripada plasebo33,34,42. Terkadang efikasi analgesik dilengkapi dengan pemberian bersama metoklopramid (5 mg atau 10 mg oral) diberikan sebelum atau bersamaan dengan analgesik oral); penambahan ini dapat meningkatkan absorpsi asam asetilsalisilat, menurunkan mual, dan memperbaiki respons terapeutik.Terapi akut spesifik

Triptan Sumatriptan, triptan yang pertama, pada mulanya tersedia dalam sediaan subkutan. Enam triptan yang ditemukan setelah sumatriptan ialah almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, dan zolmitriptan. Onset tercepat dijumpai pada pemberian sumatriptan subkutan. Eletriptan dan rizatriptan adalah triptan oral dengan aksi paling cepat, yang efeknya terlihat setelah 30 menit. Almotriptan, sumatriptan, dan zolmitriptan bekerja dalam waktu 45-60 menit. Yang paling memungkinkan untuk keberhasilan terapi secara konsisten adalah almotriptan, eletriptan, dan rizatriptan. Efek samping paling rendah dilaporkan pada almotriptan, eletriptan, dan naratriptan. Triptan lebih efektif bila nyeri kepala masih ringan, tidak bermanfaat bila diminum sebelum onset nyeri kepala, atau selama gejala-gejala premonitory atau aura. Kontraindikasi pemberian triptan antara lain penyakit arteri yang tidak diobati, penyakit Raynaud, kehamilan, laktasi, gagal ginjal berat, dan gagal hati berat. Triptan sebaiknya dihindari penderita dengan aura yang tidak biasa atau memanjang, migren basilar, dan migren hemiplegikManajemen migren akut

Di IGD, untuk migren derajat ringan/sedang dan pasien belum minum obat, dapat diberikan aspirin 900 mg dan metoklopramid 10 mg per oral. Untuk migren sedang hingga berat, ada dua pilihan. Pilihan pertama, bila sudah diberi obat dokter, biasa minum obat, atau disertai muntah, dapat diberikan metoklopramid 10 mg IM atau proklorperazin 12,5 mg IM atau sumatriptan 6 mg SC. Pilihan kedua, untuk migren derajat sedang hingga berat (pada situasi kegawatdaruratan), bisa digunakan klorpromazin 25 mg dalam 1.000 mL saline normal IV, diberikan dalam 30-60 menit (diulangi bila perlu), atau proklorperazin 12,5 mg IV atau sumatriptan 6 mg SC. Untuk mencegah penderita migren akut menjadi kronis, diperlukan pula pendekatan psikosomatik yang meliputi penilaian fi sik dan mental, contohnya autogenic training, biofeedback therapy, dan cognitive therapy. Hal ini perlu dilakukan mengingat stres sosial dan psikologis serta gangguan ansietas dan depresi adalah faktor terpenting dalam perjalanan dan pemeliharaan penderita migren.

Terapi pencegahan

Terdapat lima medikasi untuk pencegahan migren, yaitu metisergid, propranolol, timolol, natrium divalproat, dan topiramat.42 Natrium divalproat dan topiramat adalah neuromodulator untuk profilaksis migren pada pasien dewasa. Neuromodulator lain yang terkadang digunakan ialah gabapentin, lamotrigin, levetirasetam, dan zonisamid. Bahan alami untuk mencegah migren antara lain gingkolide B, suatu antiplatelet activating factor (PAF) alami, ekstrak utama herbal ginkgo biloba. PAF adalah zat proinfl amasi yang kuat dan agen nosiseptif yang dilepaskan selama proses infl amasi. Gingkolide B memodulasi aksi asam glutamat (neurotransmiter eksitatorik utama pada sistem saraf pusat). Gingkolide B efektif digunakan pada kasus migren dengan atau tanpa aura. Untuk profi laksis lini pertama, obat-obatnya antara lain adalah amitriptilin, propranolol, dan nadolol. Untuk profi laksis lini kedua, dapat digunakan topiramat, gabapentin, venlafaksin, kandesartan, lisinopril, magnesium, butterbur, koenzim Q10, dan riboflavin. Untuk profi laksis lini ketiga, dapat dipakai flunarizin, pizotifen, dan natrium divalproat. Beberapa pertimbangan khusus sebelum dokter memberikan profilaksis meliputi ada tidaknya hipertensi atau penyakit kardiovaskuler, gangguan mood, insomnia inisial, kejang, obesitas, kehamilan, dan toleransi rendah terhadap efek samping medikasi. Selain medikamentosa, penggunaan migraine headache trigger diary (buku harian migren) juga dapat disarankan.II. 8 komplikasi

a. Status Migrenosus

Serangan migren dengan fase nyeri kepala lebih dari 72 jam, mendapat pengobatan atau tidak, dengan interval bebas nyeri kurang 4 jam (tidak termasuk tidur) (Headache Classification Comittee of International Headache Society ,2003).

b. Infark Migrenosus

Dahulu disebut migren komplikata.Adalah keadaan satu atau lebih gejala aura yang tidak sepenuhnya hilang dalam waktu 7 hari dan atau didapatkan infark iskemik pada konfirmasi pemeriksaan neuroimaging (Headache Classification Comittee of IHS).Insidensi sangat rendah, biasanya jenis migren ini terjadi setelah lama menderita migren dengan aura.Patogenesis belum diketahui, tetapi faktor hiperaglutinasi dan hiperviskositas mempunyai peran penting. Broderick dan Swanson (1987) , selama 4 tahun diantara 5000 pasien migren, didapatkan 20 pasien terkena stroke, 2 pasien stroke ulang setelah 7 tahun kemudian, 14 pasien penyembuhan dengan gejala sisa, dan 4 pasien sembuh sempurna.