Ambigus Genitalia pada Bayi Baru Lahir

Carolyn Chi, MD, Henry Chong Lee, MD, E. Kirk Neely, MD

Tujuan

Setelah membaca artikel ini, pembaca diharapkan mampu:

1. Menjelaskan implikasi dari ambiguitas genitalia pada bayi baru lahir.

2. Menjelaskan perbedaan produksi hormon gonad dalam perkembangan

janin laki-laki dan perempuan.

3. Menentukan asumsi-asumsi yang harus dilakukan selama evaluasi awal

bayi baru lahir yang gonadnya teraba atau tidak.

Abstrak

Evaluasi efisien dan akurat pada bayi baru lahir dengan ambigus genitalia

diperlukan untuk memberikan terapi medis dan meredakan kekhawatiran

orangtua. Ambigus genitalia biasanya disebabkan oleh virilisasi genetik

perempuan atau undervirilisasi genetik laki-laki dengan gonad normal.

Hiperplasia adrenal kongenital adalah kondisi yang paling umum yang

menyebabkan virilisasi perempuan. Kelainan pada produksi testosteron,

metabolisme, atau tindakan dapat menyebabkan ambigus genitalia pada laki-laki.

Dalam kondisi apapun, bila ditemukan ambigus genitalia atau pertanyaan tentang

penetapan jenis kelamin, pemeriksaan kariotipe harus dilakukan dalam waktu 24

jam setelah melahirkan. Orang tua harus dapat diberitahu kondisi yang terjadi;

penetapan jenis kelamin harus ditunda sampai terkumpul data yang memadai

untuk membuat diagnosis yang akurat. Keluarga dapat dinasihati menggunakan

informasi dan sumber daya yang ada untuk membuat keputusan terbaik.

1

Pendahuluan

Evaluasi bayi baru lahir dengan ambigus genitalia merupakan sebuah

tantangan diagnostik bagi dokter. Evaluasi efisien dan akurat diperlukan untuk

memberikan terapi medis yang sesuai dan untuk meredakan kecemasan orang tua.

Secara umum, bayi baru lahir dengan ambigus genitalia memerlukan input dari

sebuah tim multidisipliner yang terdiri dari dokter, pediatrik endokrinologi, ahli

genetika, ahli bedah, dan pekerja sosial. Orang tua harus diinformasikan

perkembangan secara berkala dan seluruh pihak rumah sakit hendaknya memberi

dukungan psikologis kepada orang tua.

Ambigus genitalia biasanya disebabkan oleh virilisasi genetik perempuan

atau undervirilisasi genetik laki-laki dengan gonad yang normal (Gambar 1).

Penyebab lainnya adalah gangguan diferensiasi seksual yang melibatkan

disgenesis gonad (Tabel). Pada perempuan, hiperplasia adrenal kongenital (CAH),

khususnya defisiensi 21-hidroksilase, adalah kondisi yang paling umum yang

menyebabkan virilisasi. Skrining CAH pada bayi baru lahir sekarang merupakan

standar di sebagian besar Amerika Serikat. Pada laki-laki, kelainan pada produksi

testosteron, metabolisme, atau tindakan dapat menyebabkan ambigus genitalia.

Penting untuk membedakan undervirilisasi pada bayi laki-laki dengan kelainan

urogenital atau sindrom kelainan bawaan.

Perkembangan Sistem Reproduksi

Diferensiasi seksual dimulai pada minggu ke-6 sampai 7 masa kehamilan.

Setelah trimester pertama, sistim genitalia internal tidak berespon dengan

rangsangan hormonal, dan fusi garis tengah dan pembentukan genitalia eksterna

sudah lengkap, terkecuali melanjutkan tahap phalik responsivitas androgen.

Selama embriogenesis, janin mempunyai kedua saluran genitalia, baik perempuan

(mullerian) maupun laki-laki (Wolffii). Ductus Mullerian membentuk tuba

fallopii, uterus, dan sepertiga bagian atas vagina; saluran Wolffian berkembang

menjadi vas deferens, epididimis, dan vesikula seminalis. Jalur "default" dari

gonad bipotential dan struktur internal adalah perempuan. Namun, dengan adanya

gen faktor penentu-testis pada daerah penentu-seks Y (SRY) pada laki-laki

2

mengaktifkan suatu peristiwa yang berpuncak pada diferensiasi gonad sebagai

testis. Dua hormon kunci, testosteron dan zat penghambat mullerian (MIS), juga

disebut anti-mullerian hormon, diproduksi oleh testis dan masing-masing

merangsang diferensiasi saluran Wolffii dan menregresi saluran mullerian.

Produksi testosteron awalnya didorong oleh plasenta human chorionic

gonadotropin (hCG), yang kemudian digantikan oleh pituitari gonadotropin janin

setelah trimester pertama, keduanya bekerja dengan melalui reseptor luteinizing

hormone (LH). Konversi lokal testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT) oleh

enzim 5-alpha reductase menyebabkan fusi lipatan labioscrotal dan pembentukan

skrotum dan penis, keduanya merupakan peristiwa penting yang terjadi pada

trimester pertama.

Pada perempuan, lipatan labioscrotal tetap (tidak berfusi), dan klitoris

tidak membesar tanpa DHT. Ketiadaan testosteron dan MIS mengarahkan involusi

dari saluran Wolffian dan diferensiasi ductus mullerian menjadi genitalia interna.

Kedua kromosom X diperlukan untuk mengembangkan ovarium fungsional.

Perempuan yang memiliki delesi kromosom X (sindrom Turner), memiliki

diferensiasi gonad yang tidak normal dan kehilangan oosit, mengarahkan ke

streak gonad.

Virilisasi Bayi Perempuan

Manifestasi klinis pada virilisasi bayi perempuan baru lahir bervariasi

mulai dari klitoromegali ringan sampai fusi labial komplet dan sinus urogenital,

tergantung pada waktu, durasi, dan tingkat keparahan paparan testosteron.

Virilisasi selama trimester pertama menghasilkan fusi labial dalam beberapa

derajat (rasio jarak dari anus ke fourchette/anus ke dasar klitoris> 0,5). Pemaparan

testosteron pada keseluruhan masa kehamilan atau menjelang akhir kehamilan

menyebabkan pembesaran klitoris lebih lanjut. Sistim genitalia interna

berkembang menjadi struktur perempuan normal karena tidak adanya MIS.

Bentuk yang paling umum dari CAH adalah defisiensi 21-hidroksilase,

yang mengarah ke peningkatan produksi androgen dan penurunan sintesis kortisol

dan aldosteron (Gambar 2). Pada defisiensi 21-hidroksilase tipe salt-losing klasik,

3

bayi perempuan dilahirkan dengan ambigus genitalia dan mungkin tampak seperti

laki-laki dengan undescensus testis. Jika tidak diidentifikasi dan diobati dengan

tepat, bayi tersebut terancam hidupnya dengan krisis salt-wasting pada sekitar 2-3

minggu setelah kelahiran. Skrining pada bayi baru lahir mencakup pengukuran

17-hydroxyprogesterone, untuk menskrining CAH 21-hidroksilase dalam upaya

menurunkan angka kematian yang berhubungan dengan insufisiensi adrenal akut.

Defisiensi enzim lainnya adalah 11 alphahydroxlyase, mengakibatkan hipertensi

tanpa salt-losing, dan 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenase.

Defisiensi placental aromatase adalah gangguan autosomal resesif langka

yang mengarah kepada peningkatan konsentrasi androgen pada janin perempuan.

Aromatase biasanya mengkonversi testosteron menjadi estradiol dan

androstenedion menjadi estrone, membatasi konsentrasi androgen pada janin

(Gambar 2). Defisiensi aktivitas aromatase dalam plasenta mengakibatkan

virilisasi maternal progresif selama kehamilan dan virilisasi berat bayi perempuan.

Penyebab virilisasi lainnya adalah tumor adrenal atau ovarium pada ibu dan ibu

terpapar agen progestational atau androgen sintetik selama kehamilan.

Tabel. Penyebab ambigus genitalia

Virilisasi Bayi Perempuan

Produksi androgen yang berlebihan

● Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Defisiensi 21-alpha hidroksilase

Defisiensi 11-beta hidroksilase

Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase

Kelainan pada metabolisme androgen

● Defisiensi aromatase plasenta

Maternal hiperandrogenisme

● Produksi androgen maternal

Luteoma kehamilan

Tumor adrenal

CAH yang tidak diobati

● Agen Progestational

4

Undervirilisasi bayi laki-laki

Kelainan pada produksi testosteron

● Hypoplasia/agenesis sel leydig

● Kelainan pada steroidogenesis testis dan adrenal

Defisiensi protein steroid acute regulatory (StAR)

Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase

Defisiensi 17-alfa hydroxylase/17, 20 lyase

Defisiensi 17-beta hidroksisteroid dehidrogenase (ketosteroid reduktase)

Kelainan pada metabolisme testosteron

● Defisiensi 5-alpha reductase

Kelainan pada kerja testosteron

● sindrom insensitivitas androgen

Terpapar estrogen eksogen/progestin

Gangguan genetik diferensiasi seksual

Disgenesis gonad

● 45, XO (streak ovarium)

● 46, XX (disgenesis gonad)

● 46, XY disgenesis gonad komplet dan parsial

● 45, X/46, XY disgenesis gonad campuran

● 47, XXY (disgenesis tubulus seminiferus)

True Hermafroditisme

Sex Reversal

● Laki-laki XX ± SRY

● Perempuan XY ± SRY

Sindrom Smith-Lemli-Opitz

Mutasi DAX1

Mutasi WT1

5

Undervirilisasi bayi laki-laki

Maskulinisasi inkomplet pada bayi laki-laki terjadi selama tahap-tahap

kritis diferensiasi seksual dan disebabkan oleh kelainan pada produksi testosteron,

penurunan metabolisme testosteron, atau ketidakpekaan terhadap kerja testosteron

(Tabel). Periode kritis virilisasi eksternal adalah 12 minggu pertama kehamilan.

Pada trimester pertama, produksi testosteron dari sel Leydig digerakkan oleh

plasenta hCG. Sekresi LH hipofisis janin meningkat selama trimester kedua dan

merangsang pembesaran tahap phalik dan penurunan testis. Tidak adanya

testosteron atau kelainan kerja testosteron mengarah ke berbagai macam fenotip

undervirilisasi. Diagnosis ambigus genitalia pada bayi laki-laki baru lahir

biasanya lebih rumit daripada bayi perempuan karena kesulitan dalam

membedakan antara kelainan urogenital terisolasi dengan gangguan hormonal.

Perabaan salah satu atau kedua testis dalam skrotum atau daerah inguinalis

secara umum menunjukkan kariotipe laki-laki dan menjadi panduan evaluasi

undervirilisasi bayi laki-laki. DHT adalah hormon utama yang bertanggung jawab

untuk diferensiasi genitalia eksterna laki-laki dan dikonversi dari testosteron oleh

5-alpha reduktase. Penurunan aktivitas 5-alpha reductase menyebabkan berbagai

macam ambiguitas, mulai dari tidak jelasnya kantung vagina sampai hipospadia

ringan dengan skrotum bifida. Demikian pula dengan, resistensi sebagian

androgen menghasilkan spektrum ambiguitas genitalia. Reseptor androgen

terletak di kromosom X dan, oleh karena itu, transmisinya adalah X-link. Anggota

keluarga lainnya yang memiliki mutasi reseptor androgen yang sama bisa

memiliki fenotip yang berbeda, membuat sindrom insensitivitas androgen parsial

menantang untuk didiagnosis. Mutasi yang mengarah pada sindrom insensitivitas

androgen komplet, namun menghasilkan genitalia externa normal. Struktur

mullerian (misalnya, rahim) biasanya tidak ada, dan mungkin testes terletak intra-

abdomen atau dalam kanalis inguinalis. Sindrom insensitivitas androgen komplet

sering tidak terdiagnosis sampai akhir pubertas dalam konteks amenore primer

dan tidak adanya bukti aktivitas androgen (misal tumbuhnya rambut kemaluan).

Penurunan produksi testosteron umumnya dihubungkan dengan kelainan

enzimatik mengakibatkan gangguan steroidogenesis pada testis dan kelenjar

6

adrenal. Penyebab yang jarang adalah hypoplasia atau agenesis sel-sel Leydig

testis yang disebabkan oleh mutasi LH/ reseptor hCG. Blokade enzimatik utama

yang mengarah ketidakcukupan produksi testosteron diperlihatkan pada Gambar

2. Untuk membedakan kelainan enzim yang tersisa, profil steroid diperlukan

untuk menentukan prekursor mana yang akan meningkat atau berkurang.

Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase klasik masing-masing

menyebabkan gangguan konversi delta-5 intermediates-pregnenolon, 17-OH

pregnenolon, dan DHEA-to progesteron, 17-OH progesteron, dan

androstenedion. Peningkatan konsentrasi prekursor aldosteron dalam penetapan

penurunan produksi kortisol dan testosteron mengakibatkan defisiensi 17-alfa

hydroxylase/17, 20 lyase. Enzim 17-beta hidroksisteroid dehidrogenase, juga

dikenal sebagai 17-ketosteroid reduktase, terutama terdapat dalam testis dan

bertanggung jawab untuk konversi androstenedion testosteron. Protein StAR

bertanggung jawab untuk mengangkut kolesterol di luar membran mitokondria

dan mengubahnya menjadi pregnenolon. Oleh karena itu, kekurangan protein

StAR menyebabkan penurunan produksi semua steroid adrenal dan gonad.

Terkena pada bayi laki-laki dilahirkan dengan genitalia eksterna wanita dan tidak

jelasnya kantong vagina. Struktur reproduksi internal masih maskulin, dan sisa-

sisa mullerian tidak ada karena produksi MIS tidak berpengaruh. Pencitraan

abdomen menunjukkan pembesaran kelenjar adrenal lipid-laden disebabkan oleh

penumpukan kolesterol.

Genetik Gangguan Seksual diferensiasi

Review lengkap kelainan genetik dari diferensiasi seksual di luar cakupan

artikel ini. Kami berfokus terutama pada disgenesis gonad, termasuk diagnosis

true hermafroditisme. Dua bentuk paling umum disgenesis gonad, yaitu sindrom

Turner nonmosaik (45, XO) dan sindrom Klinefelter (47, XXY), tidak

berhubungan dengan ambigus genitalia. perempuan yang mempunyai susunan

kromosom 45, XO memiliki karakteristik fenotip, diantaranya perawakan pendek,

leher pendek, jarak puting yang luas, koarktasio aorta, garis rambut posterior

rendah, dan valgus cubitus. Walaupun anak perempuan tersebut mempunyai

7

genitalia eksterna normal, namun dengan tidak adanya kedua kromosom X

menyebabkan kegagalan organ reproduksi dan pubertas yang memerlukan

suplemen estrogen. Kegagalan gonad primer juga merupakan komponen dari

sindrom Klinefelter, di mana anak laki-laki memiliki satu atau lebih tambahan

kromosom X (s). Virilisasi anak laki-laki saat pubertas tetapi perkembangan

pubertasnya tertunda. Karakteristiknya adalah testis kecil, defisiensi androgen

sedang, dan azoospermia. Kegagalan testikular bersifat progresif karena

hyalinisasi tubulus seminiferus. 45, X/46, XY mosaik menghasilkan fenotip

spektrum yang luas, termasuk laki-laki dengan disgenesis gonad campuran. Pasien

yang terkena biasanya memiliki testis unilateral dengan streak gonad.

True hermafroditisme adalah keadaan dimana terdapatnya baik testis

maupun ovarium. Genitalia eksterna seringkali ambigu, meskipun jarang bayi

baru lahir dapat muncul struktural perempuan atau laki-laki. Ovarium

mempertahankan lokasi anatomi intraabdominalnya; testis dan ovotestes mungkin

turun. Sebagian besar kasus memiliki kariotipe 46, XX dengan kromosom Y tidak

terdeteksi. Diagnosis dapat diduga dari bukti-bukti biokimia yang menunjukkan

jaringan testikular fungsional walaupun kemungkinan adanya struktur mullerian

pada pencitraan. Diagnosis definitif didasarkan pada bukti-bukti histologis yang

menunjukkan adanya tubulus seminiferus dan folikel ovarium pada biopsi.

8

Diagnosis

Penilaian dan perawatan bayi baru lahir dengan ambigus genitalia

membutuhkan urgensi dan sensitivitas. Bayi harus dipindahkan ke pusat rujukan

yang memiliki pengalaman dan tenaga medis untuk mengelola kondisi interseks.

Diagnosis secara cepat penting untuk alasan medis, yaitu, untuk mengobati

defisiensi glukokortikoid dan salt wasting jika ada, dan untuk psikologis keluarga.

Riwayat rinci harus diperoleh, termasuk riwayat keluarga, paparan obat-obatan

selama kehamilan, dan kematian bayi dalam keluarga. Perkawinan antar kerabat

dapat menjadi faktor dalam kondisi autosomal resesif seperti CAH. Dalam kasus

maskulinisasi perempuan yang tidak dapat dijelaskan, ibu harus dievaluasi tanda-

tanda virilisasi.

Pemeriksaan fisik menyeluruh harus dilakukan untuk menilai fitur

dysmorphic apapun. Pemeriksaan genitalia (gonad) harus dilakukan hati-hati.

Palpasi daerah skrotum/ labial dan di sepanjang kanalis inguinalis harus dilakukan

dengan menggeser dua sampai tiga jari dengan berbagai tekanan di sepanjang

pangkal paha. Palpasi dapat dilakukan dengan frog leg position. Genitalia eksterna

harus diperiksa. Panjang penis dalam keadaan teregang harus diukur, dengan

penggaris diletakkan mulai ramus pubis sampai ujung glans. Bila panjang kurang

dari 2,5 cm pada bayi laki-laki dapat dipertimbangkan mikropenis. Penis juga

harus diperiksa dengan hati-hati untuk hipospadia. Klitoris besar yang muncul

dapat dinilai lebarnya, yang memiliki lebar kurang dari 6 mm dianggap normal.

adanya orificium vagina menunjukkan tidak adanya efek androgen. Maskulinisasi

orificium vagina dapat bervariasi mulai dari fusi labial sampai pembentukan sinus

urogenital yang umum.

Dalam kondisi apapun, bila ditemukan ambigus genitalia atau pertanyaan

tentang jenis kelamin, pemeriksaan kariotipe harus dilakukan dalam waktu 24 jam

setelah melahirkan. Laboratorium sitogenetika harus diberitahu penentuan jenis

kelamin yang mendesak ini; studi resolusi tinggi tidak diperlukan dalam situasi

ini. Konsentrasi testosteron, beserta sampel darah tambahan yang bisa digunakan

untuk studi masa depan, harus diperoleh dalam 24 jam pertama setelah

melahirkan. Meskipun pemeriksaan rektal telah diusulkan sebagai sarana untuk

9

mencari rahim, ini dapat dihindari dengan melakukan USG panggul.

Ultrasonography merupakan pemeriksaan yang cepat, non-invasif, dan mudah

tersedia di sebagian besar institusi. Di samping rahim, USG dapat membantu

dalam menemukan jaringan gonad, meskipun bukan tes definitif dalam kasus

lainnya.

Jika gonad tidak teraba, evaluasi harus diarahkan ke arah diagnosis dari

virilisasi perempuan. Skrining bayi baru lahir dan panel biokimia CAH harus

diperoleh. Selain itu, renin harus diukur. Sementara menunggu konfirmasi

diagnosis, elektrolit harus dipantau untuk menyingkirkan salt wasting. Pengujian

untuk kelainan enzimatik utama dari CAH harus dilakukan setelah 24 jam,

termasuk pengukuran 17-OH progesteron, 17-OH pregnenolon, progesteron,

androstenedion, DHEA, deoxycorticosterone, 11 - deoxycortisol, testosteron, dan

kortisol. Sebuah tes stimulasi cosyntropin juga harus dilakukan, mengukur

konsentrasi kortisol sebelum dan sesudah administrasi. Kadar 17-OH progesteron

agak lebih tinggi pada bayi prematur. Dalam konteks bayi prematur yang stabil,

yang tidak mempunyai kelainan elektrolit atau genitalia abnormal, hasil skrining

bayi baru lahir yang abnormal dapat diikuti dengan mengulang pengukuran 17-

OH progesteron tanpa terapi.

Gonad yang teraba menunjukkan adanya jaringan testis, dan evaluasi harus

diarahkan ke arah diagnosis suatu undervirisasi laki-laki, keadaan yang

melibatkan produksi testosteron yang tidak memadai atau ketidakpekaan reseptor

androgen. Pemeriksaan laboratorium lebih lanjut diantaranya pengukuran

testosteron, DHT, LH, dan folliclestimulating hormon dalam 24 jam pertama;

inhibin B dan MIS untuk mengevaluasi untuk fungsi testis dan hibridisasi

fluorescence in situ untuk SRY. Jika kadar testosteron normal atau di atas normal,

tes genetik untuk insensitivitas androgen harus dipertimbangkan. Kadar DHT

yang rendah bersamaan dengan konsentrasi testosteron yang normal diduga

merupakan defisiensi 5-alpha reductase. Magnetic Resonance Imaging panggul

atau biopsi gonad dapat diindikasikan jika ada kecurigaan disgenesis gonad.

10

Manajemen

Ketika ambigus genitalia ditemukan setelah melahirkan, orang tua harus

dapat diberitahu kondisi yang terjadi. Temuan pada pemeriksaan fisik dapat

ditunjukkan secara objektif, dan dokter dapat memberitahu orang tua, sama

pentingnya dengan pemeriksaan lebih lanjut dan konsultasi untuk alasan medis.

Berdasarkan temuan awal, langkah berikutnya harus melibatkan konsultasi dengan

ahli pediatrik yang tepat, termasuk endokrinologi, urology, dan genetika.

Seringkali pertanyaan pertama yang ditanyakan oleh teman-teman dan

keluarga setelah melahirkan adalah jenis kelamin bayi. Oleh karena itu, ada

tekanan bagi orangtua dan tim medis untuk mengetahui bagaimana mengatasi

pertanyaan ini. Namun demikian, penetapan seks harus ditunda sampai data yang

cukup telah terkumpul untuk membuat keputusan terbaik. Satu data, walaupun

kariotipe, mungkin tidak cukup untuk diagnosis yang akurat. Oleh karena itu,

penetapan jenis kelamin harus ditunda sampai evaluasi diagnostik awal telah

diselesaikan dan mengklarifikasi keadaan yang sebenarnya. Sebuah pendekatan

dalam memberitahu orang tua, " perkembangan genitalia tidak komplet, dan kita

butuh waktu melakukan pemeriksaan untuk membantu menilai jenis kelamin bayi

anda." Penamaan dari bayi juga harus ditangguhkan sementara selama menjalani

evaluasi diagnostik . Meskipun diagnosis mungkin tidak dapat dilakukan sampai

beberapa hari setelah melahirkan, kebijakan kita untuk menginformasikan

perkembangan evaluasi pada umumnya sangat dihargai oleh keluarga.

Pekerja sosial dapat membantu keluarga selama evaluasi diagnostik.

Dalam beberapa situasi, seorang psikiater atau psikolog dapat membantu keluarga

dalam menghadapi keadaan ini. Hal ini juga penting, untuk memberitahu dan

mendidik staf lain, seperti perawat bayi, jadi keluarga merasa menerima

perawatan tepat.

Genitoplasty masih kontroversi, termasuk operasi struktur lainnya. Teknik

bedah clitoroplasty saat ini memungkinkan untuk perhematan nervus dan jaringan

erektil ,untuk melestarikan fungsi ke depan. Vaginoplasty dapat dilakukan sesaat

bayi baru lahir, tetapi ada beberapa berpendapat menunggu sampai pubertas,

ketika dilatasi vagina lebih mungkin, untuk mencegah stenosis. Labioplasty

11

dilakukan bersamaan dengan vaginoplasty untuk menjadikan genitalia eksterna

perempuan tampak normal.

Segera sesudah diagnosis dilakukan, jenis kelamin laki-laki atau

perempuan dapat ditentukan pada kebanyakan bayi. Namun, pada minoritas,

khususnya mereka yang memiliki insensitivitas androgen sebagian, pertanyaan

tentang penetapan jenis kelamin yang sesuai mungkin masih ada. Keadaan

kontroversial ini masih dalam pembahasan oleh komunitas medis. Masing-masing

keluarga dapat dinasihati dengan informasi dan sumber daya yang tersedia untuk

membuat keputusan terbaik untuk menghadapi situasi yang ada. Setelah

diagnosis, konseling genetika merupakan aspek penting lain dari perawatan yang

harus disediakan untuk keluarga.

12