AMBIGUITAS GENITALIA DAN INTERSEKS

Tujuan pembelajaran Untuk memahami terminologi yang dipakai pada kondisi interseks Untuk memahami proses determinasi seks selama embriogenesis Bisa mengkategorisasikan kondisi interseks Bisa mengembangkan rencana penanganan pada anak dengan interseks

Pengantar Determinasi seks/kelamin yang diikuti oleh diferensiasi seks merupakan serangkaian peristiwa beraturan yang terkoordinasi dalam waktu dan ambang batas yang bergantung pada jaringan yang melibatkan sejumlah gen dan hormon, terutama steroid seks. Pemahaman terhadap proses ini menjadi dasar untuk investigasi bayi baru lahir dengan ambiguitas genitalia. Banyak pengetahuan tentang kontrol genetik pada determinasi kelamin dikumpulkan dari penelitian individual dengan sindrom seks terbalik, seperti disgenesis gonad XY total dan laki-laki XX. Hal yang sama pula dengan penelitian individual dengan defek pada biosintesis atau kerja steroid, menyumbangkan informasi tentang alur kerja terbaru dari produksi steroid dan mode aksi hormonal pada lokasi targetnya. Penetapan kelamin baik itu pria ataupun wanita cukup jelas pada saat kelahiran pada mayoritas bayi. Jika hal ini tidak memungkinkan oleh karena ambiguitas genitalia eksternal, maka amat penting untuk ahli neonati, ahli anak endokrinolog dan ahli bedah anak/ urolog untuk bekerja sama yang terkoordinasi satu sama lain untuk menolong keluarga selama kesukaran fase awal penanganan hal tersebut. Kebingungan lebih lanjut bisa disebabkan oleh pengunaan terminologi yang gegabah dan dugaan yang tidak berdasar terhadap kelamin bayi. Waktu amatlah penting dalam menegakkan keputusan akan penetapan kelamin ini, tapi hendaknya tidak menghalangi protokol investigasi yang adekuat pada pusat-pusat spesialis (Ogilvy-Stuart dan Brain 2004).

TerminologiSubyek interseks ini cukup membingungkan tanpa menambah masalah lagi dengan menggunakan terminologi seperti pseudo. Istilah female pseudo-hermaphroditism dan male pseudo-hermaphroditism secara tradisional telah digunakan untuk maskulinisasi individu XX dan kurang-maskulinisasi bagi individu XY, tapi hendaknya istilah ini tidak lagi digunakan pada zaman sekarang ini. Istilah hermaphroditism (hermafrodit) hendaknya disimpan untuk menjelaskan ambiguitas genitalia pada individu yang memiliki jaringan testikular dan ovarian (mengandung folikel). Deskripsi semacam itu bisa diaplikasikan hanya jika dikonfirmasi secara histologi untuk asal gonad. Ahli genetik menggunakan istilah seks terbalik mendahului Xy atau XX. Pada bentuk komlitnya, tidak dijumpai ambiguitas dari genitalia eksternal, seperti pada sindrom insensitivitas-androgen komplit. Bentuk parsial dari seks terbalik tipikalnya berhubungan dengan ambiguitas genetalia, seperti yang terlihat pada hiperplasia adrenal kongenital. Deskripsi istilah semacam itu mempertahankan pendekatan yang beraturan dalam pemeriksaan kondisi interseks pada bayi baru lahir. Model pragmatis yang dipakai pada bab ini ialah wanita maskulin (sebelumnya female pseudo-hermaphroditism) dan pria kurang-maskulin (sebelumnya male pseudo-hermaphroditism). Penetapan jenis kelamin pada saat kelahiran merupakan atribut fisik yang tidak terlepas dari isu gender. Bab ini tidak bertujuan untuk menghubungkan subyek interseks dengan perkembangan psikoseksual paska lahir, tapi penting untuk dicatat bahwa definisi berikut ini berhubungan erat dengan pemahaman tentang penanganan ambiguitas genitalia: Penetapan gender (seks/kelamin) : penegasan alokasi pria atau wanita pada saat lahir.

Identitas gender: perasaan diri sendiri akan menjadi pria atau wanita Peran gender : menekankan aspek perilaku dan preferensi Orientasi seksual : sasaran gairah kepuasan seksual Atribusi gender : penugasan seseorang sebagai pria atau wanita Disforia gender : status transeksual

Transeksual tidak diperhitungkan pada konteks interseksual, karena individu dengan disforia gender biasanya tidak dilahirkan dengan ambiguitas genetalia. Akan tetapi, adalah mungkin bahwa individu interseksual pada kehidupan lanjutnya bisa menjadi tidak puas akan penetapan kelaminnya dan berharap untuk melakukan pembedahan yang sesuai harapannya. Beberapa contoh dari wanita maskulin dengan Kongenital adrenal hiperplasia (CAH) yang mana telah ditetapkan sebagai wanita malah berharap untuk ditetapkan sebagai pria seiring pertambahan usianya. Pengalaman jenis ini menekankan pentingnya bagi para profesional yang berkerja dalam bidang interseksual untuk mengumpulkan pengetahuan mereka untuk data jangka panjang.

EmbriologiEmbriologi gonad dan traktus reproduksi telah dijelaskan pada teks dasar dan bab ini hanya menyajikan beberapa kunci proses yang penting (Grumbach dan kawan-kawan 2003). Area ridge urogenital, secara genetik dikode dari sejumlah gen, merupakan tempat perkembangan bukan hanya ginjal dan gonad saja, tapi juga meliputi kelenjar adrenal. Ketika gen WT1 mengalami gangguan, maka perkembangan ginjal dan gonad akan absen. Bila gen SF1 mengalami gangguan, maka yang absen adalah kelenjar adrenal dan gonad. Mutasi inaktivasi gen menyebabkan sindrom-sindrom seperti sindrom Denys-Drash dan Frasier (WT1) dan seks terbalik XY yang disertai gagal adrenal (SF1). Mesonephron merupakan kunci dalam perkembangan testis sejak ridge urogenital telah terbentuk. Mengikuti migrasi, sel-sel somatik meliputi sel-sel germinal primordial yang bermigrasi dari yolk sac. Migrsi ektopik dari sel-sel germinal bisa menyebabkan tumor sel-sel germinal pada waktu lanjut. Proksimitas adrenal dan perkembangan gonad, dibuktikan oleh letak ektopik dari sisa-sisa adrenal, yang umumnya diobservasi oleh ahli bedah selama orchidopexy dan operasi hernia yang berdekatan dengan testis. Pada pria dengan kontrol jelek kongenital adrenal hiperplasia, seperti sisa-sisa adrena bisa tampak sebagai tumor testikular. Fitur unik pada perkembangan gonad awal ialah sifat bipotensialnya pada masa perkembangan. Status yang biasa-biasa saja akan berubah pada masa gestasi 6 minggu, dengan penampakan pada sel-sel Sertoli pada pria dan korda seminiferus dan adanya pembuluh-pembuluh darah coelomic yang menonjol, yang berdekatan dengan testis yang masih berkembang. Selanjutnya, sel-sel interstitial akan berdiferensiasi menjadi sell Leydig yang mensekresi steroid. Tidak ada diferensiasi semacam itu pada ovarium yang sedang berkembang hingga beberapa minggu kemudian. Tidak seperti pada testis, sel-sel germinal primordial amat esensial untuk perkembangan ovarium fetus, tapi ovarium itu sendiri tidak esensial bagi perkembangan fenotip wanita, sehingga memberi konsep bahwa perkembangan kelamin fetus manusia pada dasarnya ialah wanita. Genitalia internal juga bersifat bipotensi dengan pengertian bahwa anlagen untuk perkembangan duktus genitalia interna dijumpai sejak permulaan pada kedua jenis kelamin. Regresi duktus Mullerian yang ditakdirkan untuk membentuk uterus dan tuba falopi terjadi pada pria melalui aksi hormon anti-Mullerian (AMH) ynag dihasilkan oleh sel-sel Sertoli. Aksi semacam ini juga terjadi hanya pada masa kritis di antara 6-8 minggu gestasi, ketika AMH terikat pada reseptor tipe II pada mesenkim Mullerian. Mutasi pada AMH atau gen reseptor AMH akan menyebabkan sisa-sisa struktur Mullerian , dan jika sebaliknya akan menghasilkan perkembangan pria normal (Blackless dan kawan-kawan 2000). Androgen diproduksi oleh testis fetus dengan konsentrasi besar dan bekerja secara lokal dengan gaya parakrin dalam menstabilkan duktus Wolfii pada pria untuk membentuk vas deferens, epididimis dan vesikula seminalis. Duktus Wolfii akan beregresi pada wanita karena absennya androgen. Genitalia eksterna juga berkembang dari anlage, dengan androgen yang memegang peranan penting dalam diferensiasi tuberkel genital menjadi penis, lipatan-lipatan uretra menjadi uretra penis dan lipatan-lipatan labioskrotal menjadi skrotum. Penelitian tentang sindrom interseks manusia defisiensi 5-alfa-reduktase telah diklarifikasi memegang peran kunci pada dehidrotestosteron (metabolit dari testosteron) pada maskulinisasi genitalia eksternal. Tahap akhir pada perkembangan pria memerlukan penurunan testis dari asalnya di intra-abdominal melalui 2 langkah migrasi trans-abdominal dan inguinal masuk ke skrotum. Androgen berperan pula pada proses penurunan testis ini (Hypogonadotropic hypogonadism-sindrom Kallman- menghasilkan cryptorchidism), bersama dengan peran insulin-like peptide 3 dan reseptornya LGR8/GREAT. Disrupsi gen pada protein-protein ini pada tikus akan menghasilkan cryptorchidism. Mutasi pada gen manusia telah ditemukan pasa 20 persen kasus pasien dengan testis yang tidak turun (undescended testes) dan jika sebaliknya, akan terjadi perkembangan yang normal dan fertil pula. Peristiwa-peristiwa pada perkembangan fetus laki-laki dirangkum pada gambar 61.1.

KONTROL GENETIK DAN ENDORIK PADA PERKEMBANGAN KELAMIN FETUSSejumlah besar gen telah diidentifikasi memegang peranan paad determinasi dan diferensiasi kelamin, berdasarkan pada penelitian Drosohila, murine dan manusia. Gambar 61.2 memperlihatkan gen-gen yang relevan terhadap perkembangan kelamin fetus manusia bersama dengan fenotip yang bersesuaian. Gen SRY tetap menjadi pemimpin untuk gen penentu testis. Mutasi inakivasi pada SRY ditemukan pada 15-20 persen pasien dengan disgenesis gonad XY yang menghasilkan seks terbalik komplit. Hingga sekarang ini, belum ada penjelasan yang memuaskan untuk seks terbalik pada mayoritas pasien dengan disgenesis gonad XY komplit atau sekitar 10 persen pada pria XX yang SRY negatif. Matoritas hermafrodit yang sebenarnya, yang memiliki kariotipe XX (kariotipe yang paling sering pada bentuk interseksual) juga merupakan SRY negatif. Observasi ini mengindikasikan bahwa sejumlah gen penentu testis tetap diidentifikasi dan diduag berlokasi pada otosomal. Gen SOX9, sebagai contoh, termasuk pada famili gen SRY. SOX9 bukan hanya penting untuk perkembangan testis, tapi juga berperan penting dalam pembentukan kartilago (tulang rawan). Mutasi SOX9 pada manusia akan menimbulkan sindrom displasia campomelic, suatu sindrom malformasi skeletal/ tulang yang mematikan yang disertai seks terbalik. Gambar 61.2 juga menunjukkan skema perkembangan wanita. Kontrol genetik pada kelamin, secara klasik telah dianggap netral pada mamalia, pada perkembangan wanita terjadi bersamaan dengan absennya gen-gen penentu testis. Akan tetapi, mungkin bila gen-gen seperti DAX1 da WNT4 berperan paa wanita sebagai gen anti-testis; penelitian pada sindrom Rokitansky menunjukkan bahwa WNT4 lebih berperan langsung pada perkembangan ovarium (Hughes 2004). Kontrol endokrin terhadap diferesiasi kelamin pada dasarnya hanya relevan pada pria. Perkembangan fetus wanita terjadi dengan normal pada absennya estrogen, sehingga genitalia eksternal pada sindrom Turner pada saat kelahiran juga normal. Diferensiasi kelamin pria bergantung pada produksi optimal androgen yang berlangsung sekitar usia gestasi 10-16 minggu. Level serum testosteron fetus pada waktu tersebut mencapai sekitar 10 nmol/L, suatu nilai dalam rentang rendah pada dewasa normal (gambar 61.1). Produksi androgen lebih awal oleh sel-sel Leydig fetus terjadi secara otonom sebelum bergantung pada hormon plasenta Human chorionic gonadotropin (HCG). Insufisiensi plasenta akan menyebabkan produksi androgen yang suboptimal selama fase kritis pada diferensiasi kelamin mungkin disebabkan oleh hipospadia idiopatik dan berhubungan dengan retardasi pertumbuhan intrauterin dengan hipospadia. Alur kerja biosintesis androgen dilustrasikan pada gambar 61.3. baik hormon HCG dan hormon Lutein (LH) terikat pada membran reseptor yang sama, yang mengawali steroidogenesis, dimana produksi androgen bergantung pada pituitari fetus selama periode gestasi bagian kedua. Bayi laki-laki yang baru lahir dengan mikropenis, yang mengalami hipoglikemia, merujuk pada konstelasi tanda-tanda menderita defisiensi pituitari kongenital. Gambar 61.3 menunjukkan bahwa CYP17 dan sitokrom P450 oxidoreduktase merupakan regulator kunci untuk androgen. Ada bukti dari penelitian pada wallaby Tamar bahwa enzim P450 oxidoreduktase digunakan untuk menghasilkan dehidrotestosteron menggunakan substrat selain dari testosteron. Alur kerja yang sama pula terjadi pada fetus manusia hanya akan berganti ke alur klasik biosintesis androgen paska lahir (lihat penjelasan selanjutnya). Ikatan berafinitas tinggi pada reseptor androgen intraselular (AD) memperantarai aksi androgen pada jaringan target. AR merupakan bagian dari famili besar reseptor nukleus yang bekerja sebagai faktor transkripsi ketika diaktivasi oleh ligand seperti semua jenis steroid, hormon tiroid, retinoid dan tiotriglitazon. Gambar 61.4 mengilustrasikan mode kerja dasar androgen pada sel target dan memberi contoh dari aksi biologik yang dimediasi oleh androgen. Deiferensiasi kelamin merupakan salah satu efeknya, dan AR diekspresikan semenjak awal pada jaringan fetus seperti pada duktus Wolfii dan tuberkel genital. Peristiwa biologik seperti pada pertumbuhan prostat dan spermatogenesis pada paska lahir merupakan AR-dependen (tergantung AR). Pada saat AR menjadi faktor transkripsi, hanya sedikit yang diketahui tentang identitas gen-gen responsif androgen daripada beberapa yang telah diidentifikasi di prostat, seperti prostate-spesific antigen. Tampaknya beberapa contoh interseksual XY dihubungkan dengan resistansi androgen tapi kebanyakan normal AR yang ditemukan disebabkan oleh mutasi pada ekspresi gen target androgen pada traktus reproduksi pria.

PENYEBAB AMBIGUITAS GENITALIA Daftar penyebab yang mungkin pada perkembangan genital abnormal pada saat lahir amat banyak. Tabel 61.1 menyajikan klasifikasi sederhana dengan menggunakan pendekatan pragmatis untuk penyebabnya. Sejauh ini, penyebab tersering kasus interseksual bayi baru lahir ialah CAH akibat defisiensi 21-hidroxylase, yang menimbulkan maskulinisasi pada fetus wanita bersangkutan.

Wanita MaskulinCAH memimpin dalam daftar penyebab wanita maskulin. CAH bukan merupakan gangguan sebenarnya pada diferensiasi kelamin, karena gonad dan duktus genital internal berkembang dengan normal tapi tuberkel genital, lipatan-lipatan uretra dan pembengkakan labioskrotal distimulasi oleh produksi androgenn berlebih dari kelennjar adrenal. Defek yang paling umum ialah defisiensi 21 hidroxylase, yang menyebabkan akumulasi 17-OH-progesteron yang berkerja sebagai substrat untuk meningkatkan produksi androstenedion (gambar 61.5). Androgen lemah ini dikonversikan di liver/hati menjadi androgen, testosteron poten, dimana konsentrasinya pada serum fetus yang mendertia Cah bisa melebihi kadar normal dewasa pria. Derajat maskulinisasi bisa amat parah pada fetus wanita yang bersangkutan, sehingga tampak sebagai pria normal pada saat lahir, tapi tidak ditemukan gonad yang bisa dipalpasi pada kantung skrotum. Hal ini perlu diwaspadai oleh klinisi. Karena sering bayi laki-laki baru lahir yang tidak memiliki gonad yang bisa dipalpasi tidak ditindaklanjuti (lihat nanti). Mayoritas bayi dengan defisiensi 21-hidroxylase juga kekurangan garam, dan amat penting untuk memonitor elektrolit serum dan urin selama minggu pertama kelahiran. Sekitar 5 % kasus CAH karena defisiensi 11-hidroxylase. Defek ini menyebabkan androgen berlebih tapi tidak kekurangan garam, karena produksi hormon deoksikortikosteron penahan-garam yang poten (gambar 61.5).

Tabel 61.1 Penyebab Ambiguitas Genitalia: klasifikasi fungsional Tipe/ penyebabContoh ilustrasi

Wanita maskulin androgen fetus, androgen maternalpria kurang-maskulindeterminasi testis abnormaldefek biosintesis androgenresistansi androgen

true hermafrodit tampak jaringan testikular dan ovariumSindrom CAH, defisiensi aromatase plasenta, tumor ovarium dan adrenalDisgenesis gonad parsial (XY) dan campuran (XO/XY)Mutasi inaktivasi- reseptor LHDefisiensi 17 -OH-dehidrogenaseDefisiensi 5- reduktaseInsensitivitas androgen Variasi sindrom

Kariotipe XX,XY, XX/XYDenys-Drash, Frasier, Smith-Lemli-Opitz

CAH= kongenital adrenal hiperplasia, LH= hormon lutein

CAH adalah gangguan otosomal resesif. Genetik molekular dari berbagai tipe telah dikarakterisasikan dengan baik. Hal ini mencakup mutasi gen CYP21 yang berlokasi pada lengan p[endek kromosom 6. Kesesuaian antara genotip dan fenotip amat dekat, jadi mungkin untuk memprediksikan kecenderungan untuk salt-wasting (hilang-garam) berbasis pada genotip. Dewasa ini, mungkin pula untuk mencegah virilisasi genitalia eksternal pada wanita yang menderita dengan jalan memberikan deksametason prenatal pada ibu. Amat jelas bahwa hal ini ditawarkan hanya selama periode kedua atau akhir kehamilan pada keluarga yang menderita kelainan ini dan pengobatan dimulai sesegera mungkin setelah kehamilan dikonfirmasi. Pemberian lebih awal amat perlu karena produksi steroid adrenal berlebihan cukup nyata pada usia gestasi 8 minggu. Deksametason menjadi glukokortikoid terpilih. Deksametason tidak menimbulkan kecenderungan untuk peroduksi berat berlebih selama masa kehamilan. Sampel vilus korionik diambil sekitar minggu ke 10-12 untuk mengecek kariotipe dan genotip CYP21. Amat penting bahwa indeks kasus dan kariotipe keluarga sebelumnya. Jika kariotip berdasarkan sampel vilus korionik ialah 46,XY, maka terapi dihentukan, bahkan jika fetus pria menderita CAH, berdasarkan genotip CYP21, karena genitalia eksternal akan normal. Terapi dilanjutkkan hanya pada 46,XX fetus. Wanita yang mengalami kelainan yang diterapi sejak dari awal kehamilan akan dilahirkan dengan visual genital eksternal normal dan tidak memerlukan pembedahan. Hasil penelitian terkini mengindikasikan bahwa pertumbuhan dan perkembangan kan normal, terlepas dari eksposur dosis tinggi glukokortikoid. Terlepas dari CAH, virilisasi pada keturunan wanita mungkin bisa disebabkan oleh berikut : Tumor sekresi androgen pada ibu, termasuk luteoma, arhenoblastoma, ti=umor sel hilar dan tumor Krukenberg ovarium Tumor adrenal maternal (langka) Mutasi langka pada gen CYP21 Mutasi enzim sitokrom P450 oxidoreduktase

Seringkali pada situasi ini, fetus diproteksi dari kelebihan androgen oleh enzim aromatase plasental yang efisien, yang mengkonversi androgen ke esterogen. Bahkan pada ibu dengan CAH bisa memiliki level testosteron tinggi tanpa memvirilisasi fetus perempuan.

Pria Kurang-Maskulin Bayi interseksual XY merupakan hasil dari kemungkinan diagnostik yang lebih banyak dari kasus wanita maskulin. Namun, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan dalam konteks defek pada pembentukan testis (beberapa bentuk dari disgenesis gonad), defek pada produksi androgen dan defek pada aksi androgen itu. Pada kasus disgenesis gonad, sejumlah kasus telah disebutkan dengan mendeskripsikan kontrol genetik terhadap determinasi gonad. Disgenesis gonad parsial diketahui dari penampakan ambiguitas genitalia pada bayi XY dengan bukti sisa-sisa Mullerian dan produksi androgen yang tidak adekuat. Hal ini menandakan disfungsi sel Sertoli, yang akan menyebabkan sintesis AMH yang tidak adekuat, dan karenanya ada sisa-sisa Mullerian. bila disertai dengan meningkatnya Follicle-stimulating hormone (FSH) maka semakin menunjang diagnosis disgenesis gonad. Histologi menunjukkan perubahan gonad yang konsisten dengan disgenesis, seperti tubula seminiferus yang kurang berkembang dengan spasi intertubular yang lebar, sel-sel germinal yang sedikit, sel-sel Sertoli infantile (tidak berkembang) dan stroma pekat yang mengandung badan psamoma. Akan tetapi, bentuk interseksual ini tidak dikategorikan adekuat dan sering berupa asumsi yang dibuat setelah penyebab-penyebab lain disingkirkan. Karakter yang lebih baik ialah disgenesis gonad campuran, yang berhubungan dengan mosaik kromosom 45XO/46XY. Tipikalnya, ada testis pada satu sisi dan lapisan gonad pada sisi kontralateral. Fenotip yang dihasilkan memiliki banyak variasi dan bukan berupa fungsi dari persentase sel-sel yang berhubungan pada baris XO, setidaknya pada darah perifer dan fibroblas. Apa yang mungkin penting ialah proporsi baris sel-sel 45,XO pada gonad yang sedang berkembang. Kelihatannya, derjata maskulinisasi bergantung pada jumlah produksi testosteron oleh sel-sel Leydig in utero. Endokrinolog anak dan ahli bedah anak melihat populasi yang tidak simetris pada bayi Xo/XY yang bermanifestasi sebagai interseksual, karena lebih dari 90% fetus yang dideteksi prenatal mempunyai genitalia pria normal. True hermaphroditism dapat dianggap sebagai defek pada formasi gonad, dengan konfirmasi histologi pada testis dan ovarium pada individu yang sama, menjadi kunci diagnosis kelainan ini. Prevalensi tipe interseksual yang ini, terhitung pada sejumlah besar populasi kasus interseksual yang dijumpai di Afrika Selatan dengan insiden tertinggi pada populasi Bantu. Kariotipe yang paling umum ialah 46XX, dengan mosaik XX/XY pada sepertiga kasus dan kariotipe 46XY kurang dari 10% kasus. Gonad yang paling sering dijumpai ialah ovotestis. Pria XX umumnya diasosiasikan dengan sindrom Klinefelter (kariotipe 47XXY). Akan tetapi, hipospadia jarang terjadi pada kedua kondisi itu. Infertilitas tetap tidak berubah hingga dewasa. Semua tahapan enzim yang ditunjukkan pada gambar 61.3 amat penting pada biosintesis androgen, dan defisiensi akan menyebabkan derajat berlainan pada keadaaan kurang maskulin (undermasculinization). Beberapa defek, seperti defisiensi protein steroid adrenal receptor (StAR), dan defisiensi 3-hidroxysteroid dehidrogenase, yang dibagi bersama pada kelenjar adrenal, akan menyebabkan insufisiensi adrenal. Dua enzim itu unik untuk produksi androgen, dan defisiensinya akan menyebabkan karakter sindrom interseksual XY. Langkah kedua dari belakang pada sintesis testosteron, dimediasi oleh 17 hidroksisteroid dehidrogenase (17 HSD3) secara reversibel akan mengkonversi androstenedion ke testoteron. Isoenzim tipe III mengkatalisis reaksi ini dan mutasi pada gen 17 hidroksisteroid dehidrogenase (17 HSD3) akan menyebabkan keadaan kurang maskulin yang parah saaat lahir. Tapi, kondisi ini bisa saja terabaikan, karena genitalianya tampak seperti kelamin wanita normal. Akantetapi, pada saat pubertas, akan dijumpai virilisasi yang bermakna pada anak yang dibesarkan sebagai wanita, dengan suara yang semakin dalam, meningkatnya rambut dan otot, dan klitoromegali (pembesaran klitoris). Sulit untuk menjelaskan paradoks dari seks terbalik dobel/ganda ini, selain dari keterlibatan produksi testosteron pada jaringan perifer via isoenzim 17 hidroksisteroid dehidrogenase yang bekerja pada saat pubertas. Fenomena yang sama juga terjadi pada defisiensi enzim 5 -reduktase, yang mengkonversi testosteron ke dehidrotestosteron. Mutasi pada gen SRD5A2 telah dilaporkan pada populasi etnis tersendiri, seperti di Republik Dominika. Dibesarkan sebagai wanita, individu ini mengalami virilisasi secukupnya pada saat pubertas yang kemudian akan berganti sebagai kelamin pria. Prototip defek pada aksi androgen ialah sindrom insensitivitas androgen komplit (CAIS), sebelumnya dikenal dengan sindrom feminisasi testikular (hughes dkk 2002). CAIS tidak sesulit gangguan interseksual , karena genitalia eksternal masih wanita normal dan bayi ditetapkan sebagai kelamin perempuan pada saat lahir. Presentasi klinis pada bayi tampak dari tampilan pembengkakan inguinal karena herniasi testis. Hernia bilateral inguinal lebih sedikit pada bayi perempuan dibanding pada bayi laki-laki., dan masih diperdebatkan apakah investigasi seperti kariotipe perlu dilakukan. Ada riwayat keluarga pada saudara perempuan yang lebih tua yang juga mengalami perbaikan hernia inguinal pada saat bayi, karena CAIS merupakan gangguan resesif X-linked. Presentasi CAIS umumnya terjadi nanti pada waktu remaja perempuan akan diinvestigasi untuk amenorea primer. Perkembangan payudara tampak normal, karena peningkatan androgen masih cukup dikonversi ke estrogen, yang juga membentuk habitus badan wanita dewasa normal. Rambut pubis dan ketiak bisa sedikit atau tidak ada sama sekali, dan tidak dijumpai menstruasi, karena tidak ada ovarium dan uterus. Bentuk parsial dari sindrom (partial androgen insensitivity syndrome, PAIS) bermanifestasi sebagai derajat maskulinisasi yang berlainan seperti klitotomegali terisolir, atau hipospadia parah dengan mikropenis, atau perkembangan laki-laki normal dengan beberapa ginekomastia pada saat remaja. Spektrum luas untuk fenotip yang konsisten dengan PAIS menjadi penyebab terbanyak untuk kasus pria kurang maskulin. Patofisiologi CAIS dan PAIS dijelaskan oleh disfungsi AR karena spketrum mutasi pada gen AR (gambar 61.4). mayoritas pasien dengan CAIS memiliki mutasi yang bisa teridentifikasi pada gen itu, tapi tidak pada kasus PAIS. Sehingga disamping definisi ketat PAIS didasarkan pada testis normal yang menghasilkan jumlah androgen yang cukup sesuai usia, juga setelah sebab-sebab interseksual XY lain telah disingkirkan. Alur aksi androgen lebih kompleks daripada pengikatan androgen ke reseptornya saja, dan mutasi pada myriad hitherto gen-gen yang tidak teridentifikasi bisa juga melatarbelakangi fenotip PAIS ini.

Sindrom dan Lingkungan Sejumlah pemberian nama sindrom yang terdiri dari anomali genital seperti hipospadia dan mikropenis sebagi komponennya. Contohnya sindrom Smith-Lemli-Opitz, yang disebabkan oleh defek pada metabolisme kolesterol. Varian pada mutasi WT1 menimbulkan sindrom Denys-Drash (anomali genital, Tumor Wilms, nefropati sklerosis mesangial difus) atau sindrom Frasier (disgenesis gonad yang menyebabkan seks terbalik XY yang hampir sempurna, suatu predisposisi untuk gonadoblastoma dan nefropati yang ditandai oleh glomerulosklerosis fokal segemental). Sindrom ATRX merupakan gangguan multisistem yang terdiri dari disgenesis gonad XY, thalasemia beta, retardasi mental dan anomali kongenital multipel. Gen yang terinfeksi berada pada kromosom X yang terlibat pada remodeling kromatin. Hipospadia bukan merupakan gangguan interseksual per se (sendiri), tapi juga sangat umum dan bila parah, bisa membentuk satu spektrum kahir gangguan interseksual XY seperti PAIS. Studi epidemiologis telah dilakukan untuk menentukan apakah ada asosiasi antara faktor lingkungan dengan timbulnya hipospadia. Tentunya lingkungan intrauteri juga berperan sebagai penyebab hipospadia terisolir, melalui hubungannya dengan berat lahir rendah untuk usia gestasi. Kelihatannya bahwa mekanisme apapun yang berperan dalam retardasi pertumbuhan fetus juga bermanifestasi untuk pencegahan pertumbuhan optimal pada lipatan-lipatan uretra dan penutupan pelat uretra itu. Ada beberapa bukti meningkatnya prevalensi gangguan traktus reproduksi pria yang berasal pada kehidupan fetus (Asklund dkk 2004). Hal ini amat persuasif untuk kanker testikular dan mungkin diobservasi pada kasus penurunan jumlah sperma. Tren hipospadia kurang pasti karena data epidemiologi yang belum lengkap, tapi ada sugesti bahwa insiden defek lahir akan tetap meningkat. Hal ini menekankan peran efek lingkungan, mungkin bekerja sama dengan predisposisi genetik untuk hipospadia. Polimorfisme seperti yang ditemukan pada gen AR untuk jumlah residu glutamin dihubungkan dengan hipospadia. Penelitan pada hewan menunjukkan bahwa paparan pada sejumlah substansi kimia yang diklasifikasi sebagai disruptor/perusak endokrin, bisa mengganggu perkembangan traktus reproduksi jantan dan menyebabkan anomali seperti hipospadia. Substansi kimia ini termasuk pestisida, phthalates dan ingested-phyto-oestrogen pada makanan. Belum ada asosiasi yang jelas untuk faktor-faktor lingkungan pada manusia.

Pemeriksaaan Klinis dan Investigasi Bayi baru lahir dengan masalah berikut perlu diinvestigasi dengan referensi kemungkinan menderita gangguan perkembangan kelamin: Ambiguitas genitalia Hipospadia parah dengan atau tanpa testis yang tidak turun (Undescended testes),mikropenis, skrotum bifida/ Shawl scrotum; Pria dengan testis yang tidak teraba Wanita dengan inguinal hernia Klitoromegali terisolir (ibu juga) Fusi labia terisolir (lebih dari adhesi) Sindrom anomali genital

Telah diperkirakan bahwa anomali genital terjadi sekitar 1: 4500 kelahiran, dimana deviasi dari anatomi genital laki-laki atau perempuan ideal berdasarkan pada satu literatur yang memperkirakan bahwa sebesar 2 persen dari lahir hidup (Blackless dkk 2000). Yang disebut dengan idealized bayi laki-laki baru lahir, ialah memiiki panjang penis antara 2.5-4.5 cm, posisi meatus uretra yang normal, testis turun sepenuhnya pada skrotum dan kariotip 46XY. Untuk idealized bayi perempuan baru lahir, rentang ukuran klitoris ialah 0.2 hingga 0.85cm, traktus reproduksi normal dan kariotipenya 46XX. Deviasi semacam aneuploidi kromosom sex, hipospadia simpel/sederhana, dan undescended testis yang termasuk pada definisi ini tidak berada dalam cakupan definisi luas interseksual. Detail berikut perlu dipertimbangkan dalam pemeriksaan bayi baru lahir dengan anomali genital: Semua Riwayat keluarga yang relevan , terutama yang berkaitan dengan fitur CAH Ukuran Phalus dan bukti korda Letak pembukaan uretra (apakah aliran urin telah diobservasi?) Jumlah orifisium eksternal pada perineum Perkembangan lipatan-lipatan labioskrotum, skrotum bifida, fusi labia, rugosity kulit dan pigmentasinya, Apakah gonad bisa dipalpasi, dan posisi mereka

Amat bermanfaat untuk memiliki sejumlah ide tentang derajat deviasi dari anatomi genital normal. Sistem skor Prader bisa diaplikasikan pada CAH, dengan jumlah skor 5 mengindikasikan bentuk virilisasi yang paling parah pada genitalia eksternal wanita, dimana uretra melintasi ujung klitoris yang membesar dan lipatan-lipatamn labioskrotal telah bersatu sepenuhnya, seperti skrotum. Derajat kurang maskulinisasi bisa di semi-kunatifikasi dengan menggunakan sistem skor tervalidasi berdasarkan pada ada tidaknya mikropenis, posisi pembukaan uretra, apakah ada skrotum bifida, dan posisi gonad. Upaya perlu dilakukan untuk mengukur pannjang penis yang terentang untuk mengidentifikasi mikropenis sejati (true micropenis). Hal ini didefinisikan sebagai nilai lebih dari 2.5 standar deviasi (SD) dibawah rata-rata umur. Pengukuran 2,5 cm atau kurang sering dipakai untuk mendefinisikan mikropenis pada bayi baru lahir, tapi ini mungkin tidak diperlukan mengingat variasi ukuran penis pada tiap etnis. Pemeriksaan fisik pada bayi hendaknya mencakup semua tanda yang mengarah pada sindrom tertentu atau yang berhubungan dengan insufisiensi adrenal. Daftar investigasi yang relevan ditampilkan pada tabel 61.2. penyebab tersering ambiguitas genitalia ialah CAH. Kariotipe 46XX dengan peningkatan serum 17-OH-progesteron yang bermakna dan uterus/serviks yang terlihat pada ultrasonografi akan menyokong diagnosis ini. Jika hal diatas sudah jelas, maka langkah selanjutnya hanya tinggal menentukan apakah bayi mengalami kekurangan garam (salt-loser) atau tidak. Apakah CAH perlu disingkirkan pada kariotipe 46XX, dibanding gangguan yang jarang seperti defisiensi aromatase dan oxidoreduktase mungkin bisa dipertimbangkan. Ini akan membutuhkan analisis biokimia khusus dan skrining mutasi gen spesifik yang tersedia pada unit-unit spesialis. Bayi Interseksual XY biasanya memerlukan investigasi yang lebih mendetail, dan bahkan setelah hal ini pun, penyebab definitif masih belum bisa diketahui. Pusat pemeriksaan uatama ialah tes stimulasi HCG untuk memeriksa produksi androgen oleh testis. Pengukuran androstenedion, testosteron dan dehidrotestosteron akan memberi informasi tentang defek biosintesis apapun. Nilai normal sesuai umur penting untuk beberapa tipe resistansi androgen yang konsisten dengan PAIS. Tes HCG perlu dilakukan selama bulan pertama kehidupan ketika aksis pituitari-gonad telah aktif. Tes ini bernilai pula untuk mengindikasikan ada tidaknya jaringan testis, walaupun pengukuran serum AMH juga bermanfaat serupa. Studi pencitraan bermanfaat untuk menggambarkan anatomi genitalia eksternal dan untuk mengetahui lokasi gonad yang tidak bisa dipalpasi. Diperkukan pencitraan resonansi magnetik (MRI) untuk menemukan gonad dan tentunya untuk keperluan laparoskopi. Hal itu memungkinkan untuk melakukan biosi material gonad untuk pemeriksaaan histologi dan imunohistokimia. Jika bedah rekonstruksi dilakukan untuk perbaikan hipospadia, maka bermanfaat untuk memperoleh biopsi kulit genital seukuran kepala peniti untuk menentukan garis sel pada studi pengikatan androgen begitu pula untuk sumber asam deoksiribonukleat (DNA) dan asam ribonukleat (RNA) pada analisis molekular.

Prinsip-prinsip Penanganan Penanganan bayi baru lahir dengan ambiguitas genitalia memerlukan keterampilan interdisipliner pada pusat-pusat spesialisasi, yang mana harus menjadi tempat rujukan. Menegakkan diagnosis yang tepat membutuhkan waktu, dan tentunya, tidak dapat dicapai sebelum mengalokasikan penyebab untuk kategori genetik Interseksual ini. Halangan semacam ini hendaknya tidak memperlambat pencapaian keputusan awal untuk menetapkan kelamin. Perubahan pada fenotip untuk sesuai dengan keputusan tidaklah begitu mendesak dan bisa ditunda hingga keluarga telah memperoleh akses ke semua ahli profesional untuk mengkonsultasikan kondisi ini. Manajemen wanita maskulin seperti yang dicontohkan pada CAH, diamana lagnsung mengarah ke penetapan kelamin, bahkan jika skor Pradernya lima. Kesulitan utama timbul pada saat diagnosis luput pada saat lahir, karena tampilan anak laki-laki baru lahir dan lebih ringan pada saat masa bayi akhir atau kanak-kanak awal. Praktek dewasa ini cenderung mengarah untuk penetapan jenis kelamin laki-laki, seperti pada kasus efek kombinasi androgen prenatal dan atribut gender awal pada perkembangan psikoseksual lanjutan. Aspek medis pada penanganan CAH sering direvisi dan tidak dibahas pada bab ini. Aspek bedah didiskusikan pada kahir bab. Penyebab non-CAH pada wanita maskulin cukup jarang, tapi tetap penting untuk menginvestigasinya, karena gangguan yang mempengaruhi ibu bisa diidentifikasi. Bisa saja masalah terjadi berulang pada kehamilan berikutnya, bila demikian, maka hal ini mengarah pada kemungkinan jelas dari penyebab yang berhubungan dengan fungsi aromatase. Pria kurang maskulin penanganannya lebih kompleks karena membutuhkan pendekatan yang teratur pada upaya-upaya investigasi untuk kemungkinan diagnostik. Hal tersebut memerlukan tes biokimia dan molekular spesifik yang ada pada laboratorium tertentu saja. Percobaan dengan terapi androgen bermanfaat untuk memperoleh informasi tentang responsivitas androgen dan mungkin bisa digunakan untuk menetapkan jenis kelamin. Regimen terapi tipikal meliputi injeksi perbulan Sustanon 25 mg (campuran ester testosteron). Bahkan dengan itu, ditemukan ada perubahan pada bayi XY disamping tampilan mikropenis pada saat lahir (lihat dibawah). Keluarga perlu dilibatkan secara penuh melalui diskusi terbuka, termasuk prospek bahwa diagnosis yang pasti bisa saja tidak bisa diperoleh, yang bisa menyebabkan kemunduran signifikan pada konseling genetik selanjutnya. Mereka harus mendapatkan manfaat dari konseling reguler yang berlangsung, yang melibatkan perkembangan anak sesuai usianya.

Pembedahan untuk Ambiguitas Genitalia dan Interseksual

Sejak edisi pertama buku pelajaran ini dipublikasikan pada tahun 1998, telah ada dan sementara berlanjut, perdebatan mengenai penanganan bedah pada populasi pasien ini. Asal perdebatan ini mencakup aspek moral dan etika pada penetapan jenis kelamin, waktu pembedahan dan teknik bedah untuk semua tipe kondisi interseksual. Satu kutub pendapat menyarankan bahwa semua keputusan dan pembedahan hendaknya ditunda hingga anak bersangkutan bisa diberikan informasi sehubungan keadaan mereka (Diamond 1999). Sedangkan yang menganut pikiran tradisional memperdebatkan bahwa aspek fisik dan psikologis pada non-intervention ini belum diketahui, dan walaupun mereka menerima bahwa perlu untuk memodifikasi regimen penatalaksaan yang sedang berjalan, mereka tetap akan mengadvokasi bedah korektif selama masa kanak-kanak. Dengan bertambahnya perhatian pada isu ini, telah jelas bahwa kualitas follow up jangka panjang tidak adekuat, dan sekarang jumlahnya semakin bertambah pada literatur. Tampak bahwa hasil-hasil dalam hal keluaran kosmetik, anatomis, fungsional dan psikologis mengecewakan, dan optimisme yang diperlihatkan pada edisi pertama buku ini keliru (Creighton dan Minto 2001; Minto dkk 2003). Rasional dibelakang pembedahan awal adalah untuk menormalisasi genitalia, tapi laporan terakhir menyarankan bahwa ide tersebut tidak cocok dengan persepsi publik pada saat diperiksa melalui kuesioner terstruktur dan interview. Hal ini membuat semua bahkan pada ahli bedah mumpuni untuk memikirkan kembali pendekatan mereka untuk rekonstruksi bedah pada semua pasien dengan ambiguitas genitalia dan interseksual. Pada bab ini, pendekatan yang dimodifikasi yang akan dibahas. Akan tetapi, oleh karena tidak ada bukti berdasar pada setiap keputusan, maka tidak diragukan lagi opini individu dan bias akan tetap berlanjut. Karena bidang ini terus berubah dengan cepat, maka penting bagi pembaca untuk menyadari bahwa apa yang tertulis pada bagian ini bisa dengan cepat tidak relevan lagi. Ada dua macam populsi pasien; mereka yang ditetapkan untuk jenis kelamin wanita dan mereka yang ditetapkan sebagi jenis kelamin pria. Prinsip-prinsip pembedahan berbeda pada kedua grup ini.

Pembedahan pada wanitaPasien-pasien ini mencakup overvirilized female (CAH) dan undervirilized males (terutama CAIH dan PAIH). Komponen pembedahan meliputi hal-hal berikut ini:

GONADEKTOMI Gonadektomi dipertimbangkan bila gonad tidak lagi sesuai dengan umur atau memberi resiko degenerasi malignan. Tidak pernah ada indikasi untuk mempertimbangkan gonadektomi pada CAH. Grup pasien utama ialah mereka yang mengalami insensitivitas androgen. Pada CAIS, ada absen komplet pada reseptor androgen, dan pasien tidak akan terpengaruh oleh level testosteron normal yang dihasilkan testis intra-abdominal. Maka, tidak ada urgensi/ kepentingan untuk mengeluarkan testis tersebut, dan ada manfaat endokrin untuk tetap membiarkannya. Testosteron akan dimetabolisir menjadi estrogen dan akan membantu perkembangan payudara dan akan melindungi tuang dari onset awal osteoporosis, masalah yang besar pada pasien CAIS. Testis tidak displastik dan oleh sebab itu memiliki resiko sama untuk degenerasi malignan seperti pada testis intra-abdominal apa pun (kira-kira 1:40), dimana onset malignan/keganasan terjadi pada masa remaja akhir atau pada dewasa awal. Oleh karena itu, keputusan untuk gonadektomi bisa ditunda dengan aman hingga remaja, ketika pasien bisa membuat keputusan sendiri. Pada pasien dengan PAIS, beberapa reseptor androgen tampak dan pasien akan berespon untuk menghasilkan testosteron pada beberapa bulan pertama kehidupan. Umumnya disepakati bahwa cerebral imprinting (penanaman serebral) berlangsung pada tahap ini, jadi gonadektomi awal dipertimbangkan. Ada pula kasus untuk pengeluaran awal gonad yang mengalami displasia pada kondisi seperti disgenesis gonad total 46 XY (sindrom Swyer), oleh karena beresiko amat tinggi untuk keganasan, seperti juga untuk kasus gonadoblastoma pada bayi. Waktu untuk melakukan goandektomi pada pasien dengan disgenesis gonad campuran sebagai wanita hendaknya dilakukan sejak bayi, sedang pada pasien yang dirujuk sebagai pria, waktu untuk operasi cukup sukar ditentukan (lihat dibawah). Dewasa ini, pendekatan laparoskopik lebih disukai untuk pengeluaran gonad intra-abdominal.

Reduksi Klitoris Pada beberapa tahun terakhir, telah telah jelas bahwa hasil fungsional reduksi klitoris dengan nerve-sparing tidak sebagus seperti yang diharapkan. Creightonn dan Minto (2001) menunjukkan bahwa matoritas perempuan yang mengikuti bedah klitoris mengalami disfungsi seksual, dan proporsi signifikan anorgasmia. Sebagai tambahan, survei mendetail pada wanita yang sudah mendapat pengalaman seksual menunjukkan bahwa ukuran klitoris lebih besar dari yang direncanakan oleh ahli bedah (yang diperkirakan normal). Oleh karena itu, pendekatan yang lebih konservatif untuk reduksi klitoris sedang ditekankan. Selama genitoplasti, mungkin untuk menyembunyikan klitoris yang membesar dan menghindari keperluan untuk reduksi klitoris formal, kecuali pada kasus yang amat parah. Diterima bahwa ereksi yang tidak nyaman bisa terjadi dengan rangsangan seksual pada kehidupan lanjut, tapi pasien bisa membuat keputusan untuk reduksi klitoris ini. Pada kasus yang lebih parah, ketika reduksi klitoris dibutuhkan, reseksi parsial (daripada total) pada korpus kavernosum dengan meninggalkan berkas neurovaskular direkomendasikan. Jika glans perlu untuk direduksi ukurannya, maka pinggirannya dieksisi dari aspek ventral pada midline untuk menyelamatkan saraf sebanyak mungkin.

Vaginoplasti Pendekatan vaginoplasti pada sinus urogenital telah berubah selama beberapa tahun terakhir. Jika konfluensi uretra dan vagina dalam rentang 2.5cm dari perineum, maka pendekatan yang dipilih ialah mobilisasi urogenital total (TUM). Pada TUM, semua sinus urogenital dimobilisasi sejauh mungkin hingga ke leher kandung kemih; kemudian akan ditarik kembali ke perineum dan sinus urogenital bisa dieksisi., meninggalkan uretra dan pembukaan vagina yang terpisah. Walaupun hasil jangka panjang pendekatan ini belum ada, diharapkan akan memberikan hasil yang superior dibanding pendekatan sebelumnya, dimana tingkat revisi sebesar 80 persen bisa dicapai. Pada pasien dengan konfluensi sinus urogenital diatas 2,5 cm dari perineum, kombinasi TUM dan prosedur passerini-Galzel merupakan pendekatan terbaik, tapi tetap ada perdebatan tentang waktu tindakan yang tepat, karena keadaan yang ekstrim sejak bayi hingga remaja. Akan tetapi, perlu diingat bahwa sinus urogenital persisten bisa menimbulkan komplikasi seperti infeksi urin dan post-void inkontinensi urin, yang membutuhkan pembedahan awal. Pada kasus penetapan jenis kelamin ulang, kolovaginoplasty dilakukan pada umur lebih awal, sebelumnya direkomendasikan, tapi hasil jangka panjang malah mengecewakan. Sebuah laporan menjelaskan insiden tinggi kolitis defungsional, yang membutuhkan eksisi vagina pada sejumlah besar kasus. Oleh sebab itu, bedah vagina hendaknya ditunda hingga remaja, ketika pasien bisa mengambil keputusan mandiri. Pilihan yang tersedia meliputi dilatasi, prosedur Vechietti, vaginoplasty flap kulit atau graft bebas, dan enterovaginoplasty menggunakan usus kecil atau kolon sigmoid. Feminizing Genitoplasty (genitoplasti feminisasi)Tindakan ini mencakup reduksi dan separasi lipatan-lipatan labioskrotal dan menggunakan kulit klitoris yang berlebih untuk membentuk labia minora. Pada wanita dengan virilisasi signifikan, penulis merekomendasikan bahwa semua pasien memiliki kemungkinan untuk normalisasi genitalia eksternal dengan genitoplasty, menyembunyikan klitoris dengan pembesaran sedang (reduksi klitoris direkomendasikan hanya pada kasus yang paling parah) dan TUM pada kasus low-confluence sinus urogenital. Bentuk vaginoplasty lain hendaknya ditunda hingga remaja jika memungkinkan.

Pembedahan pada priaBanyak pria kurang maskulin dengan disgenesis gonad campuran dan hermafrodit sejati akan ditetapkan sebagai pria. Prinsip-prinsip rekonstruksi bedah adalah sebagai berikut: Mengeluarkan semua jaringan gonad yang tidak sesuai: pada kasus hermafrodit sejati, penyelamatan jaringan testis perlu diupayakan pada waktu jaringan ovarium dieksisi. Mengeluarkan struktur-struktur duktus yang tidak sesuai: utrikulus perlu di reseksi hanya sejauh yang bisa dicapai, karena masalah pada sisa tunggul vagina bisa terjadi. Koreksi hipospadia: terapi testosteron preopratif diperlukan.Perdebatan masih berlanjut untuk manajemen disgenesis testis pada pasien dengan disgenesis gonda campuran. Ada resiko sebesar 30% untuk gonadoblastoma, tapi resiko ini akan lebih besar setelah masa pubertas. Kebanyakan testis ini yang memproduksi level testosteron yang adekuat yang memunngkinkan pubertas spontan, dan kelihatannya, tidak pada tempatnya jika mengeluarkan testis tesebut. Pasien bisa terus berada dibawah pengawasan klinis dan mengikuti pubertas, dapat diberi informasi untuk memutuskan sendiri apakah ingin melakukan gonadektomi. Untuk pasien dengan testis intra-abdominal yang tidak bisa dibawa ke skrotum, maka pengeluaran awal adalah yang terbaik, karena mereka beresiko tinggi untuk perubahan keganasan dan fungsi endokrin biasanya terganggu.

Hasil jangka panjang Hasil anatomis dan fungsional untuk pasien-pasien dengan kondisi ini masih belum jelas. Akan tetapi, diharuskan bahwa follow up jangka panjang harus diterapkan. Upaya-upaya ini akan menolong untuk identifikasi keperluan untuk input psikologis profesional awal dan yang sedang berlangsung. Faktanya, pasien mengidentifikasi sokongan psikologis sebagai yang terbesar dan kebutuhan yang paling sering tidak terpenuhi.

Skenario klinisPemeriksaan bayi baru lahir dengan berat 3240g menunjukkan abnormalitas yang terbatas pada genitalia eksternal. Skrotum bifida menunjukkan tampilan shawl (selendang) pada transposisi penoskrotal. Sakus sebelah kanan mengandung gonad yang bisa dipalpasi yang menandakan testis, tidak ada gonad yang bisa dipalpasi di sisi kiri. Phallus pendek dengan korda yang parah, estimasi panjang penis yang direntang ialah 1,9 cm. ada pembukaan perineum tunggal. Komentar: genitalia eksternal cukup rancu (ambiguitas). Tampaknya gonad yang dipalpasi di sisi kanan kantung skrotum bisa testis atau juga ovotestis. Bisa diasumsikan dengan basis pemeriksaan klinis bahwa CAH bukan menjadi diagnosis banding pada kasus ini. Sejumlah kemungkinan termasuk interseksual XY (disgenesis gonad parsial, defek biosintesis androgen, PAIS), disgenesis gonda campuran dan hermafrodit sejati. Perkembangan lebih lanjut bisa dicapai hanya dengan melakukan investigasi yang bersesuaian.

Investigasi berikut inilah yang perlu dilakukan : Kariotipe perifer Ultrasonografi abdomen dan pelvis Serum dasar LH dan FSH Tes stimulasi HCG 3 hari: 1500 unit perhari, dengan koleksi sample darah pre-HCG dan 24 jam setelah injeksi HCG terakhir.

Hasil ultrasonografi bisa tersedia secepatnya: dua ginjal berukuran normal sesuai umur terlihat pada ultrasonografi. Ada sugesti struktur Mullerian yang teridentifikasi pada ultrasonografi pelvis, tapi tidak ada visual gonad. Ada gonad yang diperkirakan testis dikonfirmasikan pada kantong skrotum kanan,tapi tidak ada gonad pada sisi kiri atau pada kanal inguinal kiri. Kariotipnya 45XO/46XX dengan 60 persen sel-sel membawa 45X (lebih dari 100 mitosis yang diperiksa).Pada usia 10 hari, serum basal Lh 3,4 U/L dan FSh 10,2 U/L. Pada usia yang sama, serum basal testosteron meningkat dari 4,9 nmol/L ke 15,4 nmol/L. Pengukuran androstenedion dan dehidrotestosteron ditunda. Komentar : hasil kromosom memungkinkan untuk menegakkan diagnosis secepatnya untuk disgenesis gonad campuran pada anomali genital ini. Penyebab pada banyak kasus ialah hilangnya kromosom Y melalui non-disjunction setelah fertilisasi disomik normal. Serum FSH basal sedikit meningkat, sesuai dengan bukti disgenesis gonad. Respon testosteron yang memuaskan terhadap stimulasi HCG, menandakan adanya sel-sel Leydig yang berfungsi aktif dan menjaga kemungkinan bahwa gonad kanan memang testis. Hasil ultrasonografi mempunyai nilai yang terbatas, terlepas dari informasi adanya lapisan gonad pada abdomen yang berdektan bahwa hal itu bisa saja sisa-sisa uterus dan tuba falopi. Tidak tampak adanya hubungan dengan anomali ginjal. Penetapan kelamin ialah pria. Pada laparoskopi yang dilakukan kemudian, sisa-sisa midline uterus teridentifikasi pada sisi kiri tumpukan jaringan fibrosis yang melekat pada tuba falopi. Benda itu diangkat dan pemeriksaan histologi menunjukkan jaringan fibrosis stromal tipe ovarium tanpa folikel dan konsisten dengan lapisa gonad. Pada sisi kanan, vas deferens dan pembuluh darahnya diidentifikasi saat memasuki kanal inguinal kanan. Tahap pertama perbaikan hipospadia telah direncanakan pada saat bayi kira-kira berumur 15 bulan. Komentar: penemuan laparotomi dan histologi menegaskan fitur tipikal pada disgensis gonad campuran. Pada kasus ini, tampak testis normal pada hemi-skrotum kanan, walaupun biopsi gonad ini akan dibutuhkan pada tahap tertentu. Gonad kontralateral merupakan lapisan gonad dan perlu untuk dikeluarkan karena resiko tinggi untuk keganasan pada usia lanjut. Struktur Mullerian yang berdekatan menunjukkan kurangnya aksi lokal AMH pada masa gestasi awal. Perbaikan hipospadia akan dilakukan bertahap dan memerlukan terapi testosteron preoperatif untuk membesarkan ukuran phalus. Gonad kanan berada di skrotum, jadi mudah dipalpasi pada follow up jangka panjang. Monitoring hal ini bisa dilengkapi dengan pemeriksaan ultrasonografi serial dan serum penanda tumor. Biopsi testis bisa direkomendasikan pada saat pubertas. Diperkirakan bahwa tanda-tanda fisik pubertas akan muncul secara spontan berdasarkan hasil tes stimulasi HCG pada bayi, tapi tes ini mungkin akan diulangi sesaat sebelum pubertas. Prospek untuk kesuburan tidak bisa diprediksi, sebab, bahkan pada bayi XO/XY lahir sebagai laki-laki normal tapi bisa berkembang menjadi disgenesis testis onset lanjut, yang menyebabkan kemandulan.

Tabel 61.2 pemeriksaan bayi dengan ambiguitas genitalia Genetik

Endokrin

Pencitraan

Pembedahan FISH (X-sentromer dan probe SRY)Kariotipe (resolusi tinggi, mitosis berlebihPenyimpanan DNA17-OH-Progesteron, 11-deoksikortisol (plus biokimia rutin, simpan serum!) renin, ACTH24-jam steroid urin (cek proteinuria juga)testosteron, androstenedion, dehidrotestosteronLH,FSH, AMH, inhibin BTes stimulasi HCG (definisikan dosis, waktu)Ultrasonografi Pelvis, adrenal, ginjal MRICystourethroscopy, sinogramLaparoskopiBiopsi gonadBiopsi kulit genital (studi AR, ekstrak DNA dan RNA)

Keterangan : ACTH (hormon adrenokortikotropik), AMH(hormon anti-Mullerian), AR (reseptor Androgen), DNA (asam deoksiribonukleat), FISH (fluoresensi hibridisasi in-situ), FSh (hormon stimulasi folikel), HCG (gonadotropik korion manusia), LH (hormon lutein), MRI (pencitraan resonansi magnetik), RNA (asam ribonukleat).

Gambar 61.1 Diagram persistiwa pada perkembangan fetus laki-lakiKeterangan : sertoli cell activity (aktivitas sel sertoli), Leydig cell activity (aktivitas sel Leydig), Germ cell migration (migrasi sel-sel germinal), Mullerian duct regression (regresi duktus Mullerian), Wolffian duct differentiation (diferensiasi duktus Wolfii), male external genital differentiation (diferensiasi genital eksternal pria), external genital growth (pertumbuhan genitalia eksternal), testis descent (penurunan testis). Gestation (gestasi dalam minggu).

Gambar 61.2 diagram yang menggambarkan peristiwa perkembangan fetus wanita Keterangan : male development (perkembangan laki-laki), female= wanita,somatic cells (sel-sel somatik), genital ridge (ridge genital), germ cells (sel-sel germinal), Biopotential gonad(gonad bipotensial), Ducts (duktus), Descent (turun), regression (regresi).

Gambar 61.3 alur biosintesis androgen 5 RD( 5 alfa reduktase, Arom(aromatase), 17HSD (17 beta hidroxysteroid dehidrogenase), LHR (reseptor hormon lutein ), P450-OR( P450 oxidoreduktase, SCC( pemutusan rantai samping).

Gambar 61.4 efek biologis pada mutasi gen AR (reseptor androgen). Keterangan : voice(suara), beahviour (perilaku), growth (pertumbuhan), Muscle(otot), bone (tulang).

Gambar 61.5 Diagram sintesis steroid pada bayi ACTH (hormon adrenokortikotropin), DHT (dehidrotestosteron), HSD (hidroksisteroid dehidrogenase), StAR (reseptor steroid adrenal).