ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS DAN ANTAGONIS ANALGETIK

Dr. Pudjono, SU, Apt.

Oktober 2013

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan

fungsi saraf pusat secara selektif dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.

Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit

tanpa mempengaruhi kesadaran.

Struktur senyawa analgetik

N

CH3

O OHHON

R2

R3

R4

C

R1

R2

N

C2 H5

CH3 CH2 NCH3

CH2-CH2-

R1

C=O

1

2

3 4 56

7

8

910

11

1213

1415

16

17 Gugus N tersier

Cincin Piperidin

Cincin alisiklik tidak jenuh

Gugus hidroksi alkohol

Gugus hidroksi fenolJembatan eter

Cincin aromatik

1

23

4

5 6

Turunan FenilpiperidinTurunan Morfin

Turunan Metadon Propilanilida

Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif sehingga berguna untuk mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker; serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik usus/ginjal.

Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental, konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan toleransi.

Penghentian pemberian obat secara tiba-tiba menyebabkan sindrom abstinence atau gejala withdrawal.

Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan.

Analgetika mempunyai karakteristik sebagai sebagai berikut :

a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang

tidak mengikat atom H.

b. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincin

aromatik

c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat

dengan perantaraan 2 atom C. 

RESEPTOR OPIAT

Dua penta-peptida yang menyebabkan aktivitas senyawa opioid, yakni:

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin) dan

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).

Umumnya , aksi opioid pada reseptor mu-, delta-, dan kappa- pada neuron CNS menghasilkan:

Analgesia melaluipembebasan transmiter neural yang diturunkan.

Kenaikan nilai ambang sakit sehingga menurunkan kesadaran otak dari sakit.

Receptor type

Location Effects

μ Brain, spinal cord

Analgesia, respiratory depression, euphoria, addiction, ALL pain messages blocked

κ Brain, spinal cord

Analgesia, sedation, all non-thermal pain messages blocked

δ Brain Analgesia, antidepression, dependence

reseptor opioid delta sebagai reseptor OP1,

reseptor opioid kappa sebagai reseptor OP2

dan reseptor opioid mu sebagai reseptor OP3.

Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang paling kuat. Morfin diperoleh dari opium yang berasal dari getah kering tan. Papaver somniferum. Opium mengandung kurang lebih 30 alkaloida, antara lain : morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan

narsein. Narsein tak begitu penting dalam pengobatan.

2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :

a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada

susunan saraf pusat

b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai aksi

sebagai antispasmodik otot polos.

TIPE / KERANGKA ALKALOID % ISI

OPIUM

Morfinan/Fenantren

Morfin 2-23 %

Kodein 0,3 – 3 %

Tebain 0,3 – 1,0 %

Benzilisokinolin

Papaverin 0,8 – 1,5 %

Noskapin

(=Narkotin) 2 – 12 %

Narsein 0,1 – 0,2 %

Mekanisme kerja :

Efek analgetika karena adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord.

Rangsangan ini juga menimbulkan efek euphoria dan perasaan mengantuk.

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan aktivitas analgetika, yaitu :

a. Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der Waals.

b.Tempat anionik yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat

c. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH2 dari proyeksi cincin

piperidin yang terletak di depan bidang yang

mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.

 

O

N

CH3

OHHO

1

2

3 4 56

7

8

910

11

1213

1415

16

17 Gugus N tersier

Cincin Piperidin

Cincin alisiklik tidak jenuh

Gugus hidroksi alkohol

Gugus hidroksi fenolJembatan eter

Cincin aromatik

Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:

a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan menurunkan aktivitas analgetik meningkatkan aktivitas anti batuk dan meningkatkan efek kejang

b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgetik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitasnya.

c. Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgetik secara drastis.

d. Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgetik.

e.Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgetik.

g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas.h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.

i. Demetilisasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas.

Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif. 

Tabel : Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin.  

Gugus Modifikasi Nama obat Akt. analgetik

  Morfin 100

Hidroksi Fenol -OH -OCH3 Kodein 15

(+ antibatuk) -OCH2CH3 Etilmorfin 10

(Dionin) (+kemosis) Hidroksi Alkohol -OH -OCH3 Heterokodein 500 - OC2H5 240 -OCOCH3 Asetilmorfin 420

= O Morfinon 37 

Alisiklik tidak jenuh -CH = CH- -CH2-CH2- Dihidromorfin 120

 

Jembatan eter = C – O – CH- =C-OH H2C- 13

 

N-tersier N-CH3 N-H Normorfin 5

N-R antagonis morfin

(R= allil, propil,iso-

butil)

N+(CH3)3 1

(+efek kurare kuat)

N-CH2-CH2- C6H5 1400

 

Substitusi pada cincin -NH2 (pada posisi 2) aktivitas

turun

aromatik - Cl / Br (pada posisi 1) 50

-CH3 (pada posisi 6 ) 280

 

Alkaloid Isoquinolin

Morfin diperoleh dari opium 1803 (Morpheus: gresk søvngud)

O OHHO

N

OOHHO

N

Morfin

O

OHN

OH

H2N

OH

H N H

NO

OO

N H

HO

NH

O

O

S

Met-enkefalin

Tyr N-terminal hos opiopeptider

Analog morfin, terikat pada reseptor opiopeptida (endorfin / enkefalin)

Derivative of phenantrene

N

Isoquinoline

Naturally occuring and semisynth analgetic opioides

O OHHO

N

Morphine

O OHO

N

Codeinealso against coughslow metabol. to morphine

Small amounts in opium, semisynth from morphine

O OHO

NCH3

O OHHO

NCH3

H3C

OH

pKa=10.0

OH

pKa ca 17

Base

O OHO

NCH3

NH3C CH3

H3C Ph OH

CH3-I

O OHO

NCH3

H3C

CH3-I

O OHO

N

H3C

CH2

CH3

I

O OHOH3C

NCH3

CH3Hoffmanelim

Total synthetic analgetic opioides

SAR - morphine

Model of morphine bound to-reseptor

O OHHO

NCH3

Must be tert N.N-CH3: agonistN-R (3-4 C, unsat. or ring): antagonistN-R (large): agonist: Ph-CH2CH2 10X more active enn -CH3

OH increase (often)activity

Ether bridge not neccesary

O OHO

NOH

NaloksonAntidote

OHO

NH

OH

Anion

cavity

H-bind acceptor

Lipophilic area

N

OH

O

KetobemidonKetodur®,Ketorax®Ketogan ®

N

N

O

FenantylFenantyl®, Leptanal®(anestetica)N

O

O

in vivo

HN

O

O

CNS eksitering

Petidin (Meperidin)Ketodur®,Ketorax®

Moscow theatre

Morfin

O

OHN

OH

O

N

OH

O

HO

BuprenorfinTemgesic®, Subutex®

More potent than M. (pain)Partiell -agonist:Antagonister high dosesNaloxon effects (dysfori etc)

N

O

O

Morfin

O

OHN

OH

DekstropropoksyfenAporex®

(+) most activeless adict. than M.

N

O

-Agonistanalgetc, not euphoria, Long durationGood oral availabil.

Metadon

O OHHO

NCH3

OO

Less active -agonist

O OO

N

O O

Heroinincreased BBB penetrationbad -agonist

in vivoO OHO

N

O

bether -agonist than morphine

Biosynthetic routes in Papaver somniferum

Codeine

Noskapin(not analgetic,not adiction)

O OHO

NCH3

O OHHO

NCH3

H3CO OO

NCH3

H3C CH3

Thebaine Morfin

NH

OHHO OH

OH

Norlaudanosoline

NH

OH

OH

HO

HON

O

O

O

O

O O O

N

O

O

O

O

Papaverine(against spasms)

NH2

HO

CO2H

Tyr

Naturally occuring and antitussiva opioides

O OHO

NCH3

O OHHO

NCH3

MorfinKodein

O OHO

NCH3

O OHO

NCH3

NOO OO

NCH3

EtylmorfinCosylan®

HydrokonHydrokon®

FolkodinTuxi®

1. Morfin

Alkaloida ini pertama kali diisolasi oleh Serturner dan

Derasne (1803). Merupakan basa dari tanaman yang

pertama kali dikenal dan diisolasi.

Morfin diperoleh dari buah opium, Papaver somniferum,

resin yang diperoleh dengan menusuk polong yang

belum masak, atau dari jerami buah opium.

Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 – 20 %.

Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, levo

rotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.

Hampir tidak larut dalam air (1:5000), eter (1:6250)

atau kloroform (1:1220). Agak larut dalam alkohol

(1:210). Karena adanya gugus fenolat, mudah larut dalam hidroksida, logam alkali atau alkali tanah.

Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap

segala penyakit, tetapi mudah menyebabkan addiksi.

Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan luka yang serius, neoplasma, migrain, radang selaput dada, kolik pada ginjal dan empedu, dan berbagai penyebab lain.

Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.

Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan mempunyai waktu paro eliminasi : 2,4 - 3,4 jam.

Dosis oral 20 – 25 mg / 4 jam.

AnorexiaKehilangan berat badanDilatasi pupil dinginKeluar keringat berlebihanAbdominal crampsMuscle spasmsHyperirritabilityLacrimationTremorIncreased heart rateIncreased blood pressure

2. Kodein

Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti batuk yang kuat.

Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan.

Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.

Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma

tertinggi dicapai dalam 0,5 – 1,5 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 2 – 4 jam.

Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.

Dosis oral anti batuk : 5 – 10 mg , 4 kali sehari.

3. Heroin

 Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus

hidroksi dari morfin.

Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding morfin.

Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek sampingnya jauh lebih besar dari morfin.

Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan sebagai obat terlarang.

4. Apomorfin Hidroklorida

Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau, berkilauan dan peka terhadap cahaya. Dapat dibuat dengan cara memanaskan morfin HCl pada suhu 140oC dengan HCl 35% dibawah tekanan.

Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi sehingga mempunyai aksi sebagai emesis dengan mekanisme sentral murni.

Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan, secara oral tidak efektif. Apomorfin merupakan emetik yang cepat (10-15 menit) paling efektif dan aman.

Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin

akan menjadi apomorfin yang mudah teroksidasi

menjadi turunan aril kinon yang berwarna hijau tua (Reaksi Pellagri)

II. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C-kuartener,rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgetik.

Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih disukai namun daya analgetik meperidin lebih poten bila cincin aromatik pada posisi aksial, karena pada posisi aksial lebih cocok dengan permukaan reseptor.

 

Contoh obat-obat turunan meperidin      

N R4

R3

R1

R2

Struktur dan aktivitas turunan meperidin

R1 R2 R3 R4 Nama obat Aktivitas analgetik

H H COOC2H5 CH3 Meperidin 1

H H COOCH(CH3)2 CH3 Pro peridin 15

H 3-CH3 OCOC2H5 CH3 Alfaprodin 5

H 3,6-diCH3 OCOC2H5 CH3 Trimeperidin 7,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H5 Feneridin 2,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H4-NH2 Anileridin 3,5

H H COOC2H5 CH2CH2CN-C(C6H5)2 Defenoksilat konstipan

CON(CH3)2

P-Cl H COOC2H5 CH2CH2C (C6H5)2 Loperamida konstipan

C2 H5 – C=O

H H -N-C6H5 CH2CH2-C6H5 Fentanil konstipan

Turunan Meperidin

  1.   Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein. Meperidin digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada kasus obsetri dan untuk premedikasi pada anestesi.

Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan penderita kecanduan turunan morfin karena mempunyai efek analgetik seperti morfin tetapi kecenderungan ketagihannya rendah.

Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan langsung menyerupai papaverin pada otot polos.

Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran

yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang

lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran.

Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat diikat oleh protein plasma sekitar 40 – 50%.

Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 – 2 jam,

dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam.

Dosis oral, IM dan SC : 50 – 100 mg, dapat diulang setiap 3 – 4 jam.

2. Difenoksilat (Lomotil) Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin,

tetapi efek analgetiknya lemah karena adanya gugus yang besar pada atom nitrogen. Mempunyai efek penghambatan pergerakan saluran cerna sehingga digunakan sebagai konstipan pada diare. Pada dosis normal obat tidak menimbulkan adiksi.

Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan pelbagai sebab.

Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3 – 4 x sehari, dengan dosis perawatan sangat rendah dan ditentukan secara individu.

Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.

     

 3. Loperamid HCl (Imodium)

Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya lebih spesifik, lebih kuat dan lebih lama. Loperamid mempunyai efek langsung pada otot longitudinal dan sirkular usus dan menyebabkan konstipasi, sehingga dapat digunakan sebagai konstipan pada kasus diare akut dan kronik.

Efek lebih kuat dibandingkan lomotil.

Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis pemeliharaan 2 mg, sampai diare berhenti.

   4. Fentanil

Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat, yang digunakan sebagai premedikasi pada anestesi sistemik sebelum operasi.

Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja yang pendek (0,5 jam).

Umumnya pemakaiannya dikombinasi dengan droperidol. Dosis IM atau IV : 100 mcg, untuk premedikasi dikombinasi dengan droperidol

( 2,5 –5 mg), dosis IV 50 – 100 mcg.

Turunan Metadon:

N(CH3)2

O

C

C - C2H5

*

Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon

Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan Schaumann telah mensintesis analgetika metadon dan mengujinya secara farmakologik. Kerja analgetik ini ditemukan secara kebetulan. Metadon bersifat optis-aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, tetapi turunan metadon dapat membentuk cincin bila dalam larutan atau cairan tubuh karena ada daya tarik menarik antara basa N dengan gugus karbonil

 

N(CH3)2

O

C

C - C2H5

Contoh obat : 1. Metadon

Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi

toksisitasnya 3 – 10 kali morfin. Turunan metadon digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan turunan morfin, karena dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin, tetapi efek addiksinya lebih rendah. 

2. Propoksifen

Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl

atau nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah

bentuk isomer (+) . Bentuk isomer (-) dan -

diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik

rendah.

Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya

Addiksi dan dibanyak negara termasuk senyawa

analgetika yang paling banyak digunakan.

2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)

Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat. Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang sedang dan kuat. Sediaan semprot hidung : 10 mg / mL

Dosis : 1 mg

OCH3

HO

CH2-N(CH3)2

Tramadol

1.   Tramadol ( Tramal , Seminac ) Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 –

0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini diabsorbsi dalam saluran cerna 90 % dengan masa kerja 4 – 6 jam.

Dosis : 50 mg , 1 kali sehari