Uji Disolusi Terbanding (Comparative Dissolution Test) Fikri AlatasUji Disolusi:tablet dan kapsul konvensional .Diukur bagian(%) dari Active Pharmaceutical Ingredient(API) yang (1) telah dilepaskan dari tablet/kapsul dan (2)telah larut didalam medium disolusi disolusi selama kondisi pengujian terkontrol pada periode tertentu .Tablet hancur terlebih dahulu .Kemudian API akan larut .Daya hancur lambat . disolusi lambat .The % API terlarut ditentukan dengan suatu metode analis tervalidasi: UV/VIS, HPLC, AA, GC, etc.Uji disolusi juga dapat diterapkan pada suspensi dan suppositoriaBentuk sediaan padat oral Immediate release (IR) biasanya rata-rata 75% API terlarut dalam waktu 45 menit.Larut cepat: = 85% dalam = 30 menit .Larut sangat cepat: = 85% dalam = 15 menitTantangan dalam Uji Disolusi Uji disolusi pada sediaan padat immediate-release (IR) memiliki banyak tantangan .pengembangan and validasi metode pengujian .Memastikan bahwa metode tersebut tidak berbeda .Menunjukkan hal potensial suatu in vivo in vitro relationship (IVIVR) or correlation (IVIVC).Mengapa Uji disolusi in-vitro?Penerapan 1.Untuk pemilihan formula pada fase pengembangan .Dengan perbandingan profil disolusi produk inovator dengan formula tersebut .Petunjuk: mulai dengan produk pembanding untuk melihat: .Immediate release? .Larut cepat? .Larut sangat cepat? .Uji waktu hancur dapat membantu pada fase awal ini .Hal ini seharusnya menjadi strategi dasar di R&D untuk memperbesar peluang bioekivalensiPenerapan (lanjutan) 2.Persyaratan-persyaratan untuk data disolusi komparatif untuk bio-batch dan innovator batch .Batch yang sama yang digunakan pada studi bioekivalensi .Menyerahkan laporan dengan data, profil perbandingan dan pembahasan (lihat persyaratan laporan) .Form laporan ini merupakan bagian laporan perkembangan sediaan farmasi .Termasuk laporan yang sama dengan di dalam laporan studi bioekivalensi yang direkomendasikanPenerapan (lanjutan) 3.Penunjukkan in vivo bioekivalensi dari satu atau lebih finished pharmaceutical products (FPP) dengan kekuatan yang lebih rendah mungkin dilepas berdasarkan 1.suatu studi in vivo BE yang dapat diterima dari FPP dengan kekuatan tertinggi terhadap produk pembanding 2.penunjukkan profil disolusi yang mirip, 3.jika yang kekuatannya lebih rendah sebanding/sama dalam formulanya dengan yang kekuatannya tertinggi (bio-batch) and 4.Jika seluruh persyaratan farmakokinetik adaPenerapan (lanjutan) 4.Perbandingan sifat-sifat pelepasan dari perputaran batch .Untuk menunjukkan in vitro similarity (kemiripan) batch .Hal ini pertimbangan penting untuk efektivitas dan keamanan .Catat bahwa studi BE dilakukan umumnya sekali pada bio-batch selama pengembangan .Produk harus masih menunjukkan karakteristik disolusi hingga skala produksi .Studi harus disampaikan idalam catatan sebagai bagian laporan pengembangan FPPPenerapan (lanjutan) 5.Pemilihan spesifikasi disolusi untuk tujuan pelepasan dan stabilitas produk .Kondisi dan kriteria yang dapat diterima onditions and acceptance criteria dilengkapi .Profil disolusi bio-batch harus digunakan untuk tujuan ini .Spesifikasi disolusi harus dapat mendeteksi sifatsiafat ketidakmampuan pelepasan dari komersial batch .Batas disolusi generous tidak memiliki selektivitas bermutuPenerapan (lanjutan) 6.Penerapan pasca perubahan .Penilaian perubahan formulasi untuk menunjukkan bahwa profil dari batch yang dirubah dan batch saat ini miripPrinsip Uji Disolusi Terbanding .Dua atau lebih produk atau batch yang mengandung Active pharmaceutical Ingredient/API (Bahan Aktif Farmasi /BAF) yang sama dibanding .Kekuatan produk / batch bisa sama atau bisa tidak sama (tergantung tujuan pengujian) .Kondisi disolusi harus sama , seperti ; Alat, media, volume, kecepatan putaran & suhu. Perkecil kemungkinan perbedaan kondisi percobaan .Pengambilan sampel pada titik waktu yang sama dan (data profil disolusi) dibandingkan .Perhitungan: Koreksi perubahan volume media disolusiUji disolusi terbanding .Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100 rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1.2 (larutan HCL), pH 4.5 (bufer sitrat) dan pH 6.8 (bufer fosfat); .Waktu waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat : 10, 15, 30, 45, dan 60 menit; .Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis;Uji disolusi terbanding Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 (Similarity factor) yang dihitung dengan persamaan berikut :Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiapwaktu sampling dari produk pembanding (R =reference) Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T = test) Minimal of 3 titik waktu (titik 0 tidak termasuk) 12 unit (masing-masing pada wadah (vessel) tersendiri) untuk tiap produk Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah kedua produk telah mencapai 85% terdisolusi RSD pada tiap titik = 10%Uji disolusi terbanding .Nilai f2 50 atau lebih besar (50 100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke 2 kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk; 1. Jika produk copy dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang dianjurkan), maka perbandingan profil disolusi tidak diperlukan. Profil disolusi dianggap similar (mirip) 2. Jika tidak terjadi point 1 Hitung nilai f2 (similarity factor): Jika f2 = 50, Profil biasanya dianggap similar (mirip)Uji disolusi terbanding .Disamping itu harus ditunjukkan bahwa : 1.Eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna proses lain yang mempengaruhi absorpsi, 2.Juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif. 3.Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap bioavailabilitas. .Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obatMulti-point dissolution Contoh profil disolusi 02040608010012001020304050WITHDRAWAL TIME IN MINUTESDissolution (%)Clarithromyci n 250 mg tabletsUji disolusi terbanding Kondisi Disolusi (Rancangan studi) Alat (Pilihan) Paddle, 50 (75) rpm or Basket, 100 rpm Media DisolusiTiga media untuk perbandingan penuh 1.Dapar pH 6.8 atau cairan usus buatan tanpa enzim (simulated intestinal fluid without enzymes) 2.Dapar pH 4.5 3.0.1 M HCl atau Dapar pH 1.2 atau cairan lambung buatan tanpa enzim (simulated gastric fluid without enzymes) Volume media 900 ml atau kurang Suhu 37C 0.5C Titik pengambilan sampel 10, 15, 20, 30, 45, (60, 120) menit. (biasanya) Unit (individual) 12 untuk official studiesTipe titik waktu tablet (kapsul) immediate release (IR) 1.Kondisi 1 .= 85% disolusi kedua produk dalam 15 menit .Jadi titik waktu 15 menit sangat penting2.Kondisi 2, untuk menghitung f2 .Minimal 3 titik waktu dibutuhkan .Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah kedua produk telah mencapai 85% terdisolusi (kedua tablet) .Jadi titik waktu 20 menit menjadi titik pertama yang memungkinkan jika 15 menit gagal pada kondisi 1No. Waktu 1 10 2 15 3 20 4 30 5 45Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding Contoh 1-A % API terdisolusi Waktu (menit) Tablet A (Ref) Tablet B (Test) 10 87 94 15 96 99 20 99 99 30 100 99 45 101 99 60 101 99 f2 required? No, = 85% in 15 min f2 (n = N/A ?) profiles similarContoh Penentuan Uji disolusi terbanding Contoh 1-A % API terdisolusi Waktu (menit) Tablet A (Ref) Tablet B (Test) 10 87 94 15 96 99 20 99 99 30 100 99 45 101 99 60 101 99 f2 required? No, = 85% in 15 min f2 (n = N/A ?) profiles similarContoh 1-B % API dissolved Waktu (menit) Tablet D (Ref) Tablet E (Test) 10 55 57 15 72 78 20 85 91 30 97 100 45 102 100 60 103 101 f2 required? Yes f2 (n = 3 ?) 64 (similar)Contoh Penentuan Uji disolusi terbandingContoh 1-B % API dissolved Waktu (menit) Tablet D (Ref) Tablet E (Test) 10 55 57 15 72 78 20 85 91 30 97 100 45 102 100 60 103 101 f2 required? Yes f2 (n = 3 ?) 64 (similar)Contoh Penentuan Uji disolusi terbandingContoh Penentuan Uji disolusi terbanding Contoh 1-C % API dissolved Waktu (menit) Tablet X (Ref) Tablet Y (Test) 10 29 34 15 38 41 20 47 50 30 63 64 45 80 79 60 95 91 f2 required? Yes f2 (n = 6 ?) 74 (similar)Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding Contoh 1-C % API dissolved Waktu (menit) Tablet X (Ref) Tablet Y (Test) 10 29 34 15 38 41 20 47 50 30 63 64 45 80 79 60 95 91 f2 required? Yes f2 (n = 6 ?) 74 (similar)Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding Contoh 1-D % API dissolved Waktu (menit) Tablet A (Ref) Tablet Y (Test) 10 87 55 15 96 72 20 99 85 30 100 97 45 101 102 60 101 103 f2 required? Yes f2 (n = 3 ?) 31 (not similar)Contoh Penentuan Uji disolusi terbanding Contoh 1-D % API dissolved Waktu (menit) Tablet A (Ref) Tablet Y (Test) 10 87 55 15 96 72 20 99 85 30 100 97 45 101 102 60 101 103 f2 required? Yes f2 (n = 3 ?) 31 (not similar)