MAKALAHEXTENSIVELY-DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS (XDR-TB)Disusun Dan Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan

Tugas Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Masyarakat

Disusun oleh :SUSASTI HASANAH

1310.221.073

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN MASYARAKAT

UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN JAKARTA

PERIODE 9 FEBRUARI 4 APRIL 2015BAB I

PENDAHULUAN

TB paru adalah penyakit menular yang disebabkan oleh basil Mycobacterium tuberculosis. TB paru merupakan penyakit infeksi saluran napas bagian bawah yang masih sangat banyak dijumpai di Indonesia. Basil M. tuberculosis tersebut masuk ke dalam jaringan paru melalui saluran napas (droplet infection) sampai alveoli, terjadilah infeksi primer (Ghon). Selanjutnya menyebar ke kelenjar getah bening setempat dan terbentuklah Primer Kompleks (Ranke). 1Infeksi primer dan primer kompleks dinamakan TB primer, yang dalam perjalanan lebih lanjut sebagian besar akan mengalami penyembuhan dengan pengobatan. Namun tidak semua penyakit TB sembuh dengan pengobatan. Hal ini disebabkan pengobatan dari TB paru yang belum terlaksana dengan baik sehingga dapat pula menyebabkan terjadinya resistensi terhadap Obat Anti Tuberkulosis (OAT). 1Di antara resistensi obat TB, multidrug-resistant (MDR)-TB merupakan penyakit dengan resistensi M. tuberculosis untuk isoniazid (INH) dan rifampisin (RIF), dua obat lini pertama anti-TB. Extensively drug-resistant (XDR)-TB merupakan sub kelompok MDR-TB dengan basil tambahan yang resisten terhadap segala jenis fluroquinolone dan setidaknya salah satu dari tiga suntikan, kanamisin (KM), amikasin (PM) dan kapreomisin (CM). 2Pentingnya XDR-TB pertama kali dilaporkan pada awal tahun 2006 dan kemudian dipublikasikan secara luas pada tahun yang sama ketika sebuah epidemi yang sangat fatal terjadi di Afrika Selatan. XDR-TB membawa prognosis yang sangat buruk, dengan kegagalan pengobatan dan tingkat kematian yang sangat tinggi. Pada Oktober 2006, WHO Global Task Force TB-XDR menyerukan tanggapan internasional terhadap krisis XDR-TB. Menurut WHO, telah diperkirakan bahwa sekitar 500.000 MDR-TB dan 40.000 kasus XDR-TB muncul setiap tahun di seluruh dunia.2BAB IIPEMBAHASAN

II.1 DEFINISI RESISTENSI OBAT TBMenurut Buku Ajar Ilmu Penyakit Paru 2010 Departemen Ilmu Penyakit Paru FKUNAIR-RSUD Dr. Soetomo : 3 Mono-resistance, yaitu kekebalan terhadap salah satu OAT lini pertama.

Poly-resistance, yaitu kekebalan terhadap lebih dari satu OAT lini pertama, tapi tidakresisten terhadap INH dan Rifampisin secara bersama-sama.

Multidrug-resistance (MDR), yaitu kekebalan terhadap sekurang-kurangnya isoniazid dan rifampicin. Secara singkat MDR-TB adalah resistensi terhadap INH dan rifampisin secara bersama dengan atau tanpa OAT lini pertama yang lain. Extensive drug-resistance (XDR), yaitu selain MDR-TB, juga terjadi kekebalan terhadap salah satu obat golongan florokuinolon sebagai OAT lini kedua (kapreomisin, amikasin dan kanamisin). Totally drug resistance, yaitu resistensi total ini dikenal dengan istilah super XDR-TB, yaitu didefinisikan dengan kuman yang sudah resisten dengan seluruh OAT linipertama (INH, rifampisin, etambutol, streptomisin, pirazinamid) dan OAT lini kedua (amikasin, kanamisin, kapreomisin, florokuinolon, tionamid, PAS).

Menurut WHO dalam Multidrugs and Extensively Drug Resistant Tuberculosis 2010 Global Report on Surveillance and Response : 4 Multidrug-resitant TB (MDR-TB) didefinisikan sebagai tuberculosis yang disebabkan kuman strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten paling sedikit terhadap isoniazid dan rifampisin.

Extensively drug-resistant TB (XDR-TB) didefinisikan sebagai MDR-TB ditambah resistensi terhadap golongan floroquinolone dan paling sedikit satu obat injeksi lini kedua (amikasin, kanamisin dan kapreomisin).II.2 EPIDEMIOLOGI

Indonesia adalah negeri dengan prevalensi TB ke-3 tertinggi di dunia setelah China dan India. Pada tahun 1998 diperkirakan TB di China, India dan Indonesia berturut-turut 1.828.000, 1.414.000, dan 591.000 kasus. Perkiraan kejadian BTA di sputum yang positif di Indonesia adalah 266.000 tahun 1998. Berdasarkan survei kesehatan rumah tangga 1985 dan survei kesehatan nasional 2001, TB menempati ranking nomor 1 sebagai penyebab kematian tertinggi di Indonesia. 5Pada Januari 2010, 58 negara telah melaporkan kepada WHO setidaknya terdapat 1 kasus XDR-TB. Di tahun 2008, 963 kasus XDR-TB dilaporkan pada WHO secara global dari 33 negara dibandingkan dengan 772 kasus dari 28 negara di tahun 2007. Banyakkasus XDR-TB diyakini tidak pernah terdiagnosa dihubungkan dengan lemahnya kapasitas laboratorium untuk menguji resistensi terhadap obat lini kedua. Dari 27 negara yang tinggi MDR-TB, hanya 2 (Estonia dan Latvia) yang rutin menguji kasus MDR-TB untuk kerentanan obat lini kedua. 11 negara belum melaporkan kasus XDR-TB, dikarenakan kurangnya kapasitas laboratorium dibandingkan ketiadaan strain XDR-TB.4Dulu, MDR-TB juga dimulai dengan hanya terjadi di Uni Soviet saja, sekarang didunia ada 425.000 kasus baru MDR setahunnya, termasuk di Indonesia. Sekarang XDR-TB baru ada di beberapa negara, kita tidak tahu bagaimana perkembangannya kelak, apakah akan masuk negara kita juga atau tidak. Juga dilaporkan ada kuman M. tuberculosis strain Beijing yang ternyata mudah MDR-TB, dan mungkin juga mudah terjadi XDR-TB.4II.3 PENYEBAB RESISTENSI OBAT TBXDR-TB adalah suatu kondisi dimana organisme TB yang menginfeksi seorang pasien mengalami resistensi terhadap obat lini kedua. XDR-TB merupakan tipe yang jarang dari MDR-TB (Multidrug resistant TB). Kondisi ini diakibatkan adanya resitensi terhadap obat isoniazid, rifampisisn, dan berbagai macam fluoroquinolone yang merupakan obat lini pertama, ditambah setidaknya satu dari obat injeksi lini kedua (seperti: amikacin, kanamycin, capreomycin). Penyebab resistensi obat TB atau drug-resistant TB (DR-TB) secara umum dapat dibagi menjadi 3 faktor, yaitu faktor kuman, program dan manusia itu sendiri. Padaperspektif kuman, DR-TB terjadi oleh karena adanya mutasi genetik yang menimbulkan obat tidak efektif melawan kuman yang mengalami mutasi. DariPerspektif program, DR-TB terjadi karena terapi yang tidak adekuat.6Pada awalnya, resistensi obat TB dapat terjadi oleh karena kesalahan manusia yaitu meliputi kesalahan dalam penatalaksanaan kasus, manajemen logistik, dan peresepan obat. Beberapa kesalahan manusia yang sering terjadi terjadi antara lain ialah: 6 Pemakaian obat tunggal dalam pengobatan TB Pemberian obat yang tidak adekuat (tidak teratur, dosis kurang, waktu yang tidak tepat). Penggunaan obat kombinasi yang pencampurannya dilakukan tidak denganbaik sehingga mengganggu bioavaibilitas obat. Penyediaan obat yang tidak teratur.

Pengetahuan penderita yang minimal tentang penyakit TB akibat tidak ada/kurangnya KIE dari provider terhadap penderita tersebut.4Jadi terdapat 3 faktor utama penyebab terjadinya pengobatan TB yang tidakadekuat yang pada akhirnya memudahkan terjadinya kasus resistensi obat TB, yaitu: 31. Faktor penyedia sarana dan prasarana kesehatan2. Faktor obat3. Faktor pasien sendiri

Penyebab terapi OAT tidak adekuat 3Penyelenggara kesehatan

(Regimen yang tidak adekuat)Obat

(ketersediaan dan kualitas yang tidak adekuat)Pasien

(konsumsi obat yang tidak adekuat)

Pedoman yang tidaksesuai

Tidak adanyapedoman

Pelatihan yang kurang

Tidak adanyapengawasanpengobatan

Kualitas yang buruk

Ketersediaanbeberapa obat yang kurang Penyimpanan yangburuk

Kesalahan dosis/kombinasi

Kepatuhan yangburuk

Kurangnya informasi

Kurangnya biaya

Kekurangan transportasi

Efek samping obat

Hambatan sosial

malabsorbsi

II.4 MEKANISME RESISTENSI OBAT TBAntimikroba membutuhkan suasana optimal saat bakteri bereplikasi sehinggapada keadaan inaktif terdapat resistensi. Organisme dalam keadaan resisten ini tidakdapat dibasmi dengan antimikroba namun jika berkembang biak menjadi peka. Penyebab resistensi obat secara umum bisa dibedakan secara genetik dan non genetik. Secara genetik resistensi dibagi menjadi resistensi kromosomal dan ekstrakromosomal. Resistensi kromosomal terjadi akibat mutasi spontan dalam lokus yang mengontrol kepekaan terhadap obat yang diberikan. Resistensi ekstrakromosomal berhubungan dengan plasmid. Gen plasmid dapat mengontrolpembentukan enzim yang mampu merusak antimikroba. Mekanisme berbagai OAT diterangkan secara singkat sebagai berikut : 6A. Rifampisin

Rifampisin memiliki efek bakterisid kuat saat bakteri aktif membelah maupun saat tidak aktif. Rifampisin bekerja secara spesifik mengikat subunit ( enzim RNApolimerase menyebabkan hambatan pada proses transkipsi. Mekanisme resistensi terhadap rifampisin didasari terjadinya mutasi spesifik gen rpo ( ( penyandi unit ( enzim RNA polimerase) sehingga terjadi perubahan konformasi protein sub unit ( menurunkan afinitas ikatan rifampisin terhadap enzim polimerase. Resistensi ini terjadi pada 1 dalam 107 108 populasi dan saat ini ditemukan pada lebih 95% isolat klinis Mycobacterium tuberculosis. Data di Inggris menyebutkan lebih 90% resistensi tehadap rifampisin disertai resistensi INH. Mutasi umumnya terjadi pada high level resistance (Minimum Inhibitory Concentration (MIC) > 32g/ml) dan umumnya berhubungan dengan resistensi terhadap semua golongan rifampisin (rifampin, rifapentin dan rifabutin).6B. IsoniazidObat ini merupakan OAT lini yang mulai diperkenalkan tahun 1952 dan merupakan OAT utama karena memiliki efek bakterisid yang kuat. Isoniazid dapat masuk ke dalam sel M.Tuberculosis dengan MIC 0,02 0,2 g/ml. Zhang dkk berhasil mengkloning gen Kat G dari M.Tuberculosis dan memperlihatkan bahwa mutasi pada Kat Gakan menimbulkan resistensi terhadap INH. Delesi gen Kat G terjadi pada 2 dari 8 isolat klinis M.Tuberculosis. Resistensi terhadap INH juga dipengaruhi oleh gen lain yaitu InhA, kasa A, ndh dan ahpc serta banyak gen lain. Mutasi InhA terdapat pada 15-34% strain dengan low level MIC (0,2-1g/ml) dan juga berhubungan dengan resistensi terhadap etambutol dan etionamid.6C. PirazinamidPirazinamid aktif hanya terhadap M.Tb dan M. africanum. Mekanisme kerjapirazinamid belum sepenuhnya dimengerti. Pirazinamid memasuki M.Tb dengan cara difusi pasif, diubah menjadi pyrazinoic acid oleh enzim pirazinamidase kemudian dieksresi dengan efek pump lemah. Protonated pyrazinoic acid kemudian diabsorpsi ke dalam basil pada kondisi asam dan terjadi akumulasi karena ekskresi tidak efisien menyebabkan kerusakan sel basil. Resistensi terhadap pirazinamid berhubungan dengan mutasi gen pncA (penyandi enzim piramidase yang menghidrolisispirazinamid menjadi bentuk aktif).6D. EtambutolObat ini menghambat arabinogalaktan, polisakarida penting dinding sel mikobakterium. Mutasi paling sering terjadi pada kodon 306 dari Emb (penyandi arabinoyltransferase) meskipun hal ini juga terjadi pada residu asam amino Asp3 28, Gly 406 dan Glu 49. Penelitian di Rusia menunjukkan bahwa mutasi Emb 406 tidakhanya terdeteksi pada 48,3% strain resisten namun juga pada 31,2% strain sensitif. Meskipun telah banyak ditemukan gen baru yang berhubungan dengan resistensi terhadap etambutol namun 24% diantaranya tidak didapatkan mutasi. Diperlukanpenelitian genetik dan biokimia lebih lanjut untuk konfirmasi berbagai gen lain yang mungkin terlibat.6E. StreptomisinObat injeksi utama OAT adalah streptomisin dan pilihan selanjutnya adalah kanamisin dan amikasin. Mekanisme kerja ketiganya adalah dengan menggangguproses translasi sehingga terjadi gangguan sintesis protein yang berakhir dengan kematian organisme. Streptomisin berkaitan langsung dengan proses pembentukanprotein tetapi juga berefek pada kerusakan membran sel, inhibisi pada proses respirasi sel serta merangsang pembentukan RNA. Streptomisin dapat menyebabkan miscoding kode genetik. Tempat kerja streptomisin DNA pada ribosom subunit S12 terutamaprotein ribosom 12S dan 16S rRNA.6F. FlorokuinolonFlorokuinolon generasi akhir yaitu gafloksasin dan moksifloksasin mempunyai aktivitas invitro dan invivo yang baik terhadap M.Tb. Aktivitas awalnya tidak berbeda bermakna dengan INH dan secara keseluruhan aktivitas dapat menyamai rifampisin. Beberapa penelitian melaporkan fklorokuinolon tidak memiliki efek letal sebagai OAT dan lebih efektif bila dikombinasi dengan OAT lain. Target kerja florokuinolon pada enzim yang berperan untuk masih topologi DNA yaitu DNA topoisomerase terutama gyrase. Resistensi sering terjadi akibat mutasi pada gen gyrA, gyr B yaitu penyandi DNA gyrase subunit A dan B serta gen ifr A.6II.5 PENULARAN

XDR-TB dapat ditularkan melalui bakteri yang disebarkan oleh orang yang sudah terkena resistensi obat. Hal ini dapat terjadi pada putus obat OAT atau pengobatan tidak terkontrol. Ditemukan juga apabila program kontrol TB tidak dikelola dengan baik, contohnya saat pasien tidak didukung untukmendapatkan pengobatan yang tuntas, penyedia sarana kesehatan memberipengobatan yang salah, dosis yang salah atau periode pengobatan yang terlalu singkat, ketersediaan obat yang terbatas, atau kualitas obat yang buruk.7Tidak ada perbedaan penyebaran XDR-TB dengan bentuk TB yang lain. Penyebaran bakteri TB bergantung dari beberapa faktor yaitu jumlah dan konsentrasi orang terinfeksi hidup di lingkungan yang sama dengan terdapatnya orang yangberesiko terkena TB (misalnya orang dengan HIV-AIDS).7Resiko penyebaran kuman TB meningkat dimana terdapat konsentrasi bakteri TB yang tinggi, misalnya di lingkungan tertutup dan padat, rumah sakit, atau penjara. Resiko akan lebih tinggi dengan ventilasi yang buruk. 7Organisme TB yang sudah XDR, tidak menular melalui:

Berjabatan tangan dengan pasien Berbagi makanan atau minum Menyentuh alas tidur atau kloset yang digunakan pasien TB Berbagi sikat gigi11II.6 DIAGNOSIS

Diagnosis XDR-TB sangat tergantung pada akses pasien untuk perawatan layanan kesehatan. Jika bakteri TB ditemukan di dalam sputum, diagnosis TB dapat ditentukan dalam satu atau dua hari, namun penemuan bakteri ini tidak akan mampu membedakan antara yang peka dan yang resistaen terhadap obat TB. 7Diagnosis XDR-TB ditegakkan dengan uji sensitivitas obat atau drug susceptibility testing (DST) terhadap sample sputum seseorang yang mengandung bakteri Mycobacterium TB yang dicurigai telah mengalami resistensi terhadap obat-obatan TB,bukan sekedar berdasarkan gambaran foto toraks dan adanya faktor resiko yang adapada seseorang. Untuk mengevaluasi resistensi obat, dibutuhkan bakteri untuk dibudidayakan dan diuji di laboratorium yang sesuai. Diagnosis akhir dengan cara ini untuk TB, dan terutama untuk XDR-TB, dibutuhkan waktu 6 sampai 16 minggu. 7Diagnosis TB-XDR adalah salah satu hal yang paling bermasalah dari penelitiannya. Rekomendasi WHO untuk lini kedua DST adalah meminta untuk pengujian satu fluorokuinolon dan ketiga jenis obat suntikan.8II.7 PENATALAKSANAAN

Resistensi terhadap OAT merupakan masalah besar dalam penanggulangan TB saat ini. Pemberian OAT yang benar dan terawasi secara baik merupakan salah satu kunci keberhasilan mencegah dan mengatasi masalah ini. Konsep Directly Observed Treatment Short Course (DOTS) yang kemudian dikembangkan menjadi DOTS-plus merupakan salah satu upaya penting dalam menjamin keteraturan berobat dan menanggulangi masalah resistensi M.tuberculosis terhadap OAT. Saat ini belum terdapat rekomendasi rejimen OAT yang direkomendasikan untuk kasus XDR-TB.6Rekomendasi strategi penatalaksanaan XDR-TB berdasarkan pedoman WHO adalah: 61. Memperkuat penatalaksanaan dasar TB untuk mencegah resistensi.

2. Menjamin diagnosis dan pengobatan yang tepat untuk kasus resistensi OAT untukmencapai penyembuhan dan mencegah penularan strain resisten.

3. Meningkatkan kolaborasi antara program kontrol TB dan HIV supaya didapatkanprogram pencegahan dan dan pengobatan yang tepat untuk kasus ko-infeksi TB dan HIV.

4. Meningkatkan infrastuktur laboratorium supaya didapatkan deteksi danpenatalaksanaan kasus resisten yang lebih baik.Berdasarkan protokol standar jika seorang pasien resisten terhadap semua OAT kecuali hanya 2 atau 3 OAT yang relatif lemah maka direkomendasikan tindakan bedah.Tindakan bedah tidak bisa dilakukan pada pasien keadaan tertentu seperti pasien dengan fungsi paru yang buruk atau kavitas yang sangat besar. Keadaan problematik seperti inibelum memiliki solusi yang efektif sampai saat ini. The WHO Global Task Force forXDR-TB di Jenewa 9-10 Oktober 2006 merumuskan 7 butir rekomendasi pencegahan dan kontrol XDR-TB sebagai berikut: 6

1. Pencegahan XDR-TB dengan memperkuat kontrol dasar terhadap TB dan HIV. Strategi baru dan perencanaan global stop TB sangat penting sebagai pedoman intervensi utama ini.

2. Peningkatan penatalaksanaan terhadap pasien suspek XDR-TB dengan memperbanyak fasilitas laboratorium yang memadai, termasuk uji sensitivitas OAT yang cepat untuk mendeteksi strain MDR-TB baik di area prevalensi HIV tinggi maupun rendah.

3. Memperkuat penatalaksanaan XDR-TB dan rancangan pengobatan HIV positif dan negatif. Intervensi ini akan didasarkan atas penerapan protokol baru WHO untukkasus TB resisten dengan OAT lini kedua yang adekuat dan pendekatan danpengawasan individual.

4. Standarisasi definisi XDR-TB dan diharapkan penggunaan definisi baru secara global akan meningkatkan validasi data dan perbandingannya.

5. Peningkatan kontrol dan proteksi terhadap infeksi HIV. Intervensi ini dicapai melaluipencegahan penularan MDR-TB terutama pasien positif HIV terutama pada daerahprevalensi HIV tinggi.

6. Pelaksanaan surveillance XDR-TB segera sehingga dibutuhkan laboratorium rujukan nasional dan internasional untuk mencapai terselenggaranya survei global secepatnya mulai awal 2007.

7. Inisiasi aktivitas advokasi komunikasi dan mobilisasi sosial karena hal yang sangatpenting adalah meningkatkan informasi dan kewaspadaan terhadap TB khususnya XDR-TB.

BAB IIIKESIMPULAN

TB adalah penyakit infeksi kronis menular yang masih merupakan masalah kesehatan masyarakat di Dunia termasuk Indonesia. Sebuah kategori baru telah diusulkan, resistan terhadap obat TB secara ekstensif (XDR-TB) didefinisikan sebagai MDR(resistensi paling tidak terhadap INH dan RMP) dalam kombinasi dengan resistensi terhadap Fluoroquinolones dan sedikitnya salah satu dari agen injeksi lini kedua.

Penyebab resistensi obat TB atau drug-resistant TB (DR-TB) secara umum dapat terbagi menjadi 3 faktor, yaitu yang pertama faktor kuman, kedua klinis dan ketiga program. Mekanisme resistensi obat secara umum bisa dibedakan secara genetik dan non genetik. Secara genetik resistensi dibagi menjadi resistensi kromosomal dan ekstrakromosomal. Resistensi kromosomal terjadi akibat mutasi spontan dalam lokus yang mengontrol kepekaan terhadap obat yang diberikan. Resistensi ekstrakromosomal berhubungan dengan plasmid. Gen plasmid dapat mengontrol pembentukan enzim yang mampu merusak antimikroba.XDR-TB dapat ditularkan melalui bakteri yang disebarkan oleh orang yang sudah terkena resistensi obat. Jalan kedua perkembangan XDR-TB adalah dari pasien sendiri yang berkembang menjadi resisten. Diagnosis XDR-TB ditegakkan dengan uji sensitiviti obat atau drug susceptibility testing (DST), bukan sekedar berdasarkan gambaran foto toraks dan adanya faktor resiko yang ada pada seseorang. Saat ini belum terdapat rekomendasi rejimen OAT yang direkomendasikan untukkasus XDR-TB

DAFTAR PUSTAKA1. Amin M, Alsagaff H, Saleh T. Infeksi. Dalam : Ilmu Penyakit Paru. Surabaya : Airlangga University Press, 1989 ; 13-7.2. Tam MC, Yew WW, Yuen YK. Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: Current Status and Future Prospects. Diakses dari http://www.medscape.com/ pada tanggal 2 April 2015 pukul 18:20

3. Soedarsono. Multidrug-Resistant (MDR)-TB. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Paru. Surabaya : Departemen Ilmu Penyakit Paru FK Unair - RSUD Dr.Soetomo : 2010 :27-36.4. World Health Organization, Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB) . The WHO global report on surveillance and response. Genewa, World Health Organization, 2010.5. Amin Z, Bahar A. Tuberkulosis Paru. Sudoyo WA, Setiyohadi B, Alwi I, et al. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi IV. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI, 2006 ; 988-9

6. Viska, Oke. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB). Jurnal Tuberkulosis Indonesia. Vol. 5. Jakarta : PPDS I Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UI - R.S. Persahabatan : 2007.7. Stop TB partnership, World Health Organization. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB). World TB Day. 2007.8. Sotgiu G, Ferrara G, Matteelli A, et al. Epidemiology and clinical management of XDR-TB : a systematic review by TBNET. European Respiratory Journal. 2009

9. Price AS, Standrige PM. Tuberkulosis Paru. Price AS, Wilson ML. Dalam : Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit. Volume 2. Edisi 6. Jakarta: EGC, 2006; 852-310. IDM RSUD DR. Slamet FK Yarsi. Diakses dari http://idmgarut.wordpress.com/2009/02/01/hemoptoe/ pada tanggal 2 April 2015 pukul 21:39.11. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Diakses dari http://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/xdrtb.htm tanggal 3 April 2015 pukul 05:10.1