Nikotin terdapat di dalam tembakau, bersifat toksik dan menimbulkan ketergantungan psikis. Nikotin merupakan alkaloid alam berbentuk cairan, tidak berwarna dan merupakan suatu basa yang mudah menguap (volatile base) dengan pKa 8,5. Zat ini berubah warna menjadi coklat dan berbau mirip tembakau setelah bersentuhan dengan udara. Kadarnya dalam tembakau antara 1%-2%. Nikotin terutama mengalami metabolisme di hati, tetapi juga dapat mengalami proses metabolisme di paru dan ginjal (Setiawati A dan Gan S, 2007).

Gambar 5. Struktur NikotinSumber: Setiawati A, Gan S. 2007. Obat Ganglion. Dalam: Ganiswarna, Sulistia G, editor. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia;hlm. 115-21

Nikotin bekerja seperti asetilkolin pada reseptor nikotinik ganglia dan menimbulkan excitatory postsynaptic potential (EPSP) awal yang mencapai ambang rangsang sehingga terjadi perangsangan ganglion. EPSP yang persisten menimbulkan hambatan ganglion. Dari semua zat kimia berbahaya di dalam rokok, nikotin mempunyai efek paling banyak yaitu :

1. Takikardi, yaitu meningkatnya detak jatung. Hal ini terjadi karena perangsangan ganglion simpatis atau hambatan ganglion parasimpatis. Nikotin dapat merangsang medula adrenal yang menyebabkan pelepasan katekolamin. Hal tersebut menimbulkan takikardi dan kenaikan tekanan darah.2. Nikotin dapat merangsang kuat sistem saraf pusat yang akan menimbulkan tremor serta konvulsi pada dosis besar. Perangsangan respirasi sangat jelas dengan nikotin, terutama pada dosis besar yang langsung pada medula oblongata, lalu diikuti dengan depresi napas, kemudian terjadi kematian akibat paralisis pusat pernapasan dan paralisis otot-otot pernapasan (perifer). 3. Nikotin dapat menyebabkan muntah melalui kerja sentral dan perifer.4. Nikotin menyebabkan perangsangan ganglion parasimpatis dan ujung saraf kolinergik pada usus sehingga tonus usus dan peristaltis meninggi.5. Salivasi yang timbul waktu merokok sebagian diakibatkan oleh iritasi asap rokok, namun nikotin sendiri dapat menyebabkan perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus disusul penghambatannya.6. Nikotin menyebabkan penyempitan pembuluh darah perifer yang akan memberikan risiko terjadinya ateriosklerosis yang dapat meningkatkan tekanan darah.7. Nikotin menurunkan kadar kolesterol baik (HDL) dan meningkatkan kadar kolesterol buruk (LDL) dalam darah sehingga menyebabkan gangguan metabolisme lemak, meskipun belum ada penelitian khusus yang dapat menjelaskan bagaimana mekanisme penurunan HDL oleh rokok. Pada orang yang merokok ditemukan kadar HDL rendah, yang berarti pembentukan kolesterol baik yang bertugas membawa lemak dari jaringan ke hati menjadi terganggu, sedangkan kadar LDL meningkat yang berarti lemak dari hati justru dibawa kembali ke jaringan tubuh sehingga transportasi lemak menuju ke hati menjadi terganggu. Rokok juga mengandung oksigen reaktif yang merusak asam lemak tak jenuh yang menghasilkan formasi lipid hidroperoksidase. Lipid hidroperoksidase dapat merusak asam amino transmembran protein yang dapat menyebabkan perubahan membran trombosit (platelet) sehingga mengganggu modulasi fosfolipid yang dapat meningkatkan kadar kolesterol total, LDL, dan meningkatkan agregasi trombosit (platelet) (Setiawati A dan Gan S, 2007; Willet W et al, 1983). Intoksikasi kronik nikotin biasanya terjadi pada perokok berat. Nikotin pada asap rokok tidak diserap dengan sempurna sehingga sebagian kecil saja yang mencapai aliran darah. Masih terdapat kira-kira 500 jenis zat kimia selain nikotin yang berefek buruk yang dihasilkan dari pembakaran tembakau, contohnya adalah piridin, asam-asam yang mudah menguap, bahan-bahan ter dan fenol, CO dan HCN (Peter AM, 2003).

Metabolisme nikotin

Absorpsi nikotin melalui mebran selular tergantung pada pH. Jika pH asam, nikotin terionisasi dan tidak mudah melalui membran. Pada pH fisiologis (pH = 7.4), 31% nikotin tidak terionisasi dan mudah melalui membran.

Inhalasi merupakan cara absorpsi terbesar nikotin untuk melewati tubuh, melalui inhalasi nikotin terabsorpsi melewati epitel alveolus. Pada paru paru, nikotin cepat terabsorpsi melalui sirkulasi sistemik. Absorpsi ini mudah terjadi karena aliran darah pada kapiler paru sangat tinggi, volume pada kapiler sama dengan volume darah pada tubuh yang melewati setiap menitnya. Oleh karena itu, nikotin dapat cepat terabsorpsi melalui proses merokok. Absorpsi nikotin cepat terdistribusi pada seluruh organ dalam waktu sepuluh detik.2 - Action on nicotinic receptorsBentuk aktif dari nikotin sangat dekat menyerupai asetilkolin. Asetilkolin dapat berikatan pada dua reseptor: reseptor nikotinik, yang teraktivasi oeh zat nikotin, dan reseptor muskarinik, yang teraktivasi oleh zat muskarinik. Nikotin dan muskarinik merupakan spesifik agonis dari reseptor kolinergik (sebuag agonis merupakan molekul yang mengaktivasi reseptor dengan mereproduksi efek dari neurotransmitter). Nikotin secara kompetitif berikatan dengan reseptor kolinergik nikotinik. Zat agonis yang berikatan menjadi pemicu reseptor dengan membuka kanal ion selama beberapa milidetik. Kanal ini selektif pada kation (terutama natrium). Pembukaan kanal ini mencetus terjadinya depolarisasi. Lalu kanal ini menutup dan reseptor ini berubah menjadi refrakter terhadap agonis. Saat desensitisasi, resptor ini biasanya kembali pada fase istirahat, di mana kanal ion ini tertutup dan sensitive terhadap agonis. Saat terpajan dengan agonis (bahkan dalam beberapa dosis kecil), fase desensitasi berlangsung lama.Operating cycle of a nicotinic receptor:

Physiological normal conditions: After the opening of the canal by binding to acethylcholine, the receptor becomes desensitized before it goes back to the state of rest or it is regenerated.

Continuous exposure to tobacco: Nicotine substitutes for acetylcholine and over stimulates the nicotinic receptor. Then, the receptor is long-term inactivated and its regeneration is prevented by nicotine.

3 - Tolerance and dependence on nicotineNicotine rises the stimulation of nicotinic receptors. The excessive and chronic activation of these receptors is balanced by a down-regulation in the number of active receptors. The reduction of the number of active receptors reduces the psychotropic effect of nicotine. Due to the phenomenon of tolerance, the smoker needs to smoke more and more cigarettes to keep a constant effect.

Dalam otak, nikotin mengaktivasi sistem dopamine di otak. Dopamin merupakan neurotransiter yang bertanggung jawab secara langsung untuk memediasi respon kesenangan pada otak. Nikotin menstimulasi produksi dopamine pada nucleus accumbens. Pajanan nikotin yang lama pada reseptor ini mengurangi efisiensi dopamine untuk mengurangi jumlah reseptor yang tersedia. Akibatnya, lama kelamaan membutuhkan dosis nikotin yang lebih banyak untuk mendapatkan efek yang sama untuk mencapai kesenangaa.

After a brief period of abstinence (overnight for instance), the brain concentration of nicotine lowers and allows a part of the receptors to recover their sensibility. The return to an active state rises the neurotransmission to an abnormal rate. The smoker feels uncomfortable, which induces him to smoke again. The first cigarette of the day is the most pleasant because the sensibility of the dopamine receptors is maximal. Then, the receptors are soon desensitized and the pleasure wears off. This is the vicious circle of smoking.

4 - Chemical transformations undergone by nicotineNikotin sebagian besar dimetabolisme di hepar. Hasil metabolit utama dari nikotin merupakan cotinin dan nicotine N oxide, hasil dari oksidasi hepatic oleh sitokrom P 450.

Nikotin dan metabolitnya merupakan zat yang berbahaya bagi tubuh. Gugus amin dari nikotin dapat bereaksi dengan nitrogen monoksida atau dengan asam nitrat untuk membentuk molekul nitrosonium. Reaksi ini berlangsung sebagai berikut:Nicotine and its metabolites may be dangerous for the body. Actually, nicotine is a strong carcinogen. In fact, nicotine can undergo several kinds of transformation like a pyrrole cycle opening. The methyl group on this cycle can become a very powerful alkylating agent when removed from the cycle. The amine function of nicotine may react with nitrogen monoxide or with nitrous acid in order to form a "nitrosonium" type molecule. This compound may then be transformed by the body, which means oxidized and opened. This opening leads to two isomers, two "nitrosamino" type molecules (R2N-N=O) where one of the two R group is a methyl. This reaction occurs as follows:

A = 4 (N-methyl-N-nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-butan-1-one

B = 4 (N-methyl-N-nitrosamino)-4-(3-pyridyl)-butanal Pada media asam, oksigen dari nitrosamine mengalami protonisasi dan berikatan dengan nitrogen inti yang mengakibatkan molekul ini menjadi positif. Molekul molekul ini mengakibatkan terbentuknya gugus metal baru. Grup nitrosamine lalu bereaksi dengan amin yang lain, jika gugus amin tersebut bereaksi dengan struktur dari DNA, akan mengakibatkan proses alkilasi DNA yang ireversibel :In acidic medium, the oxygen of the "nitrosamino" group is protonated and the double bond moves to the central nitrogen, which becomes positively charged. This new molecule is a methyl source. The "nitrosamino" group can then react with another amine, which removes the positive charge from the nitrogen. If the amine that reacts is a part of the structure of the DNA, an irreversible alkylation of the DNA occurs:

Proses alkilasi ini sangan berbahaya dan dapat mengakibatkan terbentuknya sel kanker pada tuubuh.This alkylation is really noxious and may help in the development of cancer as it prevents the normal development of the cell. Nicotiana tabacum atauNikotin (C10H14N2) merupakan senyawa organic alkaloid, yang umumnya terdiri dari Karbon, Hydrogen, Nitrogen dan terkadang juga oksigen. Senyawa kimia alkaloid memiliki efek kuat dan bersifat stimulant terhadap tubuh manusia.

Konsentrasi nikotin biasanya sekitar 5% dari per 100 gram berat tembakau. Layaknya zat additive lainnya, nikotin terserap dalam tubuh manusia melalui : kulit, paru-paru dan mucous membranes (contoh: bagian dalam mulut, atau lapisan dalam hidung).

Setelah terserap melalui salah satu cara di atas, nikotin akan masuk ke dalam system peredaran darah menuju ke otak dan diedarkan ke seluruh system tubuh.

Proses inhalasi (contoh: merokok) adalah salah satu cara yang paling cepat bagi nikotin untuk terserap dalam darah. Saat seseorang menghisap rokok, nikotin diserap dalam tubuh (darah), diiringi dengan pelepasan adrenalin dan pemblokadeanhormon insulin. Adrenalin dikenal sebagai hormonfligh or flight. Akibat yang ditimbulkan: detak jantung sangat cepat, tekanan darah meningkat, tarikan nafas berat dan cepat.

Setelah dalam sistem peredaran darah, nikotin dengan cepat akan sampai ke otak, bereaksi dengan sel-sel otak sehingga tercipta rasa yang disebut rasa nyaman. Dibutuhkan 5-15 detik setelah hisapan pertama bagi nikotin untuk bereaksi dalam tubuh (otak) kita. Dalam satu kali merokok, kira-kira 0,031 mg nikotin akan tertinggal dalam tubuh manusia.

Nikotin yang tertinggal dalam tubuh, diproses antara lain:

- dalam organ hati, nikotin (sekitar 80%) akan diproses menjadi kotinin (zat yang tercipta akibat metabolisme nikotin) dengan bantuan encyme CYP2A6.

- di organ paru-paru, nikotin diubah menjadi kotinin dan nikotin oksida.

- kotinin dapat dikeluarkan melalui urin dan berbau tajam. Kotinin memiliki waktu paruh 24 jam. Artinya, 24 jam setelah merokok, zat kotinin dalam tubuh akan tersisa setengahnya.

- nikotin yang tersisa dalam darah akan disaring lewat ginjal dan dikeluarkan melalui urin.

Tingkat metabolisme nikotin dalam tubuh tiap individu berbeda. Seseorang yang memiliki kelainan pada enzyme CYP2A6 akan membuat organ hati menjadi kurang efektif dalam mencerna nikotin. Akibatnya, kadar nikotin dalam darah masih berada pada level yang tinggi. Perokok dengan kelainan fungsi enzyme ini biasanya akan merasakan efek nikotin yang lebih besar dari perokok lain pada umumnya.

Dalam jangka panjang, nikotin dapat meningkatkan kadar kolesterol dalam darah, mengakibatkan si perokok (walah sudah lama berhenti merokok), sangat rentan terhadap seranganjantung, stroke, teracuninya syaraf tubuh, meningkatnya tekanan darah,dantimbulnya penyempitan pembuluh darah tepi. Ini sebagai akibat dari rusaknya pembuluh arteri dalam darah, yang salah satu fungsinya, mengedarkan oksigen ke seluruh tubuh.

Di dalam otak, sebagai respon terhadap nikotin, otak akan memerintahkan tubuh untuk membuat zat endorphin lebih banyak. Endorphin adalah senyawa protein yang lebih tepat disebut sebagai pain killer. Struktur kimia endorphin tidaklah jauh brbeda dengan painkiller kelas atas seperti morphine. Endorphin dapat membuat seseorang merasa relaks dan euphoria.

Metabolisme Nikotin Ekstra Hepatik Hasil penelitian pada binatang membuktikan bahwa sebagian kecil metabolisme nikotin terjadi dalam organ-organ ekstra hepatik seperti misalnya paru-paru, ginjal, mukosa hidung dan otak. Demikian juga penelitian yang dilakukan pada manusia menunjukkan hal yang sama. Di samping liver, metabolisme nikotin pada manusia terjadi juga dalam sel epitel bronkial, mukosa hidung, paru, laring esofagus dan bahkan dalam jaringan payudara. Hal tersebut dibuktikan dengan adanya ekspresi gen CYP2A pada organ-organ terkait walaupun dalam kadar yang rendah

Akan tetapi, protein Cyp2a yang terlibat dalam metabolisme nikotin kemungkinan besar adalah Cyp2a13, sebab antibodi yang bereaksi terhadap Cyp2a6 dalam western blot dapat mengalami reaksi silang terhadap Cyp2a13. Lebih lagi, konsentrasi mRNA CYP2A13 pada mukosa hidung dan paru 5-9 kali lebih tinggi dibandingkan dengan konsentrasi mRNA CYP2A6. Di samping CYP2A6 dan CYP2A13, masih banyak gen CYP2 yang memetabolisme sejumlah kecil nikotin diekspresikan di berbagai organ. Sebagai contoh protein Cyp2b6 dan Cyp2d6 banyak diekspresikan dalam otak, Cyp2e1 dalam paru, otak dan esofagus.

Enzim-enzim lain dalam metabolisme nikotin diekspresikan juga dalam konsentrasi yang lebih rendah dalam organ-organ ekstra hepatik. Aldehid oksidase pada paru, ginjal, dan kelenjar adrenal; FMO3 juga diekspresikan pada jaringan otak, terutama dalam substansia nigra; Amin N-metiltransferase pada kelenjar tiroid, adrenal dan paru, UGT1A9 dan UGT1A4 (mengkode enzim UDP-glikoronosiltransferase) diekspresikan juga dalam lambung, jaringan empedu, ginjal, ileum, esofagus, testis, ovarium dan kelenjar mammae

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Nikotin Ada beberapa faktor yang menyebabkan variasi interindividual pada metabolisme nikotin yang secara umum dapat dibagi menjadi tiga macam selain faktor genetik

1. Pengaruh kondisi fisiologis tertentu a. Diet dan Mentol

Hepar sebagai organ utama dalam metabolisme nikotin membawa implikasi bahwa metabolisme nikotin ini sangat bergantung kepada aliran darah ke dalam organ tersebut. Jadi, faktor fisiologis, seperti makan, postur, aktivitas ataupun obat-obatan yang mengganggu aliran darah menuju hepar akan mempengaruhi metabolisme nikotin. Gries et al (1996), menemukan bahwa makanan yang dikonsumsi bersamaan dengan infus nikotin yang dipertahankan tetap (steady state) akan menghasilkan penurunan konsentrasinya yang konsisten dan mencapai maksimal 30-60 menit setelah makan. Setelah makan aliran darah hepar meningkat 30% dan bersihan nikotin meningkat sekitar 40%.

Menthol, zat yang banyak digunakan sebagai perasa dalam makanan, mouthwash, pasta gigi dan bahkan rokok, telah dilaporkan dapat menghambat kerja enzim Cyp2a6. Laporan mengenai hal ini telah dikonfirmasi oleh Benowitz et al (2004) lalu melalui penelitiannya yang membandingkan aktivitas Cyp2a6 pada perokok sigaret bermentol dengan non-mentol. Ia menunjukkan bahwa metabolisme nikotin menjadi cotinine dan glukoronidasi nikotin terhambat.

b. Umur Metabolisme dan bersihan nikotin menurun seiring makin meningkatnya umur. Bersihan total menurun sebesar 23% dan bersihan oleh ginjal menurun sebanyak 49% pada orang tua (>65 tahun) jika dibandingkan dengan umur dewasa muda. Penurunan ini lebih disebabkan karena penurunan aliran darah ke hepar dibandingkan dengan penurunan aktivitas enzimnya sendiri.

c. Kronofarmakokinetik Nikotin Selama tidur, aliran darah hepar akan menurun, demikian juga bersihan nikotin. Bersihan nikotin bervariasi sebesar 17% (dari puncak ke ambang) dengan aktivitas minimum antara jam 6 sore dan jam 3 pagi, Jadi aktivitas bersihan nikotin memiliki irama sirkadian .

d. Perbedaan Kelamin Penelitian yang dilakukan oleh Benowitz dan Jacob (1994) menunjukkan bahwa bersihan nikotin pada pria cenderung lebih tinggi dibandingan pada wanita walaupun hasilnya tidak signifikan. Akan tetapi, penelitian yang paling akhir justru menyatakan hal yang sebaliknya yaitu bersihan nikotin pada wanita lebih tinggi dibandingkan pada pria, terutama pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral.

2. Konsumsi obat-obatan a. Penginduksi (inducers) Beberapa macam obat dapat menginduksi aktivitas enzim Cyp2a6 dalam kultur hepatosit meskipun terdapat variasi yang luas antar individu. Obat tersebut di antaranya adalah rifampicin, dexamethasone, dan Phenobarbital.b. Inhibitor Beberapa obat seperti methoxsalen (8-methoxypsoralen), tranylcypromine, tryptamine, coumarin dan neomenthyl thiol dapat menghambat aktivitas Cyp2a6.

3. Kondisi patologis Penyakit-penyakit tertentu telah dilaporkan memiliki pengaruh terhadap aktivitas Cyp2a6. Penyakit tersebut antara lain hepatitis A, infeksi parasit pada hepar, dan alcoholic liver disease.nAChRTerdapat