Download - Ambigus Genitalia
Ambigus Genitalia pada Bayi Baru Lahir
Carolyn Chi, MD, Henry Chong Lee, MD, E. Kirk Neely, MD
Tujuan
Setelah membaca artikel ini, pembaca diharapkan mampu:
1. Menjelaskan implikasi dari ambiguitas genitalia pada bayi baru lahir.
2. Menjelaskan perbedaan produksi hormon gonad dalam perkembangan
janin laki-laki dan perempuan.
3. Menentukan asumsi-asumsi yang harus dilakukan selama evaluasi awal
bayi baru lahir yang gonadnya teraba atau tidak.
Abstrak
Evaluasi efisien dan akurat pada bayi baru lahir dengan ambigus genitalia
diperlukan untuk memberikan terapi medis dan meredakan kekhawatiran
orangtua. Ambigus genitalia biasanya disebabkan oleh virilisasi genetik
perempuan atau undervirilisasi genetik laki-laki dengan gonad normal.
Hiperplasia adrenal kongenital adalah kondisi yang paling umum yang
menyebabkan virilisasi perempuan. Kelainan pada produksi testosteron,
metabolisme, atau tindakan dapat menyebabkan ambigus genitalia pada laki-laki.
Dalam kondisi apapun, bila ditemukan ambigus genitalia atau pertanyaan tentang
penetapan jenis kelamin, pemeriksaan kariotipe harus dilakukan dalam waktu 24
jam setelah melahirkan. Orang tua harus dapat diberitahu kondisi yang terjadi;
penetapan jenis kelamin harus ditunda sampai terkumpul data yang memadai
untuk membuat diagnosis yang akurat. Keluarga dapat dinasihati menggunakan
informasi dan sumber daya yang ada untuk membuat keputusan terbaik.
1
Pendahuluan
Evaluasi bayi baru lahir dengan ambigus genitalia merupakan sebuah
tantangan diagnostik bagi dokter. Evaluasi efisien dan akurat diperlukan untuk
memberikan terapi medis yang sesuai dan untuk meredakan kecemasan orang tua.
Secara umum, bayi baru lahir dengan ambigus genitalia memerlukan input dari
sebuah tim multidisipliner yang terdiri dari dokter, pediatrik endokrinologi, ahli
genetika, ahli bedah, dan pekerja sosial. Orang tua harus diinformasikan
perkembangan secara berkala dan seluruh pihak rumah sakit hendaknya memberi
dukungan psikologis kepada orang tua.
Ambigus genitalia biasanya disebabkan oleh virilisasi genetik perempuan
atau undervirilisasi genetik laki-laki dengan gonad yang normal (Gambar 1).
Penyebab lainnya adalah gangguan diferensiasi seksual yang melibatkan
disgenesis gonad (Tabel). Pada perempuan, hiperplasia adrenal kongenital (CAH),
khususnya defisiensi 21-hidroksilase, adalah kondisi yang paling umum yang
menyebabkan virilisasi. Skrining CAH pada bayi baru lahir sekarang merupakan
standar di sebagian besar Amerika Serikat. Pada laki-laki, kelainan pada produksi
testosteron, metabolisme, atau tindakan dapat menyebabkan ambigus genitalia.
Penting untuk membedakan undervirilisasi pada bayi laki-laki dengan kelainan
urogenital atau sindrom kelainan bawaan.
Perkembangan Sistem Reproduksi
Diferensiasi seksual dimulai pada minggu ke-6 sampai 7 masa kehamilan.
Setelah trimester pertama, sistim genitalia internal tidak berespon dengan
rangsangan hormonal, dan fusi garis tengah dan pembentukan genitalia eksterna
sudah lengkap, terkecuali melanjutkan tahap phalik responsivitas androgen.
Selama embriogenesis, janin mempunyai kedua saluran genitalia, baik perempuan
(mullerian) maupun laki-laki (Wolffii). Ductus Mullerian membentuk tuba
fallopii, uterus, dan sepertiga bagian atas vagina; saluran Wolffian berkembang
menjadi vas deferens, epididimis, dan vesikula seminalis. Jalur "default" dari
gonad bipotential dan struktur internal adalah perempuan. Namun, dengan adanya
gen faktor penentu-testis pada daerah penentu-seks Y (SRY) pada laki-laki
2
mengaktifkan suatu peristiwa yang berpuncak pada diferensiasi gonad sebagai
testis. Dua hormon kunci, testosteron dan zat penghambat mullerian (MIS), juga
disebut anti-mullerian hormon, diproduksi oleh testis dan masing-masing
merangsang diferensiasi saluran Wolffii dan menregresi saluran mullerian.
Produksi testosteron awalnya didorong oleh plasenta human chorionic
gonadotropin (hCG), yang kemudian digantikan oleh pituitari gonadotropin janin
setelah trimester pertama, keduanya bekerja dengan melalui reseptor luteinizing
hormone (LH). Konversi lokal testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT) oleh
enzim 5-alpha reductase menyebabkan fusi lipatan labioscrotal dan pembentukan
skrotum dan penis, keduanya merupakan peristiwa penting yang terjadi pada
trimester pertama.
Pada perempuan, lipatan labioscrotal tetap (tidak berfusi), dan klitoris
tidak membesar tanpa DHT. Ketiadaan testosteron dan MIS mengarahkan involusi
dari saluran Wolffian dan diferensiasi ductus mullerian menjadi genitalia interna.
Kedua kromosom X diperlukan untuk mengembangkan ovarium fungsional.
Perempuan yang memiliki delesi kromosom X (sindrom Turner), memiliki
diferensiasi gonad yang tidak normal dan kehilangan oosit, mengarahkan ke
streak gonad.
Virilisasi Bayi Perempuan
Manifestasi klinis pada virilisasi bayi perempuan baru lahir bervariasi
mulai dari klitoromegali ringan sampai fusi labial komplet dan sinus urogenital,
tergantung pada waktu, durasi, dan tingkat keparahan paparan testosteron.
Virilisasi selama trimester pertama menghasilkan fusi labial dalam beberapa
derajat (rasio jarak dari anus ke fourchette/anus ke dasar klitoris> 0,5). Pemaparan
testosteron pada keseluruhan masa kehamilan atau menjelang akhir kehamilan
menyebabkan pembesaran klitoris lebih lanjut. Sistim genitalia interna
berkembang menjadi struktur perempuan normal karena tidak adanya MIS.
Bentuk yang paling umum dari CAH adalah defisiensi 21-hidroksilase,
yang mengarah ke peningkatan produksi androgen dan penurunan sintesis kortisol
dan aldosteron (Gambar 2). Pada defisiensi 21-hidroksilase tipe salt-losing klasik,
3
bayi perempuan dilahirkan dengan ambigus genitalia dan mungkin tampak seperti
laki-laki dengan undescensus testis. Jika tidak diidentifikasi dan diobati dengan
tepat, bayi tersebut terancam hidupnya dengan krisis salt-wasting pada sekitar 2-3
minggu setelah kelahiran. Skrining pada bayi baru lahir mencakup pengukuran
17-hydroxyprogesterone, untuk menskrining CAH 21-hidroksilase dalam upaya
menurunkan angka kematian yang berhubungan dengan insufisiensi adrenal akut.
Defisiensi enzim lainnya adalah 11 alphahydroxlyase, mengakibatkan hipertensi
tanpa salt-losing, dan 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenase.
Defisiensi placental aromatase adalah gangguan autosomal resesif langka
yang mengarah kepada peningkatan konsentrasi androgen pada janin perempuan.
Aromatase biasanya mengkonversi testosteron menjadi estradiol dan
androstenedion menjadi estrone, membatasi konsentrasi androgen pada janin
(Gambar 2). Defisiensi aktivitas aromatase dalam plasenta mengakibatkan
virilisasi maternal progresif selama kehamilan dan virilisasi berat bayi perempuan.
Penyebab virilisasi lainnya adalah tumor adrenal atau ovarium pada ibu dan ibu
terpapar agen progestational atau androgen sintetik selama kehamilan.
Tabel. Penyebab ambigus genitalia
Virilisasi Bayi Perempuan
Produksi androgen yang berlebihan
● Congenital adrenal hyperplasia (CAH)
Defisiensi 21-alpha hidroksilase
Defisiensi 11-beta hidroksilase
Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase
Kelainan pada metabolisme androgen
● Defisiensi aromatase plasenta
Maternal hiperandrogenisme
● Produksi androgen maternal
Luteoma kehamilan
Tumor adrenal
CAH yang tidak diobati
● Agen Progestational
4
Undervirilisasi bayi laki-laki
Kelainan pada produksi testosteron
● Hypoplasia/agenesis sel leydig
● Kelainan pada steroidogenesis testis dan adrenal
Defisiensi protein steroid acute regulatory (StAR)
Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase
Defisiensi 17-alfa hydroxylase/17, 20 lyase
Defisiensi 17-beta hidroksisteroid dehidrogenase (ketosteroid reduktase)
Kelainan pada metabolisme testosteron
● Defisiensi 5-alpha reductase
Kelainan pada kerja testosteron
● sindrom insensitivitas androgen
Terpapar estrogen eksogen/progestin
Gangguan genetik diferensiasi seksual
Disgenesis gonad
● 45, XO (streak ovarium)
● 46, XX (disgenesis gonad)
● 46, XY disgenesis gonad komplet dan parsial
● 45, X/46, XY disgenesis gonad campuran
● 47, XXY (disgenesis tubulus seminiferus)
True Hermafroditisme
Sex Reversal
● Laki-laki XX ± SRY
● Perempuan XY ± SRY
Sindrom Smith-Lemli-Opitz
Mutasi DAX1
Mutasi WT1
5
Undervirilisasi bayi laki-laki
Maskulinisasi inkomplet pada bayi laki-laki terjadi selama tahap-tahap
kritis diferensiasi seksual dan disebabkan oleh kelainan pada produksi testosteron,
penurunan metabolisme testosteron, atau ketidakpekaan terhadap kerja testosteron
(Tabel). Periode kritis virilisasi eksternal adalah 12 minggu pertama kehamilan.
Pada trimester pertama, produksi testosteron dari sel Leydig digerakkan oleh
plasenta hCG. Sekresi LH hipofisis janin meningkat selama trimester kedua dan
merangsang pembesaran tahap phalik dan penurunan testis. Tidak adanya
testosteron atau kelainan kerja testosteron mengarah ke berbagai macam fenotip
undervirilisasi. Diagnosis ambigus genitalia pada bayi laki-laki baru lahir
biasanya lebih rumit daripada bayi perempuan karena kesulitan dalam
membedakan antara kelainan urogenital terisolasi dengan gangguan hormonal.
Perabaan salah satu atau kedua testis dalam skrotum atau daerah inguinalis
secara umum menunjukkan kariotipe laki-laki dan menjadi panduan evaluasi
undervirilisasi bayi laki-laki. DHT adalah hormon utama yang bertanggung jawab
untuk diferensiasi genitalia eksterna laki-laki dan dikonversi dari testosteron oleh
5-alpha reduktase. Penurunan aktivitas 5-alpha reductase menyebabkan berbagai
macam ambiguitas, mulai dari tidak jelasnya kantung vagina sampai hipospadia
ringan dengan skrotum bifida. Demikian pula dengan, resistensi sebagian
androgen menghasilkan spektrum ambiguitas genitalia. Reseptor androgen
terletak di kromosom X dan, oleh karena itu, transmisinya adalah X-link. Anggota
keluarga lainnya yang memiliki mutasi reseptor androgen yang sama bisa
memiliki fenotip yang berbeda, membuat sindrom insensitivitas androgen parsial
menantang untuk didiagnosis. Mutasi yang mengarah pada sindrom insensitivitas
androgen komplet, namun menghasilkan genitalia externa normal. Struktur
mullerian (misalnya, rahim) biasanya tidak ada, dan mungkin testes terletak intra-
abdomen atau dalam kanalis inguinalis. Sindrom insensitivitas androgen komplet
sering tidak terdiagnosis sampai akhir pubertas dalam konteks amenore primer
dan tidak adanya bukti aktivitas androgen (misal tumbuhnya rambut kemaluan).
Penurunan produksi testosteron umumnya dihubungkan dengan kelainan
enzimatik mengakibatkan gangguan steroidogenesis pada testis dan kelenjar
6
adrenal. Penyebab yang jarang adalah hypoplasia atau agenesis sel-sel Leydig
testis yang disebabkan oleh mutasi LH/ reseptor hCG. Blokade enzimatik utama
yang mengarah ketidakcukupan produksi testosteron diperlihatkan pada Gambar
2. Untuk membedakan kelainan enzim yang tersisa, profil steroid diperlukan
untuk menentukan prekursor mana yang akan meningkat atau berkurang.
Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase klasik masing-masing
menyebabkan gangguan konversi delta-5 intermediates-pregnenolon, 17-OH
pregnenolon, dan DHEA-to progesteron, 17-OH progesteron, dan
androstenedion. Peningkatan konsentrasi prekursor aldosteron dalam penetapan
penurunan produksi kortisol dan testosteron mengakibatkan defisiensi 17-alfa
hydroxylase/17, 20 lyase. Enzim 17-beta hidroksisteroid dehidrogenase, juga
dikenal sebagai 17-ketosteroid reduktase, terutama terdapat dalam testis dan
bertanggung jawab untuk konversi androstenedion testosteron. Protein StAR
bertanggung jawab untuk mengangkut kolesterol di luar membran mitokondria
dan mengubahnya menjadi pregnenolon. Oleh karena itu, kekurangan protein
StAR menyebabkan penurunan produksi semua steroid adrenal dan gonad.
Terkena pada bayi laki-laki dilahirkan dengan genitalia eksterna wanita dan tidak
jelasnya kantong vagina. Struktur reproduksi internal masih maskulin, dan sisa-
sisa mullerian tidak ada karena produksi MIS tidak berpengaruh. Pencitraan
abdomen menunjukkan pembesaran kelenjar adrenal lipid-laden disebabkan oleh
penumpukan kolesterol.
Genetik Gangguan Seksual diferensiasi
Review lengkap kelainan genetik dari diferensiasi seksual di luar cakupan
artikel ini. Kami berfokus terutama pada disgenesis gonad, termasuk diagnosis
true hermafroditisme. Dua bentuk paling umum disgenesis gonad, yaitu sindrom
Turner nonmosaik (45, XO) dan sindrom Klinefelter (47, XXY), tidak
berhubungan dengan ambigus genitalia. perempuan yang mempunyai susunan
kromosom 45, XO memiliki karakteristik fenotip, diantaranya perawakan pendek,
leher pendek, jarak puting yang luas, koarktasio aorta, garis rambut posterior
rendah, dan valgus cubitus. Walaupun anak perempuan tersebut mempunyai
7
genitalia eksterna normal, namun dengan tidak adanya kedua kromosom X
menyebabkan kegagalan organ reproduksi dan pubertas yang memerlukan
suplemen estrogen. Kegagalan gonad primer juga merupakan komponen dari
sindrom Klinefelter, di mana anak laki-laki memiliki satu atau lebih tambahan
kromosom X (s). Virilisasi anak laki-laki saat pubertas tetapi perkembangan
pubertasnya tertunda. Karakteristiknya adalah testis kecil, defisiensi androgen
sedang, dan azoospermia. Kegagalan testikular bersifat progresif karena
hyalinisasi tubulus seminiferus. 45, X/46, XY mosaik menghasilkan fenotip
spektrum yang luas, termasuk laki-laki dengan disgenesis gonad campuran. Pasien
yang terkena biasanya memiliki testis unilateral dengan streak gonad.
True hermafroditisme adalah keadaan dimana terdapatnya baik testis
maupun ovarium. Genitalia eksterna seringkali ambigu, meskipun jarang bayi
baru lahir dapat muncul struktural perempuan atau laki-laki. Ovarium
mempertahankan lokasi anatomi intraabdominalnya; testis dan ovotestes mungkin
turun. Sebagian besar kasus memiliki kariotipe 46, XX dengan kromosom Y tidak
terdeteksi. Diagnosis dapat diduga dari bukti-bukti biokimia yang menunjukkan
jaringan testikular fungsional walaupun kemungkinan adanya struktur mullerian
pada pencitraan. Diagnosis definitif didasarkan pada bukti-bukti histologis yang
menunjukkan adanya tubulus seminiferus dan folikel ovarium pada biopsi.
8
Diagnosis
Penilaian dan perawatan bayi baru lahir dengan ambigus genitalia
membutuhkan urgensi dan sensitivitas. Bayi harus dipindahkan ke pusat rujukan
yang memiliki pengalaman dan tenaga medis untuk mengelola kondisi interseks.
Diagnosis secara cepat penting untuk alasan medis, yaitu, untuk mengobati
defisiensi glukokortikoid dan salt wasting jika ada, dan untuk psikologis keluarga.
Riwayat rinci harus diperoleh, termasuk riwayat keluarga, paparan obat-obatan
selama kehamilan, dan kematian bayi dalam keluarga. Perkawinan antar kerabat
dapat menjadi faktor dalam kondisi autosomal resesif seperti CAH. Dalam kasus
maskulinisasi perempuan yang tidak dapat dijelaskan, ibu harus dievaluasi tanda-
tanda virilisasi.
Pemeriksaan fisik menyeluruh harus dilakukan untuk menilai fitur
dysmorphic apapun. Pemeriksaan genitalia (gonad) harus dilakukan hati-hati.
Palpasi daerah skrotum/ labial dan di sepanjang kanalis inguinalis harus dilakukan
dengan menggeser dua sampai tiga jari dengan berbagai tekanan di sepanjang
pangkal paha. Palpasi dapat dilakukan dengan frog leg position. Genitalia eksterna
harus diperiksa. Panjang penis dalam keadaan teregang harus diukur, dengan
penggaris diletakkan mulai ramus pubis sampai ujung glans. Bila panjang kurang
dari 2,5 cm pada bayi laki-laki dapat dipertimbangkan mikropenis. Penis juga
harus diperiksa dengan hati-hati untuk hipospadia. Klitoris besar yang muncul
dapat dinilai lebarnya, yang memiliki lebar kurang dari 6 mm dianggap normal.
adanya orificium vagina menunjukkan tidak adanya efek androgen. Maskulinisasi
orificium vagina dapat bervariasi mulai dari fusi labial sampai pembentukan sinus
urogenital yang umum.
Dalam kondisi apapun, bila ditemukan ambigus genitalia atau pertanyaan
tentang jenis kelamin, pemeriksaan kariotipe harus dilakukan dalam waktu 24 jam
setelah melahirkan. Laboratorium sitogenetika harus diberitahu penentuan jenis
kelamin yang mendesak ini; studi resolusi tinggi tidak diperlukan dalam situasi
ini. Konsentrasi testosteron, beserta sampel darah tambahan yang bisa digunakan
untuk studi masa depan, harus diperoleh dalam 24 jam pertama setelah
melahirkan. Meskipun pemeriksaan rektal telah diusulkan sebagai sarana untuk
9
mencari rahim, ini dapat dihindari dengan melakukan USG panggul.
Ultrasonography merupakan pemeriksaan yang cepat, non-invasif, dan mudah
tersedia di sebagian besar institusi. Di samping rahim, USG dapat membantu
dalam menemukan jaringan gonad, meskipun bukan tes definitif dalam kasus
lainnya.
Jika gonad tidak teraba, evaluasi harus diarahkan ke arah diagnosis dari
virilisasi perempuan. Skrining bayi baru lahir dan panel biokimia CAH harus
diperoleh. Selain itu, renin harus diukur. Sementara menunggu konfirmasi
diagnosis, elektrolit harus dipantau untuk menyingkirkan salt wasting. Pengujian
untuk kelainan enzimatik utama dari CAH harus dilakukan setelah 24 jam,
termasuk pengukuran 17-OH progesteron, 17-OH pregnenolon, progesteron,
androstenedion, DHEA, deoxycorticosterone, 11 - deoxycortisol, testosteron, dan
kortisol. Sebuah tes stimulasi cosyntropin juga harus dilakukan, mengukur
konsentrasi kortisol sebelum dan sesudah administrasi. Kadar 17-OH progesteron
agak lebih tinggi pada bayi prematur. Dalam konteks bayi prematur yang stabil,
yang tidak mempunyai kelainan elektrolit atau genitalia abnormal, hasil skrining
bayi baru lahir yang abnormal dapat diikuti dengan mengulang pengukuran 17-
OH progesteron tanpa terapi.
Gonad yang teraba menunjukkan adanya jaringan testis, dan evaluasi harus
diarahkan ke arah diagnosis suatu undervirisasi laki-laki, keadaan yang
melibatkan produksi testosteron yang tidak memadai atau ketidakpekaan reseptor
androgen. Pemeriksaan laboratorium lebih lanjut diantaranya pengukuran
testosteron, DHT, LH, dan folliclestimulating hormon dalam 24 jam pertama;
inhibin B dan MIS untuk mengevaluasi untuk fungsi testis dan hibridisasi
fluorescence in situ untuk SRY. Jika kadar testosteron normal atau di atas normal,
tes genetik untuk insensitivitas androgen harus dipertimbangkan. Kadar DHT
yang rendah bersamaan dengan konsentrasi testosteron yang normal diduga
merupakan defisiensi 5-alpha reductase. Magnetic Resonance Imaging panggul
atau biopsi gonad dapat diindikasikan jika ada kecurigaan disgenesis gonad.
10
Manajemen
Ketika ambigus genitalia ditemukan setelah melahirkan, orang tua harus
dapat diberitahu kondisi yang terjadi. Temuan pada pemeriksaan fisik dapat
ditunjukkan secara objektif, dan dokter dapat memberitahu orang tua, sama
pentingnya dengan pemeriksaan lebih lanjut dan konsultasi untuk alasan medis.
Berdasarkan temuan awal, langkah berikutnya harus melibatkan konsultasi dengan
ahli pediatrik yang tepat, termasuk endokrinologi, urology, dan genetika.
Seringkali pertanyaan pertama yang ditanyakan oleh teman-teman dan
keluarga setelah melahirkan adalah jenis kelamin bayi. Oleh karena itu, ada
tekanan bagi orangtua dan tim medis untuk mengetahui bagaimana mengatasi
pertanyaan ini. Namun demikian, penetapan seks harus ditunda sampai data yang
cukup telah terkumpul untuk membuat keputusan terbaik. Satu data, walaupun
kariotipe, mungkin tidak cukup untuk diagnosis yang akurat. Oleh karena itu,
penetapan jenis kelamin harus ditunda sampai evaluasi diagnostik awal telah
diselesaikan dan mengklarifikasi keadaan yang sebenarnya. Sebuah pendekatan
dalam memberitahu orang tua, " perkembangan genitalia tidak komplet, dan kita
butuh waktu melakukan pemeriksaan untuk membantu menilai jenis kelamin bayi
anda." Penamaan dari bayi juga harus ditangguhkan sementara selama menjalani
evaluasi diagnostik . Meskipun diagnosis mungkin tidak dapat dilakukan sampai
beberapa hari setelah melahirkan, kebijakan kita untuk menginformasikan
perkembangan evaluasi pada umumnya sangat dihargai oleh keluarga.
Pekerja sosial dapat membantu keluarga selama evaluasi diagnostik.
Dalam beberapa situasi, seorang psikiater atau psikolog dapat membantu keluarga
dalam menghadapi keadaan ini. Hal ini juga penting, untuk memberitahu dan
mendidik staf lain, seperti perawat bayi, jadi keluarga merasa menerima
perawatan tepat.
Genitoplasty masih kontroversi, termasuk operasi struktur lainnya. Teknik
bedah clitoroplasty saat ini memungkinkan untuk perhematan nervus dan jaringan
erektil ,untuk melestarikan fungsi ke depan. Vaginoplasty dapat dilakukan sesaat
bayi baru lahir, tetapi ada beberapa berpendapat menunggu sampai pubertas,
ketika dilatasi vagina lebih mungkin, untuk mencegah stenosis. Labioplasty
11
dilakukan bersamaan dengan vaginoplasty untuk menjadikan genitalia eksterna
perempuan tampak normal.
Segera sesudah diagnosis dilakukan, jenis kelamin laki-laki atau
perempuan dapat ditentukan pada kebanyakan bayi. Namun, pada minoritas,
khususnya mereka yang memiliki insensitivitas androgen sebagian, pertanyaan
tentang penetapan jenis kelamin yang sesuai mungkin masih ada. Keadaan
kontroversial ini masih dalam pembahasan oleh komunitas medis. Masing-masing
keluarga dapat dinasihati dengan informasi dan sumber daya yang tersedia untuk
membuat keputusan terbaik untuk menghadapi situasi yang ada. Setelah
diagnosis, konseling genetika merupakan aspek penting lain dari perawatan yang
harus disediakan untuk keluarga.
12