BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 Farmakokinetika Farmakokinetika dapat didefenisikan sebagai setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap obat, yaitu absorpsi, distribusi, metabolismedan ekskresi. Dalam arti sempit farmakokinetika khususnya mempelajari perubahan-perubahan konsentrasi dari obat dan metabolitnya didalam darah dan jaringan sebagai fungsi dari waktu (Tjay dan Rahardja, 2002). 2.1.1 Absorpsi Yang dimaksud dengan absorpsi suatu obat ialah pengambilan obat dari permukaan tubuh ke dalam aliran darah atau kedalam sistem pembuluh limfe. Dari aliran darah atau sistem pembuluh limfeterjadi distribusi obat ke dalam organisme keseluruhan. Absorpsi, distribusi dan ekskresi tidak mungkin terjadi tanpa suatu transport melalui membran. Penetrasi senyawa melalui membran dapat terjadi sebagai difusi, difusi terfasilitasi, transport aktif, pinositosis ataufagositosis. Absorpsi kebanyakan obat terjadi secara pasif melalui difusi. 2.1.2 DistribusiApabila obat mencapai pembuluh darah, obat akan ditransfer lebih lanjut bersama aliran darah dalam sistem sirkulasi. Akibat perubahan konsentrasi darah terhadapjaringan, bahan obat meninggalkan pembuluh darah dan terdistribusi ke dalam jaringan(Mutscler, 1985). Pada tahap distribusi ini penyebarannya sangat peka terhadap berbagai pengaruh yang terkait dengan tahap penyerapan dan tahap yang terjadi sesudahnya yaitu peniadaan, serta terkait pula dengan komposisi biokimia serta Universitas Sumatera Utarakeadaan fisiopatologi subyeknya, disamping itu perlu diingat kemungkinan adanya interaksi dengan molekul lainnya. Pada tahap ini merupakan fenomena dinamik, yang selalu terdiri dari fase peningkatan dan penurunan kadar zat aktif. Pengertian akumulasi dan penimbunan terutama penimbunan bahan toksik, harus dijajaki dari sudut pandang dinamik, maksudnya melihat perbedaan antara kecepatan masuk dan kecepatan keluar. Sebenarnya penimbunan bahan toksik merupakan efek racun dan hasil fatal sebagai akibat lambat atau sangat lambatnyalaju pengeluaran dibandingkan laju penyerapan (Aiache,1993). 2.1.3 MetabolismeObat yang telah diserap usus ke dalam sirkulasi lalu diangkut melalui sistem pembuluh porta(vena portae), yang merupakan suplai darah utama dari daerah lambung usus ke hati. Dalam hati, seluruh atau sebagian obat mengalami perubahan kimiawi secara enzimatis dan hasil perubahannya (metabolit) menjadi tidak atau kurang aktif, dimana proses ini disebut proses diaktivasiatau bio-inaktivasi (pada obat dinamakan first pass effect). Tapi adapula obat yang khasiat farmakologinya justru diperkuat (bio-aktivasi), oleh karenanya reaksi-reaksi metabolisme dalam hati dan beberapa organ lain lebih tepat disebut biotransformasi (Tjay dan Rahardja, 2002). Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu induksi enzim yang dapat meningkatkan kecepatanbiotransformasi. Selain itu inhibisi enzim yang merupakan kebalikan dari induksi enzim, biotranformasi obat diperlambat, menyebabkan bioavailabilitasnya meningkat, menimbulkan efek menjadi lebih besar dan lebih lama. Kompetisi (interaksi obat) juga berpengaruh terhadap metabolisme dimana terjadi oleh obat yang dimetabolisir oleh sistem enzim yang Universitas Sumatera Utarasama (contoh alkohol dan barbiturat). Perbedaan individu juga berpengaruh terhadap metabolisme karena adanya genetic polymorphism, dimana seseorang mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yang sama (Hinz, 2005). Bila obat diberikan per oral, maka availabilitas sistemiknya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada jumlah obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat yang diabsorpsi) dan jumlah obat yang mengalami eliminasi presistemik (metabolisme lintas pertama) di mukosa usus dan dalam hepar (Setiawati,2005). Obat yang digunakan secara oral akan melalui lever (hepar) sebelum masuk ke dalam darah menuju ke daerah lain dari tubuh (misalnya otak, jantung, paru-paru dan jaringan lainnya). Di dalam lever terdapat enzim khusus yaitu sitokrom P-450 yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya. Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan dengan cepat diekskresi ke luar tubuh melalui urin, feses, keringat dan lain-lain. Hal ini akan secara dramatik mempengaruhi kadar obat dalam plasma dimana obat yang mengalami first pass metabolismakan kurang bioavailabilitasnya sehingga efek yang di hasilkan juga berkurang (Hinz, 2005). Tipe metabolisme dibedakan menjadi dua bagian yaitu Nonsynthetic Reactions (Reaksi Fase I) dan Synthetic Reaction (Reaksi Fase II). Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, hidrolisa, alkali, dan dealkilasi. Metabolitnya bisa lebih aktif dari senyawa asalnya. Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan adanya metabolisme lebih lanjut. Reaksi faseII berupa konjugasi yaitu Universitas Sumatera Utarapenggabungan suatu obat dengan suatu molekul lain. Metabolitnya umumnya lebih larut dalam air dan mudah diekskresikan (Hinz, 2005). Metabolit umumnya merupakan suatu bentuk yang lebih larut dalam air dibandingkan molekul awal. Perubahan sifat fisiko kimia ini paling sering dikaitkan dengan penyebaran kuantitatif metabolit yang dapat sangat berbeda dari zat aktifnya dengan segala akibatnya. Jika metabolit ini merupakan mediator farmakologik, maka akan terjadi perubahan, baik berupapeningkatan maupun penurunan efeknya (Aiache, 1993). 2.1.4 Ekskresi Pengeluaran obat atau metabolitnya dari tubuh terutama dilakukan oleh ginjal melalui air seni disebut ekskresi. Lazimnya tiap obat diekskresi berupa metabolitnya dan hanya sebagian kecildalam keadaan asli yang utuh. Tapi adapula beberapa cara lain yaitu melalui kulit bersama keringat, paru-paru melalui pernafasan dan melalui hati dengan empedu (Tjay dan Rahardja, 2002). Turunnya kadar plasma obat dan lama efeknya tergantung pada kecepatan metabolisme dan ekskresi. Kedua faktor ini menentukan kecepatan eliminasi obat yang dinyatakan dengan pengertian plasma half-life eliminasi (waktu paruh) yaitu rentang waktu dimana kadar obat dalam plasma pada fase eliminasi menurun sampai separuhnya. Kecepatan eliminasi obat dan plasma t1/2-nya tergantung dari kecepatan biotransformasi dan ekskresi. Obat dengan metabolisme cepat half life-nya juga pendek. Sebaliknya zat yang tidak mengalami biotransformasi atau yang resorpsi kembali oleh tubuli ginjal, dengan sendirinya t1/2-nya panjang (Waldon, 2008). Universitas Sumatera Utara2.2 Parameter FarmakokinetikaBio-availability (Ketersediaan Hayati)Bio-availability dari suatu sediaan obat adalah persentase obat yang secara utuh mencapai sirkulasi umum untuk melakukan kerjanya. Selama proses absorpsi dapat terjadi kehilangan zat aktif akibat tidak dibebaskannya dari sediaan pemberiannya. Atau pula karena penguraian didalam usus atau dindingnya dalam hati salama peredaran pertama disistem porta sebelum tiba diperedaran darah. Karena Firs Fass Effect (FPE) ini, maka bio-availability obat menjadi rendah dari pada persentase yang sebenarnya diabsorpsi (Tjay dan Rahardja, 2002). Adapun parameter-parameterfarmakokinetika : a.T maksimum (tmaks) yaitu waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat. Pada tmaksabsorpsi obat adalah terbesar, dan laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Absorpsi masih berjalan setelah tmakstercapai, tetapi pada laju yang lebih lambat. Harga tmaksmenjadi lebih kecil (berarti sedikit waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak) bila laju absorpsi obat menjadi lebih cepat (Shargel, 2005). tmaks= )(303,2KelKalog KelKa....................................(1)b.Konsentrasi plasma puncak (Cmaks) menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian secara oral. Untuk beberapa obat diperoleh suatu hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan konsentrasi obat dalam plasma (Shargel, 2005). Universitas Sumatera UtaraCmaks= Vddosisf.e-Kel.tmak.......................................(2)c.Menurut Holford (1998), Volume Distribusi (Vd) adalah volume yang didapatkan pada saat obat didistribusikan. Menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat ( C ) dalam darah atau plasma. Vd = Jumlah obat di dalam tubuh / C ...............................(3) d.AUC (Area Under Curve) adalah permukaan di bawah kurva (grafik) yang menggambarkan naik turunnya kadar plasma sebagai fungsi dari waktu. AUC dapat dihitung secara matematis dan merupakan ukuran untuk bioavailabilitas suatu obat. AUC dapat digunakan untuk membandingkan kadar masing-masing plasma obat bila penentuan kecepatan eliminasinya tidak mengalami perubahan. Selain itu antara kadar plasma puncak dan bioavailabilitas terdapat hubungan langsung (Waldon, 2008). AUC 0-= AUC 0-t+ AUC t-.....................................(4) Dimana, AUC 0-t= 21nnCC+( tn - tn-1 ) ......................................(5) dan AUC t-= eltnKC................................................(6) e.MRT merupakanwaktu keberadaan obat dalam tubuhMRT = 00AUCAUMC.................................................(7) Universitas Sumatera UtaraUji klinik memperlihatkan bahwa diklofenak dapat diberikan bersamaan dengan antidiabetik oral tanpa mempengaruhi efekklinis dari masing-masing obat. Sangat jarang dilaporkan efek hipoglikemik dan hiperglikemik dengan adanya diklofenak sehingga diperlukan penyesuaian dosis obat-obat hipoglikemik (Anonim, 2007). 2.4. Vitamin CMenurut USP XXX (2007), sifat fisikokimia dari Vitamin C adalah:Rumus Struktur : Gambar 3. Struktur kimia Vitamin CRumus Molekul : C6H806 Berat Molekul: 176,13 Nama Kimia: L-Asam AscorbatPemerian: hablur atau serbuk putih atau agak kuning. Oleh karena pengaruh cahaya lambat laun menjadi bewarna gelap. Dalam keadaan kering stabil di udara, dalam larutan cepat teroksidasi. Melebur pada suhu lebih kurang 190. Vitamin C adalah nutrient dan vitamin yang larut dalam air dan penting untuk kehidupan serta untuk menjaga kesehatan. Vitamin C merupakan suatu zat organik yang merupakan ko-enzim atau askorbat ko-faktor pada berbagai reaksi Universitas Sumatera Utarabiokimia tubuh. Vitamin C berupa suatu kristal putih dengan zat organik yang relatif sederhana, hampir mendekati bentuk gula/monosakarida. Dari semua jenis vitaminyang ada, vitamin C merupakan yang palih mudah rusak dan sangat mudah teroksidasi terutama apabila ada panas, cahaya, alkali dan adanya enzim-enzim oksidasi. Karena mudah dioksidasi inilah, maka vitamin C merupakan suatu zat reduktor yang kua (Prawirokusumo, 1991).Vitamin C merupakan suatu senyawa utama tubuh yang dibutuhkan dalam berbagai proses penting, mulai dari pembuatan kolagen, karnitin pengangkut lemak, hormonadrenalin dan kortison, pengangkut elektron dalam berbagai reaksi enzimatik, pelindungintegritas pembuluh darah, pemacu gusi yang sehat, pelindung radiasi, pengatur tingkat kolesterol, pendetoksifikasi radikal bebas, senyawa antibakteria dan antivirus, sertapemacu imunitas (Goodman, 2000). Fungsi yang terpenting vitamin C adalah pembentukan kolagen, yakni protein bahan penunjang utama dalam tulang/rawan dan jaringan ikat. Bila sintesa kolagen terganggu, maka mudah terjadi kerusakan pada dinding pembuluh yang berakibat pendarahan (Tjay dan Rahardja, 2002). Absorbsinya dari usus cepat dan praktis sempurna (90%) tetapi menurun pada dosis diatas 1 g. Distribusinya ke semua jaringan baik. Persediaan tubuh untuk sebagian besar terdapat dalam cortex anak ginjal. Dalam darah sangat mudah dioksidasi secara reversibel menjadi dehidroaskorbat yang hamper sama aktifnya. Sebagian kecil dirombak menjadi asam oksalat dengan jalan pemecahan ikatan antara C2 dan C3. Ekskresi berlangsung terutama sebagai metabolit dehidronya dan sedikit sebagai asam oksalat (Tjay dan Rahardja, 2002). Universitas Sumatera UtaraApabila dosis vitamin yang diberikan berlebihan, maka vitamin C yang berlebih ini akan diekskresikan melalui urin. Pada manusia sebagian vitamin C akan diubah menjadi garam-garam oksalat, dan keluar bersama urin. Apabila kalsium oksalat yang terbentuk, maka akan terjadi pengendapan. Kelebihan vitamin C juga dapat menaikkan kadar keasaman darah khususnya yang mendapat vitamin C dosis tinggi secara intravena. Pada keadaan tertentu, penurunan pH darah tidak diharapkan. Dapat juga terjadi keasaman urin. Oleh karena itu, dilihat darii sudut gizi, pemasukan vitamin C itu harus disesuaikan dengan pemasukan zat-zat gizi lainnya (baik dalam jumlah maupun proporsinya) agar kesehatan tubuh dapat terbina (Prawirokusumo, 1991).2.5 Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) merupakan sistem pemisahan dengan kecepatan dan efisiensi yang tinggi. Hal ini karena didukung oleh kemajuan dalam teknologi kolom, sistem pompa tekanan tinggi, dan detektor yang sangat sensitif dan beragam. KCKT mampu menganalisa berbagaicuplikan secara kualitatif maupun kuantitatif, baik dalam komponen tunggal maupun campuran (Ditjen POM, 1995). KCKT merupakan teknik pemisahan yang diterima secara luas untuk analisis dan pemurnian senyawa tertentu dalam suatu sampel pada sejumlah bidang antara lain; farmasi, lingkungan dan industri-industri makanan.Kegunaan umum KCKT adalah untuk pemisahan sejumlah senyawa organik, anorganik, maupun senyawa biologis, analisis ketidakmurnian (impurities) dan analisis senyawa-senyawa yang tidak mudah menguap (nonvolatil). KCKT paling sering digunakan untuk: menetapkan kadar senyawa-Universitas Sumatera Utarasenyawa tertentu seperti asam-asam amino, asam-asam nukleat dan protein-protein dalam cairan fisiologis, menentukan kadar senyawa-senyawa aktif obat dan lain-lain.Menurut De Lux Putra (2007) kelebihan KCKT antara lain : Mampu memisahkan molekul-molekul dari suatu campuran Resolusinya baikMudah melaksanakannya Kecepatan analisis dan kepekaannya tinggiDapat dihindari terjadinya dekomposisi/kerusakan bahan yang dianalisis Dapat digunakan bermacam-macam detektorKolom dapat digunakan kembali Instrumennya memungkinan untuk bekerja secara automatis dan kuantitatif Waktu analisis umumnya singkat Kromatografi cair preparatif memungkinkan dalam skala besarIdeal untuk molekul besar dan ion. Universitas Sumatera Utara