uin alauddin makassarrepositori.uin-alauddin.ac.id/4976/1/nurjannah (3).pdf · kelarutan dan...

KARAKTERISASI DAN PENENTUAN LAJU DISOLUSI

KOKRISTAL PIROKSIKAM-ASAM MALAT

Skripsi

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Meraih Gelar

Sarjana Farmasi (S.Farm.) Program Studi Farmasi

pada Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan

UIN Alauddin Makassar

Oleh:

NURJANNAH

NIM: 70100113088

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UIN ALAUDDIN MAKASSAR

2017

iv

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah atas izin dan allah SWT, skripsi ini dapat terselesaikan

walaupun dalam bentuk sederhana. Pernyataan rasa syukur kepada sang Khalik atas

hidayah dan rahmat-Nya yang diberikan dalam mewujudkan karya ini tidak dapat

penulis lukiskan dengan kalimat apapun kecuali hanya menyadari betapa kecilnya diri

ini dihadapannya.

Skripsi ini disusun sebagai persyaratan untuk mendapatkan gelar sarjana

Farmasi pada jurusan farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN

Alauddin Makassar. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa sang Khalik telah

menggerakkan hati segelintir hambanya untuk membantu dan membimbing penulis

selama penyusunan skripsi ini. Oleh karena itu penulis menyampaikan penghargaan

yang setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih yang terkhusus dan teristimewa

kepada ayahanda Sayadi Bintaha dan ibunda Hj. St. Salsiah yang telah mengasuh,

membesarkan dan mendidik penulis dengan limpahan kasih sayang. Doa restu dan

pengorbanannya yang tulus dan ikhlas telah menjadi pemacu dan pemicu yang selalu

mengiringi langkah penulis dalam perjuangan meraih masa depan yang cerah.

Ucapan terima kasih yang setinggi-tingginya juga tak lupa penulis haturkan

kepada:

1. Prof. Dr. H. Musafir Pababbari, M.Si selaku Rektor UIN Alauddin Makassar dan

para Pembantu Rektor.

2. Dr. dr. H. Andi Armyn Nurdin, M.Sc Selaku Dekan Fakultas Kedokteran dan

Ilmu Kesehatan UIN Alauddin Makassar serta para Pembantu Dekan.

3. Haeria, S.Si., M.Si. sebagai Ketua Jurusan Farmasi sekaligus sebagai

pembimbing I yang telah memberikan waktu dan bimbingan dalam penyusunan

Skripsi ini.

4. Mukhriani, S.Si, M.Si., Apt. selaku Sekretaris Jurusan Farmasi sekaligus sebagai

Penasehat Akademik, yang telah memberikan bimbingan sejak awal hingga saat

ini.

v

5. Nur Syamsi Dhuha, S.Farm., M.Si. selaku Pembimbing II yang telah

memberikan waktu dan bimbingan dalam penyusunan Skripsi ini.

6. Nursalam Hamzah, S.Si., M.Si., Apt. selaku penguji kompetensi yang telah

memberikan bimbingan selama penyusunan Skripsi ini.

7. Drs. H. M. Kurdi, M.HI. selaku penguji Agama yang telah memberikan

bimbingan keagamaan selama penulis menyusun Skripsi ini.

8. Dosen-Dosen serta pegawai dalam lingkungan Fakultas Kedokteran dan Ilmu

Kesehatan UIN Alauddin Makassar yang telah memberikan bantuan, bimbingan

dan ilmu pengetahuan selama penulis menempuh pendidikan.

9. Seluruh Laboran Laboratorium jurusan Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu

Kesehatan, Laboran Laboratorium Kimia Riset Fakultas Sains dan Tekhnologi

UIN Alauddin Makassar serta Laboran dan Tekhnisi Laboratorium

Mikrostruktur, Jurusan pendidikan Fisika Universitas Negeri Makassar yang

telah memberikan bimbingan dan bantuan dalam pengerjaan penelitian.

10. Seluruh rekan-rekan mahasiswa Jurusan Farmasi Angkatan 2013. yang

senantiasa ikut membatu dan memotivasi penulis serta membagi ilmunya dalam

menyelesaikan skripsi ini.

11. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang telah banyak

memberikan sumbangsih kepada penulis selama kuliah hingga penulisan skripsi

ini.

Akhirnya, harapan penulis semoga tulisan ini bermanfaat bagi pengajaran

farmasi dan semoga bantuan yang telah diberikan bernilai ibadah di sisi Allah SWT,

dan mendapat pahala yang setimpal.Amin.

Penulis,

NURJANNAH

NIM: 70100113088

vi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ........................................................................................... i

PERNYATAAN KEASLIAN SKRIPSI ............................................................. ii

PERSETUJUAN PEMBIMBING ....................................................................... iii

PENGESAHAN .................................................................................................. iv

KATA PENGANTAR ........................................................................................ v

DAFTAR ISI ....................................................................................................... vii

DAFTAR TABEL .............................................................................................. ix

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... x

DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................... xi

ABSTRAK .......................................................................................................... xii

ABSTRACT ........................................................................................................ xiii

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................ 1-6

A. Latar Belakang ........................................................................... 1

B. Rumusan Masalah ...................................................................... 3

C. Defenisi Operasional dan Ruang Lingkup Penelitian ................ 3

D. Kajian Pustaka ............................................................................ 4

E. Tujuan Penelitian ....................................................................... 6

F. Manfaat penelitian ...................................................................... 6

BAB II KAJIAN PUSTAKA .........................................................................

A. Piroksikam ................................................................................. 7

B. Asam Malat ................................................................................ 8

C. Kelarutan .................................................................................... 9

D. Kokristal ..................................................................................... 13

E. Koformer .................................................................................... 17

vii

F. Disolusi ...................................................................................... 19

G. Metode Pembentukan Kokristal ................................................. 22

H. Karakterisasi ............................................................................... 24

I. Tinjauan Islam ............................................................................ 29

BAB II METODE PENELITIAN

A. Jenis dan Lokasi Penelitian ........................................................ 33

B. Pendekatan Penelitian ................................................................ 33

C. Instrumen Penelitian................................................................... 33

D. Cara Kerja .................................................................................. 34

E. Validasi dan Relibialitas Instrumen ........................................... 37

F. Tekhnik Pengolahan dan Analisis Data ..................................... 37

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian .......................................................................... 38

B. Pembahasan ................................................................................ 50

BAB V PENUTUP

A. Kesimpulan ................................................................................ 60

B. Implikasi Penelitian .................................................................... 60

DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 61

LAMPIRAN ........................................................................................................ 66

viii

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

1. Istilah Perkiraan Kelarutan................................................................... 9

2. Gugus Hidrofilik dan lipofilik ............................................................ 11

3. Interaksi Intermolekuler dalam Pembentukan Kimia Supramolekuler

dengan berbagai jenis ikatan ................................................................ 15

4. Perbandingan Jumlah piroksikam dan Asam Malat ............................. 34

5. Perbandingan Mol Piroksikam : Asam Malat ...................................... 38

6. Absorbansi deret konsentrasi ............................................................... 38

7. Hasil Disolusi Piroksikam baku ........................................................... 39

8. Hasil Disolusi Kokristal 1:1 ................................................................. 39



11. Kadar Piroksikam terdisolusi ............................................................... 41

12. Pengamatan Makroskopik .................................................................... 42

ix

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1. Rumus Struktur Piroksikam ............................................................... 7

2. Rumus Struktur asam Malat ................................................................. 8

3. Ikatan Hidrogen dalam Pembentukan Supramolekuler kokristal ........ 16

4. Kurva Baku Piroksikam ....................................................................... 38

5. Kurva Disolusi Piroksikam, Kokristal 1:1, 1:2 dan 2:1 ....................... 42

6. Hasil Pemeriksaan SEM ...................................................................... 43

7. Termogram Piroksikam Standar .......................................................... 44

8. Termogram AsamMalat ....................................................................... 44

9. Termogram Kokristal 1:2 ..................................................................... 45

10. Difraktogram Piroksikam Standar ....................................................... 45

11. Difraktogram Asam Malat ................................................................... 46

12. Difraktogram Kokristal 1:2 .................................................................. 46

13. Penumpukan Difraktogram Piroksikam standar dan Kokristal 1:2 ..... 47

14. Spektrum Serapan Fourier Transform Infrared .................................. 48

15. Overlay Spektrum FT-IR Piroksikam, Asam malat dan Kokristal 1:2 49

x

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1. Skema pembuatan Kokristal .......................................................... 66

2. Skema Uji Disolusi ........................................................................ 67

3. Karakterisasi Piroksikam Standar dan Kokristal ........................... 70

4. Pengamatan Organoleptik .............................................................. 71

5. Pengukuran Panjang Gelombang Maksimum Piroksikam ............ 72

6. Data Absorbansi Larutan Baku ...................................................... 73

7. Kurva Baku Piroksikam ................................................................. 74

8. Data Uji Disolusi ........................................................................... 75

9. Kurva Disolui................................................................................. 79

10. Daftar Peak Difraktogram Piroksikam Standar ............................. 82

11. Daftar Peak Difraktogram Asam Malat ......................................... 84

12. Daftar Peak Difraktogram Kokristal 1:2........................................ 86

13. Pemeriksaan Bentuk Kisi Kristal ................................................... 88

14. Tabel Persamaan Bravais ............................................................... 89

15. Perhitungan Larutan Baku ............................................................. 90

16. Perhitungan perbandingan equimolar Piroksikam-Asam Malat .... 92

17. Perhitungan Bobot penimbangan sampel Uji Disolusi .................. 93

18. Perhitungan konsentrasi terlarut pada uji disolusi ......................... 94

19. Perhitungan Faktor Koreksi ........................................................... 97

20. Perhitungan Jumlah Kumulatif Zat Terlarut .................................. 100

21. Perhitungan Persentase Terlarut .................................................... 102

22. Sertifikat Analisis Piroksikam ....................................................... 104

23. Sertifikat Analisis Asam Malat ...................................................... 105

xi

ABSTRAK

Nama : Nurjannah

NIM : 70100113088

Judul :.Karakterisasi dan Penentuan Laju Disolusi Kokristal Piroksikam Asam

Malat

Beberapa metode dapat dilakukan untuk meningkatkan kelarutan dari bahan

aktif farmasetik yang memiliki permasalahan kelarutan. Tujuan dari penelitian ini

adalah untuk mengetahui terjadinya peningkatan kelarutan dari Piroksikam dengan

metode kokristalisasi. Pendekatan kokristalisasi dilakukan dengan menggunakan

Asam Malat sebagai koformer. Pembentukan kokristal piroksikam-asam malat

dilakukan menggunakan metode solvent drop grinding dengan metanol p.a sebagai

pelarut. Kokristal dibuat dengan perbandingan equimolar 1:1, 1:2, 2:1 dan piroksikam

standar sebagai pembanding. Pengujian disolusi terhadap masing-masing kokristal

dan piroksikam standar dilakukan dengan menggunakan apparatus disolusi tipe I

(metode keranjang) dalam media cairan lambung buatan pH 1,2. Karakteristik fisik

kemudian dianalisis dengan menggunakan X-Ray Difraktometri, Bentuk Ukuran

Partikel dianalisis dengan menggunakan SEM, Analisis termal dilakukan

menggunakan DSC dan Analisis ikatan kimia dengan menggunakan FTIR. Hasil

penelitian menunjukkan terjadinya peningkatan disolusi pada semua kokristal,

kokristal 1:2 menunjukkan peningkatan laju disolusi paling tinggi mencapai 1,405

kali lebih besar dibandingkan piroksikam standar. Karakterisasi menunjukkan

terbentuknya fase kristalin baru pada pengamatan SEM, selain itu terjadinya

pergeseran titik leleh menjadi lebih rendah mengonfimasi terjadinya peningkatan

kelarutan akibat terbentuknya fase kokristal. Data difraksi sinar-X menunjukkan

terjadinya pergeseran peak dan munculnya peak baru yang mengindikasikan

terbentuknya kisi kristal pada permukaan. Hal ini juga dikonfirmasi dengan

pemeriksaan gugus fungsi menggunakan FTIR yang menunjukkan terbentuknya

ikatan Hidrogen supramolekuler dengan terjadinya pergeseran puncak spektrum.

Kata kunci : Kokristal, Disolusi, Piroksikam, Asam Malat

xii

ABSTRACT

Name : Nurjannah

No. Registration : 70100113088

Title :.Characterization and Determination of Dissolution Rate

Piroxicam-Malic Acid Co-Crystals

Several method can be approach to increase the solubility of active

pharmaceutical ingredients which has poor water soluble. The aim of this research to

find out the increase in solubility of Piroxicam by co-crystalization method. Co-

crystalization approach was preparation with malic acid as Co-crystal former

(coformer). Preparation of Co-crystals piroxicam-malic acid was prepared by solvent

drop grinding method with metanol p.a as solvents. Cocrystal prepared with

equimolar ratio 1:1, 1:2, 2:1 and Piroxicam standard as comparison. Dissolution test

te each co-crystals and Piroxicam standard was performed with dissolution apparatus

type I (basket method) in artificial medium-gastric fluid acid pH 1,2. Physical

characteristic than analize with X-Ray Diffractometry, particle size analized use

Scanning Electron Microscope (SEM), thermal analizer using Differential Scanning

Calorimetry (DSC) and chemical interaction analized by Fourier Transform Infrared

(FTIR) method. The result of this research show the increase dissolution of all co-

crystal, Co-crystal 1:2 has highest dissolution enhance until 1,405 more than

piroxicam standard. Characterization show the formation of new crystalin phase with

SEM analizer, furthermore the shift of melting point be lower confirm the increase of

dissolution as a result of formation co-crystals phase. X-Ray diffraction list show the

peak shift and the new peak which indicates the formation of crystals lattice on the

morphology surface. This also confirmed by functional groups test using FTIR which

show the formation of supramolecular hydrogen synthon with the spektrum peak

shift.

Key Words : Co-crystals, Dissolution, Piroxicam, Malic acid.

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Permasalahan utama dalam bidang farmasi adalah stabilitas, kelarutan,

bioavailabilitas, dan sifat mekanik API (Active Pharmaceutical Ingredients)

(Dhumal, 2010). Kelarutan merupakan salah satu sifat fisika kimia senyawa obat

yang penting dalam meramalkan derajat absorbsi obat. Obat yang mempunyai

kelarutan kecil didalam air (poorly soluble drugs) seringkali menunjukkan

ketersediaan hayati rendah dan kecepatan disolusi merupakan tahap penentu (rate

limiting step) pada proses absorbsi obat (Leuner, 2000).

Laju pelarutan obat adalah tahapan yang membatasi atau tahap yang

mengontrol laju absorbsi obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah, karena

seringkali merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam pelepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam sirkulasi

sitemik (Martin. 1990).

Piroksikam merupakan satu dari sekian banyak obat antiinflamasi non-steroid

yang berpotensi dalam pengobatan muskuloskeletal, dan cedera tulang dan sendi

termasuk spondilitis ankylosing, osteoarthritis, dan rheumatoid arthritis Piroksikam

merupakan bahan aktif farmasetik yang berdasarkan klasifikasi BCS

(Biofarmaceutical Classification System) merupakan kelas II, yang memiliki

kelarutan buruk dan permeabilitas baik. Karena kelarutannya buruk, ketersediannya

dalam tubuh untuk diabsorbsi pun akan rendah dan onset kerjanya akan lebih lambat

(Jalali, Barzegar, 2014).

Untuk meningkatkan mula kerjanya, maka perlu dilakukan upaya peningkatan

kelarutan dari bahan obat. Kelarutan dan absorbsi obat dapat ditingkatkan dengan

berbagai metode yang telah banyak dilaporkan, seperti pembuatan dispersi padat,

2

pembuatan prodrug, kompleks inklusi obat dengan pembawa dan modifikasi senyawa

menjadi bentuk garam dan solvat, serta pembentukan kokristal (Zaini, 2011).

Salah satu metode yang umum digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat

adalah dengan menggunakan metode kokristalisasi. Kokristalisasi merupakan

modifikasi kristal bahan obat dengan penambahan koformer. Kristal diprioritaskan

dalam industri farmasi karena memiliki stabilitas yang lebih tinggi, reproduktivitas

perbandingannya dengan amorf dan dispersi padatan lainnya seperti bentuk

kristalisasi, pendinginan cairan, dan berbagai jenis bentuk kristal yang memiliki laju

disolusi dan variabel kelarutan intrinsik sangat berpengaruh pada bioavailabilitas

(Pritam K, Desale et.al., 2013).

Salah satu koformer yang biasa digunakan adalah asam malat. Asam malat

memiliki kelarutan yang tinggi dalam air. Asam malat memiliki gugus dikarboksilat

(-COOH) dengan satu gugus alkohol (-OH) yang terikat padanya sehingga

memungkinkan asam malat berikatan hidrogen dengan piroksikam membentuk

kokristal. Asam malat digunakan secara luas sebagai bahan tambahan dalam sediaan

farmasi dan dalam makanan. Asam malat tidak toksik dan tidak mengiritasi (Rowe,

2009).

Kokristal terbentuk dari campuran antara bahan aktif farmasetik dengan

koformer yang tetap berbentuk padat dalam suhu kamar. Untuk membentuk kokristal,

menurut (Chandramouli. 2012) selisih dari nilai pKa antara kedua komponen tidak

lebih dari 2,7. Piroksikam memiliki nilai pKa 6,3 dan asam malat 5,05 (selisih 1,25),

sehingga dapat diprediksikan bahwa dengan mereaksikan antara piroksikam dan asam

malat, akan membentuk kokristal, bukan garam.

Oleh karena piroksikam merupakan obat golongan NSAID yang memiliki

kelarutan buruk namun diperlukan onset kerja yang cepat, maka senyawa aktif

3

piroksikam perlu ditingkatkan kelarutannya dengan membentuk kokristal piroksikam

dengan asam malat sebagai koformer.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian diatas, maka permasalahan yang timbul yaitu:

1. Bagaimana pembentukan kokristal dari piroksikam dan asam malat?

2. Bagaimana pengaruh pembentukan kokristal piroksikam-asam malat, melalui

metode solvent drop grinding terhadap laju disolusi piroksikam?

3. Bagaimana karakteristik kokristal berdasarkan metode karakterisasi dari

kokristal piroksikam-asam malat?

C. Defenisi Operasional dan Ruang Lingkup Penelitian

1. Defenisi Operasional

a. Kokristal adalah multi komponen Kristal dari piroksikam dengan asam malat

sebagai koformer menggunakan metode solvent drop grinding, yang terbentuk

berdasarkan interaksi ikatan hidrogen secara heterosynthon antara gugus amida dan

gugus karboksilat yang memadat.

b. Karakterisasi kokristal dilakukan dengan menggunakan SEM (Scanning

Electron Microscopy), spektroskopi FTIR (Fourier Transform Infrared), PXRD

(Powder X-Ray Difractometry), dan DSC (Differential Scanning Calorimetry).

c. Uji disolusi adalah penentuan laju pelarutan dari kokristal piroksikam-asam

malat dengan menggunakan metode keranjang (basket) pada media cairan lambung.

2. Ruang Lingkup Penelitian

Ruang lingkup penelitian ini adalah terbatas pada pembentukan kokristal

dalam upaya peningkatan laju pelarutan Active Pharmaceutical Ingredient dan

karakterisasi kokristal piroksikam-asam malat. Pembatasan ini dilakukan agar

penelitian lebih fokus sebagai dasar pengembangan penelitian kokristal.

4

D. Kajian Pustaka

1. Horstman, Elizabeth. M. et.al, 2016, Crystal structure of a 2:1 piroxicam-

genisteic acid co-crystal featuring neutral and zwitterionic piroxicam molecules.

Piroksikam merupakan salah satu obat antiinflamasi non-steroid yang diklasifikasikan

sebagai BCS (Biopharmaceutical Classification System) kelas II yang memiliki

kelarutan rendah. Metode kokristal bahan aktif farmasetik dengan persetujuan analisis

dari FDA merupakan tekhnik yang biasa digunakan untuk meningkatkan kelarutan

bahan aktif farmasetik. Dalam penelitian dilakukan pembentukan kokristal

piroksikam dan asam genistein, kemudian tiga kokristal piroksikam dan asam

genistein yang terbentuk diidentifikasi dengan spektrofotometri Raman dan hasilnya

dilaporkan tidak ada struktur kokristal yang teramati (Childs & Hardcastle, 2007).

Selanjutnya dilakukan penelitian lanjutan dan hasilnya menunjukkan dua struktur

kokristal piroksikam-asam genistein yang terbentuk, satu yaitu perbandingan 1:1 dan

yang kedua adalah kokristal solvat yang telah dilarutkan dengan acetone dalam kristal

dengan perbandingan molaritas 1 : 1 : 1. Sehingga disimpulkan bahwa struktur kristal

dari piroksikam-asam genistein 2 : 1 merupakan kokristal.

2. Jalali, Barzegar Mohammad. et.al, 2014, Development and characterization of

solid dispersion of piroxicam for improvement of dissolution rate using hydrophilic

carrier. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk penyiapan dan karakterisasi

dispersi padat piroksikam untuk meningkatkan laju disolusinya. Formulasi dispersi

padat dilakukan dengan menggunakan pembawa yang berbeda, termasuk

crosspovidone, microcrystalline cellulose, serbuk buah Eleagnus aungustifolia, serta

berbagai perbandingan obat dan pembawa, preparasi dilakukan dengan metode co-

grinding. Uji disolusi serbuk piroksikam, campuran fisik, dan dispersi padat

dilakukan dengan simulasi dengan cairan lambung tiruan, dan cairan usus buatan

5

preparat USP tipe II. Karakteristik fisik dari formulasi dianalisis dengan

menggunakan Powder X-Ray Difraction (PXRD), Analisis ukuran partikel,

Differential Scanning Calorimetry (DSC). Interaksi antara obat dan pembawa

dianalisis dievaluasi dengan menggunakan metode spektrofotometri Fourier

transform infrared (FT-IR). Hasil penelitian menunjukkan bahwa ketiga pembawa

yang digunakan dapat meningkatkan disolusi piroksikam. laju disolusi dipengaruhi

oleh jenis dan perbandingan obat dan pembawa, serta pH medium disolusi.

3. Chandramouli, Yerram. et.al. 2012. Review on Cocrystal as An Approach

With Newer Implications In Pharmaceutical Field. Kokristal secara farmasetik

merupakan suatu kristal tunggal yang mengandung dua molekul netral, salah satunya

merupakan bahan aktif, dan yang lainnya merupakan koformer. Koformer atau

pembentuk kristal dapat berupa bahan tambahan atau bahan obat lainnya.

4. Ghadi, Rohan et.al, 2014, Co-Crystals: Emerging Approach in

Pharmaceutical design. Bentuk kristal menjadi sangat penting dalam penentuan

bentuk dan dosis obat, terutama untuk komponen yang memiliki hambatan dalam

penghantaran obat, seperti kelarutan yang buruk, disolusi dalam media

gastrointestinal yang lambat, permeabilitas yang rendah, dan first-pass metabolisme.

Bentuk, sifat fisik, serta tujuan formulasi menunjukkan pengaruh yang besar terhadap

parameter bioavailabilitas dari komponen yang tidak larut dalam air sehingga

dibutuhkan pemberian dosis oral yang tinggi. Suatu pendekatan mungkin dilakukan

untuk meningkatkan kelarutan obat, disolusi, dan bioavailabilitas melalui

pembentukan kristal atau kokristalisasi.

E. Tujuan Penelitian

Tujuan dari penelitian ini adalah:

1. untuk mengetahui pembentukan kokristal dari piroksikam dan asam malat.

6

2. Untuk mengetahui karakteristik kokristal berdasarkan metode karakterisasi

dari kokristal piroksikam-asam malat.

3. Untuk mengetahui pengaruh pembentukan kokristal piroksikam-asam malat

melalui metode solvent drop grinding terhadap laju disolusi piroksikam.

F. Manfaat Penelitian

1. Mengembangkan metode perbaikan kelarutan obat yang memiliki kelarutan

dalam air yang buruk, sehingga dapat diformulasi bentuk sediaan yang lebih baik.

2. Mengatasi masalah disolusi piroksikam yang buruk, sehingga dapat

diformulasi sediaan yang memiliki disolusi lebih baik.

7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Piroksikam

Piroksikam memiliki nama kimia 4-Hydroxy–2–methyl-N-2–pyridinyl–2H-

1,2–benzothiazine–3–carboxamide 1,1–dioxide, Piroxicam, Artroxicam; Baxo;

Bruxicam; Caliment; Erazon; Flogobene; Geldene; Improntal; Larapam; Pirkam;

Piroflex; Reudene; Riacen; Roxicam; Roxiden; Sasulen; Solocalm; Zunden; CHF

1251; NSC 666076; Piroftal. Piroksikam memiliki rumus kimia C15H13N3O4S dan

bobot molekul 331.3 (Clarke’s. 2005; Sweetman, 2009).

Gambar 1 : Rumus struktur piroksikam (Sweetman, 2009).

Piroksikam berbentuk serbuk kristal putih atau putih kekuningan.

Menunjukkan struktur polimorfisme. Praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam

alkohol terdehidrasi, larut dalam diklorometana. Piroksikam merupakan asam lemah

dengan nilai pKa 6,3. Senyawa ini akan berada dalam bentuk molekul tak terion bila

dilarutkan dalam pH asam (Sweetman, 2009).

Piroksikam merupakan salah satu obat antiinflamasi non-steroid yang

diklasifikasikan sebagai BCS (Biopharmaceutical Classification System) kelas II

yang memiliki kelarutan rendah. Metode kokristalisasi bahan aktif farmasetik dengan

persetujuan analisis dari FDA merupakan tekhnik yang biasa digunakan untuk

meningkatkan kelarutan bahan aktif farmasetik (Horstman, Elizabeth. M. et.al, 2016).

8

Piroksikam merupakan satu dari sekian banyak obat antiinflamasi non-steroid

yang berpotensi dalam pengobatan muskuloskeletal, dan cedera tulang dan sendi

termasuk spondilitis ankylosing, osteoarthritis, dan rheumatoid arthritis. Berdasarkan

pada Biofarmaceutical Classification System, Piroksikam termasuk dalam kelas II,

yang memiliki karakterisasi kelarutan yang rendah atau buruk (Jalali, Barzegar

Mohammad, 2014).

B. Asam Malat

Asam malat atau dengan nama kimia hydroxybutanedioic acid memiliki

rumus molekul C4H6O5 dan berat molekul 134,09 memiliki titik leleh 131-132oC, pH

= 2,35 (dalam larutan 1 %), dan pKa (konstanta diososiasi) = 3,40; 5,05 (Rowe dkk,

2009).

Tiga kristal itrakonazol (asam suksinat, L-malic acid, dan L-tartaric acid)

dibandingkan dengan kristal itraconazol (partikel kurang dari 10 µm) dan semua

kokristal memiliki kelarutan yang lebih tinggi daripada kristal itrakonazol

(Schullteiss, 2009).

L-asam malat diklasifikasikan oleh Food and Drug Administration (FDA)

termasuk bahan yang generally recognized as safe (GRAS) dan memiliki kelarutan

36 g per 100 g air pada suhu 20oC. Secara alami terdapat pada buah-buahan dan

sayur-sayuran dan terutama digunakan sebagai pemanis pada minuman, permen karet

kunyah, permen keras, dan gelatin (Ober dkk, 2013).

Asam malat adalah asam dikarboksilat C4 dan terutama digunakan sebagai

perisa asam pada makanan dan minuman (Knuf, 2014).

Gambar 2: Asam Malat (Knuf, 2014).

9

Asam malat berwarna putih atau mendekati putih, serbuk kristal atau granul

yang mempunyai bau yang lemah dan rasa asam yang kuat, higroskopik. Mudah larut

dalam etanol (95%) dan air tetapi praktis tidak larut dalam benzena (Rowe, 2009).

C. Kelarutan

Kelarutan merupakan salah satu sifat fisikokimia senyawa obat yang penting

dalam meramalkan derajat absorpsi obat dalam saluran cerna. Obat-obat yang

mempunyai kelarutan kecil dalam air (poorly soluble drugs) seringkali menunjukkan

bioavailabilitas yang rendah dan kecepatan disolusi bertindak sebagai tahap penentu

(rate limiting step) pada proses absorpsi obat (Gozali dolih, 2012).

Kelarutan didefinisikan sebagai kesetimbangan termodinamik bahan terlarut

antara dua fase. Tingkat kelarutan dan disolusi adalah faktor kunci dalam menentukan

efektifitas dan aktivitas obat yang baik (Thakuria dkk, 2013).

Kelarutan dapat pula didefenisikan dengan jumlah 1 bagian bobot zat padat

atau 1 bagian volume zat cair larut dalam bagian volume tertentu pelarut, dimana

akan larut 1 gram zat padat atau 1 ml zat cair dalam sejumlah pelarut. Jika kelarutan

suatu zat tidak diketahui dengan pasti, kelarutannya dapat ditunjukkan dengan istilah

berikut (Dirjen POM, 2014):

Tabel 1 : Istilah perkiraan kelarutan (Dirjen POM, 2014).

Istilah Kelarutan Jumlah bagian pelarut yang diperlukan

untuk melarutkan 1 bagian zat

Sangat mudah larut Kurang dari 1 bagian

Mudah larut 1 sampai 10 bagian

Larut 10 sampai 30 bagian

Agak sukar larut 30 sampai 100 bagian

Sukar larut 100 sampai 1000 bagian

Sangat sukar larut 1000 sampai 10000 bagian

Praktis tidak larut Lebih dari 10000 bagian

10

Kelarutan merupakan hal yang sangat penting dalam penemuan obat. Bahan

yang tidak larut dapat menjadi suatu masalah baru, dan menyebabkan hal berikut

(Kerns H Li, 2008):

a. Absorbsi dan bioavailabilitas yang kurang setelah pemberian oral

b. Daya larut yang rendah dibandingkan dosis IV

c. Aktivitas yang rendah

d. Formulasi yang mahal

e. Beban terhadap pasien, karena dosis harus ditinggikan secara berulang

Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan kelarutan senyawa dalam

media yang berbeda dan bervariasi diantara dua hal yang ekstrem, yaitu pelarut polar

seperti air, dan pelarut nonpolar seperti lemak. Sifat kelarutan pada umumnya

berhubungan dengan aktivitas biologi dari senyawa, dan juga berhubungan erat

dengan proses absorbsi obat. Hal ini penting karena intensitas aktivitas biologis obat

tergantung pada derajat absorbsinya (Purwanto, Siswandono, 1998).

Kelarutan zat didalam pelarut dipengaruhi oleh beberapa hal, yaitu

(Martin.1990):

a. Pelarut

Bila suatu zat melarut, kekuatan tarik-menarik antar molekul dari zat terlarut

harus diatasi oleh kekuatan tarik-menarik antara zat terlarut dengan pelarut. Hal ini

menyebabkan pemecahan kekuatan ikatan antara zat terlarut dan pelarut. Dalam hal

interaksi antara pelarut dan zat terlarut, kelarutan disebabkan adanya gaya antar-

molekul. Ahli farmasi mengatakan bahwa air adalah pelarut yang baik untuk garam,

gula, dan senyawa sejenis, sedangkan minyak mineral dan benzena biasanya

merupakan pelarut untuk zat yang hanya sedikit larut dalam air. Penemuan empiris ini

disimpulkan dalam pernyataan: like dissolves like.

11

b. Interaksi solut dan solvent

Pada kondisi tertentu, zat mempunyai kelarutan tertentu pula. Kemampuan

berinteraksi antara solute dan solvent sangat bergantung pada struktur molekulnya

seperti perbandingan gugus polar, dan gugus nonpolar dari molekul. Semakin panjang

rantai nonpolar dari alkohol alifatis, semakin kecil kelarutannya dalam air.

Kelarutan zat terlarut dalam pelarut juga dipengaruhi oleh polaritas atau

momen dipol pelarut. Pelarut-pelarut polar dapat melarutkan senyawa-senyawa ionik

serta senyawa-senyawa polar lainnya. Gugus-gugus yang dapat meningkatkan

kelarutan molekul dalam air disebut gugus hidrofilik (lipofobik atau polar), sedang

gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak disebut gugus

lipofilik (hidrofobik atau nonpolar) (Siswandono, 1998).

Tabel 2: Gugus hidrofilik dan lipofilik (Siswandono, 1998).

Sifat Gugus

Hidrofilik (makin ke

kanan makin lemah)

Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SONa, -OSO2H,

SO2H

Sedang -OH, -SH, -O, -C-O, -CHO, -NO2, -

NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH,

-COOR, -OPO3H2, -OS2O2H

Lipofilik Hidrokarbon alifatik dan polisiklik,

alkil, dan aril.

c. Pengaruh pH

Bentuk terion suatu zat lebih mudah larut dalam pelarut air dari pada bentuk

tak terion. Kelarutan asam dan basa lemah akan turun dengan naiknya pH sedangkan

asam lemah akan meningkat kelarutannya dengan naiknya pH.

d. Suhu

Kelarutan dalam air biasanya menurun jika suhu larutan dinaikkan.

Gelembung-gelembung kecil yang dibentuk bila air dipanaskan adalah kenyataan

bahwa udara yang terlarut menjadi kurang larut pada suhu-suhu yang lebih kecil. Hal

12

yang serupa, tidak ada aturan yang umum untuk perubahan suhu terhadap kelarutan

cairan-cairan dan padatan-padatan.

e. Laju disolusi

Laju pelarutan dari obat padat merupakan tahapan yang membatasi atau tahap

yang mengontrol laju absorbsi obat-obat yang mempunyai kelarutan rendah, karena

tahapan ini seringkali merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan

yang ada dalam pelepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik.

D. Kokristal

1. Defenisi kokristal

Bahan aktif farmasi, API (Active Pharmaceutical Ingredient) berasal dari

berbagai bentuk padat yang berbeda, termasuk polimorf, solvent, hidrat, garam,

kokristal dan padatan amorf. Setiap bentuk menampilkan sifat fisikokimia unik yang

sangat dapat mempengaruhi bioavailabilitas, pemurnian manufakturabilitas, stabilitas,

dan karakter kerja dari obat tersebut (Byrn SR, Pfeiffer RR, Stowel JG, 1999).

Disolusi (pelarutan) adalah proses dimana suatu zat padat menjadi terlarut

dalam suatu pelarut atau medium. Laju disolusi merupakan tahapan yang menentukan

laju absorbsi, maka apapun faktor yang mempengaruhi laju disolusi dapat pula

mempengaruhi laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset,

intensitas, lama respon, serta merupakan control bioavailabilitas obat (Ansel, 1985).

Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian antara persyaratan

disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan

kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan

disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam

masing-masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus

13

dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk

sediaan lepas lambat, kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi (Ditjen

POM, 1995).

Kokristal adaalah material kristal yang mengandung dua atau lebih molekul

yang berbeda, jenis obat tertentu dan pebentuk kokristal (koformer) pada pola kristal

yang sama. Kokristal farmasetik telah dikembangkan untuk tujuan tekhnikal terhadap

bahan padat diluar bentuk padat biasanya dari bahan aktif farmasetik seperti garam,

dan polimorfisme. Kokristal dapat dikhususkan untuk meningkatkan bioavailabilitas

dan stabilitas produk obat, dan untuk meningkatkan kemampuan bahan aktif

farmasetik selama proses manufaktur produk obat. Manfaat lain dari kokristal adalah

menghasilkan susunan yang berbeda-beda dari bentuk padat terhadap bahan aktif

farmasetik yang kekurangan gugus fungsi ionisasi yang merupakan prasyarat dari

senyawa garam (Schultheiss, N and A Newman, 2009).

Kokristal dapat dengan mudah dibedakan dengan garam karena tidak sama

dengan garam, komponennya berada dalam keadaan netral dan berinteraksi secara

nonionik. Selain itu, kokristal berbeda dari polimorf yang digambarkan termasuk

sebagai bentuk komponen kristal tunggal yang memiliki susunan atau konformasi

molekul pada bentuk kristal, bentuk amorf, dan fase multikomponen termasuk bentuk

solvat dan hidrat. Sebaliknya kokristal lebih serupa dengan solvate, terkandung lebih

dari satu komponen yang bertumpuk. Dari persfektif fisika-kimia, kokristal dapat

dilihat sebagai kondisi khusus dari solvate dan hydrat, dimana pada komponen kedua,

koformernya harus bersifat nonvolatile (tidak mudah menguap). Oleh karena itu,

kokristal merupakan keadaan khusus dari solvate, dimana kedua komponennya harus

bersifat nonvolatile (Schultheiss, N and A Newman, 2009).

14

Kokristal dapat didefenisikan sebagai kompleks kristal dari dua atau lebih

konstituen molekul yang terikat bersama-sama dalam kisi kristal melalui interaksi

nonkovalen terutama ikatan hidrogen. Pembentukan kokristal melibatkan

penggabungan zat aktif obat dengan molekul lain yang dapat diterima secara farmasi

dalam sebuah kisi kristal. Agen kokristalisasi dalam upaya peningkatan laju kelarutan

harus memiliki sifat sebagai berikut; tidak toksik, dan inert secara farmakologi, dapat

mudah larut dalam air, mampu berikatan secara nonkovalen contohnya ikatan

hidrogen dengan obat, mampu meningkatkan kelarutan obat dalam air, kompatibel

secara kimia dengan obat dan tidak membentuk ikatan kompleks dengan obat. Begitu

pula dengan bahan aktif obat yang digunakan dalam kokristalisasi agar dapat

membentuk suatu kokristal harus memiliki gugusan yang mampu berikatan secara

nonkovalen dengan koformer. Fase multikristal yang dihasilkan akan

mempertahankan aktivitas intrinsik zat aktif obat namun disisi lain memiliki profit

properti yang berbeda secara fisikokimia (Mirza, Miroshnyk, 2008).

Kokristalisasi memiliki keuntungan dalam memperbaiki beberapa profil yang

dimiliki oleh suatu zat seperti kelarutan, bioavailabilitas dan stabilitas fisik. Ikatan

hidrogen yang merupakan interaksi nonkovalen adalah suatu kunci dalam

pembentukan kokristal (Sekhon BS, 2009).

Kokristal dapat didefenisikan sebagai kompleks kristal yang terdiri dari dua

atau lebih konstituen molekul yang terikat bersama-sama dalam kisi kristal melalui

interaksi nonkovalen terutan ikatan hidrogen (Trask, Motherwell dan jones, 2006).

Kokristal didefenisikan sebagai kompleks kristal dari dua atau lebih molekul

netral yang terikat bersama dalam fase kristal dengan interaksi nonkovalen.

Kokristalisasi adalah hasil kompetisi molekuler antara molekul atau homomers yang

sama dan molekul atau heteromon yang berbeda (Ghadi Rohan, et.al, 2014).

15

Komponen dalam kokristal harus memiliki perbandingan stoikiometri yang

jelas, dan bergabung dengan interaksi nonkovalen seperti ikatan hidrogen, ikatan ion,

dan ikatan π-π atau ikatan van der walls daripada interaksi ion. Umumnya kokristal

dalam keadaan murninya adalah padat pada suhu ruang dan sesuai ketentuan,

normalnya tidak termasuk garam. Kokristal dapat memiliki perbedaan dari kristal

yang memiliki komponen tunggal. Lebih lanjut, kokristal memiliki struktur kristal

yang berbeda dari komponen murninya (Ghadi Rohan, et.al, 2014).

2. Supramolekuler

Kimia supramolekuler atau kimia dalam ikatan intermolekuler telah

didefenisikan oleh Jean Marie lehn sebagai “chemistry beyond the molecule” atau

kimia diluar molekul. Oleh sebab itu, kimia supramolekuler tidak dapat dipisahkan

dari sifat dasar molekul sejak diketahui pada tahap molekuler (Cheney, Miranda,

2009).

Dalam kristal, ikatan hidrogen antara bahan aktif farmasetik dan koformer

dari unit hexameric yang menyebar sepanjang petunjuk a-axis (Horstman, Elizabeth,

2016).

Tabel 3:...Interaksi intermolekuler dalam pembentukan kimia supra-molekuler

dengan berbagai jenis ikatan (Cheney, 2009).

16

E. Koformer

Kokristal didefenisikan sebagai kompleks kristal dari dua atau lebih

konstituen molekul yang terikat bersama dalam kisi kristal molekul dengan ikatan


pengembangan zat aktif obat dengan molekul lain yang dapat diterima secara

manufaktur dalam sebuah kisi kristal. Agen kokristalisasi disebut juga koformer CCF

(Co-Crystal Former) untuk kokristalisasi dalam upaya peningkatan kalerutan obat

harus memiliki sifat sebagai berikut (Mirza, Miroshyak. 2008):

a. Tidak toksik dan inert secara farmakologi

b. Dapat mudah larut dalam air

c. Mampu berikatan secara non-kovalen, contohnya ikatan hidrogen dengan obat

d. Mampu meningkatkan kelarutan obat dalam air

e. Kompatibel secara kimia dengan obat

f. Tidak membentuk ikatan kompleks dengan obat

Ikatan hidrogen yang merupakan interaksi nonkovalen adalah suatu kunci

dalam pembentukan kokristal (Sekhon BS, 2009).

Gambar 3:.Ikatan hidrogen dalam pembentukan supramolekuler kokristal,

(a).ikatan homosynthon supramolekuler (b) ikatan heterosynthon

supramolekuler (Cheney, Miranda, 2009).

Dalam gambar (a) terlihat adanya gugus akseptor proton yang berasal dari

asam karboksilat membentuk formasi homosynthon. gambar (b) terjadi suatu ikatan

17

hidrogen antara gugus amida yang membentuk formasi heterosynthon (Cheney,

Miranda, 2009).

Ada beberapa cara atau alat untuk menemukan bentuk kokristal antara API

dan koformer melalui pendekatan kelarutan (Frisic T, 2009), parameter kelarutan

Hansen (Mohammad, 2013), pendekatan interaksi molekul Synthon-based (Shattock,

2008). Pendekatan supramolekuler synthon-based merupakan metode yang sangat

sederhana untuk menentukan formasi kokristal. Supramolekul synthon didefenisikan

sebagai unit struktural dalam supramolekuler yang dapat dibentuk atau dirakit dengan

mengenali interaksi antar molekul yang terjadi. Supramolekul synthon

diklasifikasikan menjadi dua jenis yaitu: (a) interaksi supramolekul homosynthon

yaitu interaksi antara bahan yang sama dengan gugus fungsi yang sama, misalnya

asam karboksilat dengan asam karboksilat atau antara amida dengan amida; (b)

supramolekuler heterosynthon yaitu interaksi antara bahan yang berbeda namun

secara fungsional memiliki gugus fungsi yang sama misalnya asam karboksilat

dengan amida, atau antara asam karboksilat dan piridin (Vishweswar P, 2006).

Pemilihan koformer juga terbatas, hanya yang ditetapkan oleh FDA,

mempunyai fleksibilitas yang terbatas, dan hanya yang mengandung karbon,

hidrogen, oksigen atau nitrogen dalam gugus fungsionalnya (Alatas at.al, 2013).

F. Disolusi

Disolusi (pelarutan) adalah proses dimana suatu zat padat menjadi terlarut

dalam suatu pelarut atau medium. Laju disolusi merupakan tahapan yang menentukan

laju absorbsi, maka apapun faktor yang mempengaruhi laju disolusi dapat pula

mempengaruhi laju absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset,

intensitas, lama respon, serta merupakan kontrol bioavailabilitas obat (Ansel, 1985).

18

Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian antara persyaratan

disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan

kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan

disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam

masing-masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus

dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk

sediaan lepas lambat, kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi (Dirjen

POM, 1995).

Alat uji disolusi yang digunakan dalam percobaan adalah dissolution tester

metode “pengaduk bentuk dayung”. Alat terbuat dari sebuah wadah tertutup yang

terbuat dari kaca atau bahan transparan lain yang inert, suatu motor dan alat dayung

yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk. Batang berada pada posisi

sedemikian rupa sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik dari

sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang berarti.

Dayung melewati diameter batang sehingga dasar dayung dan batang rata. Dayung

memenuhi spesifikasi dengan jarak 25 mm lebih kurang 2 mm antara dayung dan

bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian berlangsung. Dayung dan

batang-batang logam yang merupakan satu kesatuan dapat disalut dengan suatu

penyalut yang inert. Sediaan dibiarkan tenggelam didasar wadah sebelum dayung

mulai diputar (Ditjen POM, 1995).

Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai berukuran

sedemikian rupa sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37 oC

selama pengujian berlangsung dan menjaga agar gerakan air dalam tangas halus dan

tepat. Pada bagian atas wadah ujungnya melebar, untuk mencegah penguapan dapat

digunakan suatu penutup yang pas. Batang logam berada pada posisi sedemikian

19

sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm dengan halus dan tanpa goyangan yang

berarti. Suatu alat pengatur kecepatan digunakan sehingga memungkinkan untuk

memilih kecepatan putar yang dikehendaki dan mempertahankan kecepatan seperti

yang tertera dalam masing-masing monografi dalam batas lebih kurang sekitar 4%

(Ditjen, POM, 1995).

Setelah terjadi pelepasan yang bersifat lokal, maka tahap kedua adalah

pelarutan zat aktif yang terjadi secara progresif, yaitu pembentukan dispersi

molekuler. Tahap kedua ini merupakan keharusan agar selanjutnya terjadi penyerapan

(Aiache, JM. 1993).

Ada beberapa metode resmi untuk melakukan uji disolusi tablet atau kapsul yaitu

(Shargel, 1988) :

1. Metode Rotating Basket (Alat 1)

Metode rotating basket (alat 1) terdiri dari keranjang silindrik yang ditahan

oleh tangkai motor. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat

yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu

37oC. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian

persyaratan yang ada. Metode basket kurang peka terhadap kemiringan, tetapi lebih

peka terhadap penyumbatan yang disebabkan oleh bahan yang bersifat gom.

Potongan-potongan partikel kecil juga dapat menyumbat saringan keranjang, selain

itu gelembung-gelembung udara pada permukaan sediaan obat dapat juga

mempengaruhi pelarutan.

2. Metode Paddle (Alat 2)

Metode paddle (alat 2) terdiri dari suatu dayung yang dilapisi khusus, yang

berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan pengadukan. Dayung diikat

secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan kecepatan yang terkendali.

20

Tablet atau kapsul diletakkan dalam tabung pelarutan yang beralas bulat untuk

memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air

bersuhu konstan 37oC. Posisi dan kesejajaran letak dayung ditetapkan dalam USP.

3. Metode Disintegrasi Yang Dimodifikasi (Alat 3)

Pada dasarnya metode ini menggunakan alat disintegrasi sesuai dengan yang

ditetapkan dalam USP yaitu basket and rack yang dirakit untuk menguji pelarutan.

Bila alat ini dipakai untuk pelarutan maka cakram dihilangkan. Diameter keranjang

juga diubah dari 21,5 mm menjadi 0,254 mm (mes 40x40) sehingga selama pelarutan

partikelnya tidak akan jatuh melalui saringan. Jumlah pengadukan dan getaran

membuat metode ini kurang sesuai untuk uji pelarutan yang tepat.

Perbedaan aktivitas biologi dari suatu obat mungkin disebabkan oleh laju

disolusi dimana obat menjadi tersedia untuk organisme tersebut. Dalam banyak hal,

laju disolusi merupakan tahap yang menentukan dalam proses absorpsi. Hal ini

terlihat pada obat-obat yang diberikan secara oral dalam bentuk dispersi padat seperti:

tablet, kapsul atau suspensi. Bila laju disolusi merupakan tahap yang menentukan laju

absorpsi. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset, intensitas, dan lama

respons, serta kontrol bioavailabilitas obat tersebut kseluruhan dari bentuk sediaannya

(Ansel,1985).

G. Metode Pembentukan Kokristal

Beberapa metode yang umum digunakan dalam pembentukan kokristal adalah

sebagai berikut (Qiao,Li, Schlindwein, Malek, Davies dan Trappit, 2011)

1. Metode pelarutan

Metode pelarutan terbagi mnejadi dua tahap pelarutan masing-masing

komponen dalam pelarut yang sesuai dengana kelarutannya, kemudian dilakukan

21

pencampuran dan pembentukan kristal, sehingga didapatkan kokristal. Metode

pembentukan kristal dapat dilakukan dengan berbagai cara:

a. Metode penguapan pelarut

Metode ini merupakan metode yang paling sering digunakan dalam

pembentukan kokristal. Dua komponen yang ekuivalen terdiri zat aktif obat dan

koformer di larutkan obat dan koformer di larutkan ddalam pelarut atau campuran

pelarut, kemudian dilakukan penguapan pelarut untuk mencapai keadaa lewat jenuh

sehingga dihasilkan kokristal.

b. Metode reaksi kristalisasi

Metode ini dilakukan dengan menambahkan sejumlah komponen zat kedalam

larutan zat lain yang sudah jenuh atau mendekati jenuh sehingga larutan akan menjadi

lewat jenuh dan terjadi proses kristalisasi yang menghasilkan kokristal. Metode ini

efektif untuk larutan dengan konsentrasi komponen ysng tidak ekivalen dan ketika

satu komponen larutan menjadi lewat jenuh dengan penambahan komponen lainnya

c. Metode pendinginan

Metode ini melibatkan suhu dalam proses kokristalisasi. Dimana sejumlah

besar komponen yang merupakan zat aktif dan koformer dilarutkan dengan pelarut

atau campuran pelarut yang kemudian dipanaskan untuk memastikan kedua

komponen tersebut benar-benar larut. Kemudian larutan didinginkan untuk

memperoleh keadaan lewat jenuh. Kokristal akan mengendap saat larutan mencapai

keadaan lewat jenuh. Metode ini cocok untuk membuat kokristal dalam skala besar.

2. Metode grinding

Metode grinding dapat digunakan dalam pembentukan kokristal. Pada metode

ini menggunakan aspek mekanik untuk membentuk kokristal antara zat aktif dan

kooformer.

22

a. Dry grinding

Metode ini dilakukan dengan menyampurkan kedua komponen penyusun

kokristal yang ekivalen secara bersama-sama lalu menggerusnya secara manual

menggunakan lumpang dan alu secara mekanik dengan ball-mill atau vibratoru mill.

b. Solvent drop grinding

Metode ini mirip dengan metode dry grinding, perbedaannya adalah

penambahan sejumlah kecil pelarut dalam proses pencampurannya. Dengan

penambahan sedikit pelarut dapat meningkatkan laju pembentukan kokristal. Pelarut

yang digunakan dalam metode ini harus dapat melarutkan minimal salah satu

komponen dalam kokristal.

H. Karakterisasi

1. Spektrofotometri Ultraviolet

Spektrofotometri serapan merupakan pengukuran interaksi antara radiasi

elektromagnetik dan molekul atau atom dari suatu zat kimia. Metode yang sering

digunakan dalam analisis farmasi meliputi spektrofotometri ultraviolet, sinar tampak,

infra merah dan serapan atom. Rentang panjang gelombang untuk daerah ultraviolet

adalah 190-380 nm, daerah cahaya tampak 380-780 nm, daerah infra merah 2,5-4,0

nm atau 4000-250 cm-1 (Ditjen POM, 1995).

Dalam analisis spektrofotometer digunakan suatu sumber radiasi yang

menjorok kedalam daerah spektrum ultraviolet. Instrumen yang digunakan adalah

spektroforometer. Keuntungan utama spektrofotometer adalah bahwa metode ini

memberikan cara sederhana untuk menetapkan kuantitas zat yang sangat kecil

(Basset, 1994).

Spektrofotometri adalah suatu instrumen untuk mengukur transmitan atau

absorpsi pada sampel sebagai fungsi panjang gelombang, pengukuran terhadap

23

sederetan sampel pada suatu panjang gelombang tunggal dapat pula dilakukan.

Instrument semacam ini dapat dikelompokkan secara manual atau merekam sebagai

berkas tunggal atau berkas rangkap dengan perekam automatic terhadap spectra

absorpsi (Underwood, 1981).

Komponen-komponen pokok dari spektrofotometer meliputi: sumber energi

cahaya yang berkesinambungan, monokromator, tempat cuplikan, suatu wadah untuk

sampel, detector radiasi yang dihubungkan dengan sistem meter atau pencatat dan

alat perekam (Underwood, 1981).

Tahap-tahap yang dilakukan dalam analisis kuantitatif dengan metode

spektrofotometer (Higuchi, 1991):

a. Penetapan panjang gelombang

b. Penetapan kurva operating time serapan

c. Pembuatan kurva kalibrasi

d. Penetapan kadar sampel

2. Spektrofotometri Inframerah

Spektrofotometri inframerah sangat penting dalam kimia modern, terutama

dalam bidang organik. Spektrofotometri inframerah merupakan alat rutin dalam

penemuan gugus fungsional, pengenalan senyawa, dan analisa campuran. Alat yang

mencatat spektrum inframerah diperdagangkan dan mudah digunakan pada dasar

rutin (Underwood, 1981).

Kebanyakan gugus seperti C-H, O-H, C=O, dan C=N, menyebabkan pita

absorpsi inframerah, yang berbeda hanya sedikit dari satu molekul ke yang lain

tergantung pada substituent yang lain. Selain frekuensi gugus-gugus ini, yang

biasanya dapat ditetapkan secara pasti pita absorpsi, yang asal pastinya sukar untuk

24

dipastikan, tetapi yang luar biasa berguna untuk identifikasi secara kualitatif

(Underwood, 1981).

Biasanya dalam spektrum inframerah terdapat banyak puncak, artinya puncak

yang ada jauh lebih banyak daripada jumlah yang diharapkan dari vibrasi pokok,

sehingga perlu diperhatikannya letak (frekuensi), bentuk melebur atau tajam, dan

intensitasnya (kuat atau lemah). Dengan demikian dapat dibedakan spektrum serapan

dari zat yang satu dengan zat yang lainnya. Fourier transform infrared (FTIR) sudah

sering digunakan untuk mengkarakterisasi interaksi obat. Polimer didalam dispersi

padat. Struktur penggunaan secara kualitatif ini adalah penerapan yang utama dari

spektrokopis inframerah dibidang farmasi (Agoes Goeswin, 2008).

Spektrofotometer FTIR didasarkan pada ide adanya interferensi radiasi antara

dua berkas sinar untuk menghasilkan suatu interferogram. Interferogram merupakan

sinyal yang dihasilkan sebagai fungsi perubahan pathlength antara dua berkas sinar.

Dua domain (jarak dan frekuensi) dapat ditukarbalikkan dengan metode matematik

yang disebut dengan transformasi Fourier (Gandjar dan Rohman, 2013).

3. Difraksi Sinar X

Sinar X mempunyai panjang gelombang 10-12 - 10-18 meter (10-2-102 A)

dan dapat didifraksi oleh kristal serta menghasilkan pola difraksi yang dapat difoto

pada plat peka yang diletakkan dibelakang kristal. Dengan metode ini bangun kristal

dapat diamati (Martin, 1993).

Dalam metode ini suatu sinar X monokratis difokuskan pada suatu lempengan

berisi zat yang ditumbukkan halus yang akan diamati. Karena di dalam serbuk

tersebut bidang-bidang kristal diorientasikan pada semua sudut yang mungkin, maka

akan selalu ada beberapa kristal yang mempunyai orientasi pada sudut yang tepat

sehingga dapat memberikan gambaran difraksi maksimum yang saling menguatkan

25

dari semua bidang-bidangnya secara simultan. Difraksi-difraksi maksimum tersebut

dipotret pada suatu film yang ditempatkan di belakang sampel dalam bentuk seperti

busur setengah lingkaran. Sinar terdifraksi yang diperoleh dengan cara ini

membentuk kerucut-kerucut konsentrasi yang berasal dari serbuk yang diamati.

Apabila kerucut-kerucut ini difoto pada suatu film kecil yang berukuran sempit, maka

akan tampak garis-garis hampir vertikal yang tersusun pada kedua sisi noktah pusat,

merupakan suatu pusat maksimum tunggal, dimana jumlah pusat maksimum

semacam itu ditentukan dengan hukum Bragg (m=2d sin ө). Pola-pola difraksi yang

diperoleh dari berbagai macam zat padat merupakan karakteristik dari zat yang

bersangkutan. Sesuai dengan hal ini, maka metode difraksi sinar X sering digunakan

dalam analisa kimia kualitatif dan kuantitatif untuk mengidentifikasi dan

mengestimasikan zat murni dan campuran zat (Moechtar, 1990).

4. Metode kristalografi

Metode kristalografi melibatkan difraksi sinar-X kristal tunggal serta difraksi

serbuk sinar-X. Difraksi sinar-X kristal tunggal dapat memberikan posisi atom yang

tidak ambigu dan informasi struktural yang lengkap, tetapi kristal tunggal yang cocok

untuk ini sulit didapatkan. Dalam kasus tersebut, studi difraksi serbuk sinar-X

menggunakan sampel mikrokristal menjadi kunci utama. Dalam perlakuannya, bubuk

difraktogram digunakan untuk memastikan kepa-datan dan kemurnian obat sintetik.

Suatu serbuk difraktometer sinar-X bekerja dengan perinsip mempertahankan

panjang gelombang agar tetap konstan dan ber-bagai macam sudut datang (Kotak

dkk, 2015).

5. Differential Scanning Calorimetry (DSC)

DSC mempelajari perubahan aliran panas antara sampel dan blanko. Panci

yang digunakan dalam DSC adalah aluminium dan hanya menggunakan beberapa mg

26

sampel. Data tersebut diletakkan di sebidang suhu (x-axis) terhadap aliran panas (W /

g) (y-axis). Plot muncul sebagai garis kontinu dengan puncak yang sesuai dengan

proses endotermik dan proses eksotermik yang terjadi di arah yang berlawanan. DSC

dapat digunakan untuk mendapatkan informasi tentang titik leleh senyawa setiap kali

kaca transisi mencair, pemanasan fusi dan level kristalinitas (Kotak dkk, 2015).

6. Analis termal

Metode penting selanjutnya yang digunakan untuk karakterisasi polimor-

fisme, kemurnian, salvasi, degradasi dan kompatibilitas obat adalah analisis termal,

yang meliputi Termografimetri, Differential Thermal Analysis (DTA) (Kotak dkk,

2015).

I. Tinjauan Islam Tentang Pengobatan

Allah telah menciptakan segala sesuatu dimuka bumi ini dengan

kemanfaatannya masing-masing, maka manusia tidak boleh sekali-kali lari

daripadanya, selain itu manusia harus senantiasa membuka mata dan fikirannya untuk

melihat tanda-tanda kebesaran Allah swt. Allah berfirman dalam surah Al-An’am (6)

ayat 99 yang berbunyi:

يو ٱلذ زل

اءأ ٱلسذ ة ا خرجفأ اء ۦ ا خرج

فأ ء ش

ك نتات و انتا ت خ ا حت رج نخ ا ٱنلذخوخض ج وجنذ دانيث ان ك ا طيع

و اب ع

يتنأ لرخٱوٱلزذ ت تش وغي ا مشتت ان ذ وا ٱظر ره ث رۦإل ث

أ إذا ع وي نۦ ميؤ جىل ألي ىك فذ ٩٩إنذ

Terjemahnya:

Dan Dialah yang menurunkan air hujan dari langit, lalu Kami tumbuhkan dengan air itu segala macam tumbuh-tumbuhan maka Kami keluarkan dari tumbuh-tumbuhan itu tanaman yang menghijau. Kami keluarkan dari tanaman yang menghijau itu butir yang banyak; dan dari mayang korma mengurai tangkai-tangkai yang menjulai, dan kebun-kebun anggur, dan (Kami keluarkan pula) zaitun dan delima yang serupa dan yang tidak serupa. Perhatikanlah buahnya di waktu pohonnya berbuah dan (perhatikan pulalah)

27

kematangannya. Sesungguhnya pada yang demikian itu ada tanda-tanda (kekuasaan Allah) bagi orang-orang yang beriman.

Dalam kitab Tafsir Ibnu Katsir, dijelaskan bahwa ayat ini menjelaskan

tuntunan Allah untuk mencapai kesadaran tauhid dan iman. Allah menyatakan:

Dialah (Allah) yang menurunkan hujan, dan Dia pula yang mengeluarkan berbagai

macam tumbuh-tumbuhan. Dia pula yang mewarnainya hijau dan lain-lainnya, lalu

Dia pula yang menyusun butir-butir buahnya yang tersusun rapi. Juga Dia pula yang

mengeluarkan mayang pohon kurma sehingga tersusun buahnya yang mudah dipetik,

Dia pula yang menumbuhkan semua tumbuh-tumbuhan dalam kebun anggur, zaitun

dan delima dan lain-lainnya baik yang serupa bentuk, warna dan cita rasanya atau

yang jauh berbeda antara yang satu dengan yang lain, warnanya, bentuknya dan

rasanya. Kemudian Allah menyuruh untuk mengamati buah sejak ia mulai berbuah

hingga matang dan diketamnya untuk dirasakan nikmat, rahmat dan nikmat Tuhan

yang menjadikan semua itu untuk kepentingan manusia (Katsir, 2004).

Lebih dari itu, ayat ini menjelaskan bahwa air hujan adalah sumber air bersih

satu-satunya bagi tanah. Sedangkan matahari adalah sumber semua kehidupan.

Tetapi, hanya tumbuh-tumbuhan yang dapat menyimpan daya matahari itu dengan

perantaraan klorofil untuk kemudian menyerahkannya kepada manusia dan hewan

dalam bentuk bahan makanan organik yang dibentuknya (Shihab, 2002).

Islam memandang ilmu pengetahuan dan tekhnologi pengobatan sebagai

cabang dari ilmu pengetahuan, untuk memahami secara ilmiah dari cara pengobatan

dengan memperhatikan bagaimana cara seseorang untuk merancang suatu obat yang

lebih baik digunakan bagi manusia dengan meminimalkan keraguan yang

ditimbulkan. Pengetahuan semacam ini merupakan karunia yang sangat besar dari

Allah SWT, sehingga kita harus terus berusaha untuk menggali ilmu-ilmu

pengetahuan.

28

Allah SWT berfirman dalam surah Ali-imran/3: 190-191. إنذ خيق تف ن م رضوٱلسذفوٱل وٱختل وٱلذ ار ذ ٱنل ول

ل ج بألي ىب

١٩٠ٱل

ي ٱلذ يذنرون ٱللذ خيق ف رون ويتفهذ ب ج ولع وقعدا ا تكي ن م ٱلسذو

مفلاعذابرضٱل طلستح ذاب اخيلجه ا ربذ ذار ١٩١ٱنل

Terjemahnya:

190. Sesungguhnya dalam penciptaan langit dan bumi, dan pergantian malam dan siang, terdapat tanda-tanda (kebesaran Allah) bagi orang-orang yang berakal,

191. (yaitu) orang-orang yang senantiasa mengingat Allah dalam keadaan berdiri, duduk, dan berbaring, dan memikirkan penciptaan langit dan bumi (seraya berkata), “Ya Tuhan kami, tidaklah Engkau ciptakan semua ini dengan sia-sia, Maha Suci Engkau, lindungilah kami dari siksa api neraka.

Asbabun Nuzul:

Dari ibnu Abbas bahwa orang Quraisy datang kepada Ahli Kitab dan berkata,

“Apa yang dibawa nabi Musa kepada kalian?”. Ahli kitab menjawab “Tongkat dan

tangannya menjadi putih bersinar bagi yang melihat”. Mereka mendatangi nasrani

dan berkata “Bagaimana dengan Nabi Isa?”. Orang Nasrani berkata “Dia

menyembuhkan penyakit buta dan lepra serta menghidupkan orang mati”. Kemudian

Orang Quraisy mendatangi Rasulullah saw. dan berkata, “Berdoalah kepada Allah

agar bukit shafa menjadi emas bagi kita” Maka Rasulullah berdoa, dan turunlah ayat

ini (Kementerian Agama, 2014).

Tafsir:

Hukum-hukum alam yang melahirkan kebiasaan-kebiasaan, pada hakikatnya

ditetapkan dan diatur oleh Allah yang maha hidup lagi maha Qayyum, kembali

ditegaskan pada ayat ini dan salah satu bukti kebenaran hal tersebut adalah mengajak

manusia untuk berfikir, karena sesungguhnya dalam penciptaan, yakni matahari,

bulan dan jutaan gugusan bintang yang terdapat di langit atau dalam pengaturan

sistem kerja langit yang sangat teliti serta kejadian dan perputaran bumi dan

porosnya, yang melahirkan silih bergantinya malam dan siang, baik dalam masa

29

maupun dalam panjang dan pendeknya terdapat tanda-tanda kekuasaan Allah bagi

ulul albab, yakni orang-orang yang memiliki akal yang murni. Yang merenungkan

tentang fenomena alam raya akan dapat sampai pada bukti yang sangat nyata tentang

keesaan Allah swt. Ulul albab yang disebutkan pada ayat adalah orang-orang, baik

laki-laki maupun perempuan yang terus-menerus mengingat Allah, dengan ucapan

dan atau hati dalam seluruh situasi dan kondisi saat bekerja atau istirahat, sambil

berdiri atau duduk atau dalam keadaan berbaring, atau bagaimanapun dan mereka

memikirkan tentang penciptaan, yakni kejadian dan sistem kerja langit dan bumi, dan

setelah itu berkata sebagai kesimpulan: “Tuhan kami, tiadalah engkau menciptakan

alam raya dan segala isinya ini dengan sia-sia”, tanpa tujuan yang hak. Apa yang

kami alami atau lihat atau dengar dari keburukan atau kekurangan. Maha suci Engkau

dari semua itu. Itu adalah ulah atau dosa dan kekurangan kami yang dapat

menjerumuskan kami kedalam siksa neraka, maka peliharalah kami dari siksa neraka

(Katsir, 2014).

Ayat diatas memaparkan bagaimana Allah menyuruh manusia untuk berfikir,

salah satunya dalam penelitian ini. Dimana akan dilakukan suatu upaya peningkatan

disolusi piroksikam yang diharapkan dapat meningkatkan aktivitas obatnya.

Dari sahabat Abu Hurairah Rasulullah saw bersabda :

.

Artinya:

Allah tidak menurunkan penyakit kecuali dia juga menurunkan obatnya (Shahih

Bukhari, 2011).

Dalam hadist lain, dari sahabat Jabir bin Abdillah ra, Nabi saw bersabda :

.

30

Artinya:

Setiap penyakit ada obatnya, maka apabila didapati suatu obat yang cocok

untuk menyembuhkan, sesuatu penyakit itu akan hilang dengan seizin Allah

„Azza wajallah (Shahih Muslim, 2011).

Islam sangat menghargai bentuk-bentuk pengobtan yang didasari oleh ilmu

pengetahuan, penelitian dan eksperimen ilmiah. Oleh karena itu, setiap pengobatan

hendaklah ditangani oleh ahlinya (Qardhawi. 2001: 159).

Jadi setiap penyakit yang diturunkan oleh Allah swt ada obatnya, dan setiap

pengobatan harus sesuai dengan penyakitnya. Kesembuhan seseorang dari penyakit

yang diderita, sesungguhnya hanyalah semata-mata karena pertolongan Allah, akan

tetapi Allah menghendaki agar pengobatan itu dipelajari oleh ahlinya agar sesuai

dengan penyakit yang akan diobati sehingga akan mendorong kesembuhannya. Obat-

obat yang digunakan dalam pengobatan dapat berasal dari bahan sintetik maupun

bahan alami.

Diriwayatkan pula dari musnad Imam Ahmad dari shahabat Usamah bin

Suraik , bahwasanya Nabi bersabda,

Artinya:

Aku pernah berada di samping Rasulullah saw. Lalu datanglah serombongan

Arab dusun. Mereka bertanya, “Wahai Rasulullah, bolehkah kami berobat?”

Beliau menjawab: “Iya, wahai para hamba Allah, berobatlah. Sebab Allah

Azza Wa Jalla tidaklah meletakkan sebuah penyakit melainkan meletakkan pula

obatnya, kecuali satu penyakit.” Mereka bertanya: “Penyakit apa itu?” Beliau

menjawab: “Penyakit tua.” (HR. Ahmad, Al-Bukhari dalam Al-Adabul

Mufrad, Abu Dawud, Ibnu Majah, dan At-Tirmidzi, beliau berkata bahwa

hadits ini hasan shahih. Syaikhuna Muqbil bin Hadi Al-Wadi’i menshahihkan

hadits ini dalam kitabnya Al-Jami’ Ash-Shahih mimma Laisa fish Shahihain,

4/486).

31

Hadist tersebut diatas menjelaskan bahwasanya Rasulullah saw. mengajurkan

kepada hamba Allah untuk berupaya dalam mencari kesembuhan terhadap penyakit

yang diderita, karena sesungguhnya terhadap setiap penyakit telah diturunkan pula

obatnya, kecuali penyakit karena bertambahnya usia sehingga fungsi tubuh semakin

menurun pula.

Dari Ibnu Mas’ud , bahwa Rasulullah bersabda:

Artinya:

Sesungguhnya Allah tidaklah menurunkan sebuah penyakit melainkan

menurunkan pula obatnya. Obat itu diketahui oleh orang yang bisa

mengetahuinya dan tidak diketahui oleh orang yang tidak bisa mengetahuinya.

(HR. Ahmad, Ibnu Majah, dan Al-Hakim, beliau menshahihkannya dan

disepakati oleh Adz-Dzahabi. Al-Bushiri menshahihkan hadits ini dalam

Zawa`id-nya. Lihat takhrij Al-Arnauth atas Zadul Ma’ad, 4/12-13)

Hadits-hadits di atas memberikan pengertian kepada kita bahwa semua

penyakit yang menimpa manusia maka Allah turunkan pula obatnya, artinya setiap

penyakit bisa disembuhkan dengan izin dan pertolongan Allah swt. Dan (apabila

didapati suatu obat yang cocok untuk menyembuhkan suatu penyakit), Hal ini

menjadi suatu perintah kepada kita untuk mempelajari tentang pengobatan agar dapat

ditemukan suatu pengobatan yang paling sesuai untuk penyakit yang diderita

sehingga meningkatkan efektivitas dari pengobatan yang diberikan. Obat untuk

setiap penyakit yang diturunkan tersebut diketahui oleh orang yang bisa mengetahui

dan tidak diketahui oleh yang tidak bisa mengetahuinya, dalam artian bahwa

pengobatan suatu penyakit hanya bisa diketahui oleh para ahlinya, maka hendaklah

kita senantiasa melakukan pencarian/pengkajian atau penelitian terhadap penyakit

dan pengobatannya.

32

Sebagai Farmasis, salah satu langkah yang dapat dilakukan untuk mempelajari

dan mengkaji tentang ilmu pengobatan adalah dengan melakukan penelitian ilmiah.

Dalam penelitian ini dilakukan upaya perbaikan kelarutan dari obat piroksikam yang

memiliki permasalahan kelarutan dalam air, sehingga dapat meningkatkan

aktivitasnya, dan diharapkan dapat meningkatkan efektivitas pengobatan.

33

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

A. Jenis dan Lokasi Penelitian

Jenis penelitian ini adalah penelitian kualitatif dan kuantitatif. Lokasi

penelitian bertempat di Laboratorium Kimia Farmasi Analisis dan Farmaseutika

Jurusan Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri

Alauddin Makassar, Laboratorium Kimia Riset Jurusan Kimia Fakultas Sains dan

Tekhnologi Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar, dan Laboratorium

Mikrostruktur Jurusan Fisika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas Negeri Makassar.

B. Pendekatan Penelitian

Pendekatan penelitian yang digunakan adalah pendekatan eksperimental.

Penelitian dengan pendekatan eksperimental adalah suatu penelitian yang berusaha

mencari pengaruh variabel tertentu terhadap variabel yang lain dalam kondisi yang

terkontrol secara ketat.

C. Instrumen Penelitian

1. Alat

Alat yang digunakan dalam penelitian ini antara lain alat-alat gelas (pyrex®),

apparatus disolusi (Sotax®

), cawan porselin, instrumentasi Differential Scanning

Calorimetry/DSC, instrumentasi Scanning Electron Microscope/SEM (Bruker®

),

instrumentasi X-Ray Difractometry (Rigaku®

), kuvet kuarsa (Varian®

), pipet mikro

(Nesco®

), pipet volum (Pyrex®

), spektrofotometer Fourier Transform Infrared/FT-IR

(Thermo fisher®

), spektrofotometer Ultraviolet-visible/UV-Vis (Varian®

), stamper

dan mortar, mikro stamper dan mortar (Thermo fisher®

) dan timbangan analitik

(Sartorius®

)

34

2. Bahan

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini antara lain air suling, asam

klorida, asam malat, metanol p.a (pro analyze), kalium bromida (KBr), kertas saring

Whattman, piroksikam, dan tissue.

D. Cara Kerja

1. Pembuatan Kokristal

Kokristal dibuat menggunakan metode solvent drop grinding. Solvent drop

grinding dilakukan dengan mengombinasikan rasio equimolar piroksikam dengan

asam malat. Perbandingan molar yang digunakan antara lain 1:1, 1:2, 2:1 dan

piroksikam tanpa asam malat (1:0). Piroksikam dan asam malat dimasukkan ke dalam

mortar, dan ditambahkan sebanyak 50 µL metanol p.a kemudian digerus selama 10

menit dengan kecepatan konstan. Setelah digerus, serbuk dikeringkan dan disimpan

pada suhu kamar (Alatas, et.al. 2013). Perbandingan jumlah piroksikam dan asam

malat dapat dilihat pada tabel 4 berikut:

Tabel 4: Perbandingan jumlah piroksikam dan asam malat

Bahan (1:1) (1:2) (2:1) (1:0)

Piroksikam

(mg) 662 mg (2 mmol)

(2 mmol)

662 mg

(2 mmol) 662 mg

(2 mmol)

Asam malat

(mg) 268

(2 mmol) 536

(4 mmol) 134 mg (1 mmol)

-

2. Uji Disolusi

a. Pembuatan Media Disolusi

Media disolusi yang digunakan adalah media asam lambung buatan yaitu

asam klorida pH 1,2. Dibuat dengan metode pengenceran HCl P 37% sebanyak 5,80

mL dalam 1000 mL aquadest (Dirjen POM, 2014).

b. Pembuatan Larutan Stok

35

Dibuat larutan stok piroksikam 100 bpj dengan cara yaitu ditimbang sebanyak

10 mg piroksikam, dimasukkan ke dalam labu tentukur 100 mL, kemudian dilarutkan

dengan media disolusi hingga garis tanda dan dihomogenkan (Naveed, 2012).

c. Penentuan λ Maksimum

Diukur serapan larutan stok piroksikam pada spektrofotometri UV-Vis dengan

range panjang gelombang 200-400 nm hingga diperoleh panjang gelombang pada

absorbansi maksimum (Naveed, 2012).

d. Pembuatan Kurva Baku

Dibuat seri pengenceran larutan piroksikam dalam media disolusi dengan

konsentrasi 2,5 bpj, 5 bpj, 7,5 bpj, 10 bpj, dan 12,5 bpj, dengan mengencerkan larutan

stok baku piroksikam kemudian masing-masing diukur serapannya pada panjang

gelombang maksimum. Sebagai uji blanko digunakan media disolusi, selanjutnya

dibuat kurva baku antara serapan dengan konsentrasi (Naveed, 2012).

e. Pelaksanaan Uji Disolusi

Dilakukan uji disolusi dengan metode keranjang terhadap piroksikam dan

kokristal dengan cara sebagai berikut: ditimbang 50 mg piroksikam ke dalam

keranjang disolusi lalu dicelupkan ke dalam labu disolusi yang berisi media disolusi

900 mL dengan suhu 37±0,5oC. Selanjutnya, keranjang diputar dengan kecepatan 50

rpm. Diambil larutan contoh pada menit 15, 30, 45, 60, dan 75 masing-masing

sebanyak 5 mL, dilakukan triplo tiap waktu. Setiap pengambilan larutan contoh,

segera ditambahkan kembali media disolusi ke dalam labu disolusi dengan volume

yang sama. Pengambilan coplikan dilakukan pada posisi yang sama yaitu pada

pertengahan antara permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang tidak

kurang 1 cm dari dinding wadah menggunakan pipet khusus disolusi. Dilakukan

perlakuan yang sama terhadap kokristal dengan berat setara 20 mg piroksikam.

36

3. Penetapan Kadar Piroksikam Terdisolusi

Penetapan kadar Piroksikam terdisolusi tiap satuan waktu ditentukan dengan

mengukur serapan pada panjang gelombang maksimum dan dihitung kadarnyadengan

menggunakan persamaan kurva baku. Persamaan kurva baku diperoleh dari deret

konsentrasi larutan piroksikam standar yang memenuhi hukum Lambert-Beer.

4. Karakterisasi Piroksikam baku dan Kokristal Piroksikam : Asam Malat

a. Analisis Mikroskopik

Analisis ini dilakukan terhadap kokristal menggunakan alat Scanning Electron

Microscope (SEM). Mikroskop Elektron memiliki pembesaran 100 ribu kali dengan

menggunakan elektron sebagai pengganti cahaya pada mikroskop optik. Sejumlah

sampel diletakkan pada sample holder aluminium , kemudian dilapisi dengan partikel

emas palladium (Au) dengan ketebalan ± 10 nm menggunkan vakum, sampel

kemudian diamati pada berbagai perbesaran alat SEM (BRUKER®)

b. Uji Termal

Uji termal dilakukan terhadap piroksikam, asam malat, dan kokristal

menggunakan alat Differential Scanning Calorimetry (Perkin Elmer®

). Disiapkan

sampel 3-5 mg pada crimped sample pan dimana sampel dilapisi dengan pan crucible

10 µL yang dipress, dipanaskan pada suhu 26-400 oC. Kecepatan pemanasan 20oC

per menit. Sebagai purge gas, digunakan gas nitrogen dengan kecepatan alir 20

ml/menit (Laszlo fabian, 2006).

c. Uji Difraksi Sinar-X

Uji difraksi sinar-X dilakukan terhadap kokristal menggunakan alat X-Ray

Difractometry (Rigaku®

). Sampel diletakkan pada sampel holder (wadah kaca)

berukuran 2 cm persegi, dan diratakan untuk mencegah perubahan volume partikel

selama penyiapan sampel. Analisis difraksi sinar-X dilakukan pada suhu ruang

37

dengan kondisi pengukuran terkontrol sebagai berikut: target logam Cu, filter Kα,

voltase 40 kV, arus 20-40 mA, kelembaban relatif 50%, temperatur 23oC, analisis

dilakukan pada rentang 2 theta 5-35 oC.

d. Analisis Gugus Fungsi

Analisis ini dilakukan terhadap piroksikam, asam malat, dan kokristal

menggunakan alat Fourier Transform Infra-Red (FTIR). Penyiapan sampel dilakukan

dengan membentuk pelat KBr dengan perbandingan sampel : KBr (1:10). Spektrum

serapan dari sampel direkam menggunakan FTIR (Thermo fisher Scintific®) pada

bilangan gelombang 4000-400 cm-1

(Alatas, Fikri, et.al. 2013).

E. Validasi dan Relibialitas Instrumen

Validitas dijaga dengan menggunakan instrumen yang telah tervalidasi sesuai

standar, menggunakan kondisi yang disesuaikan dengan masing-masing metode

penentuan pada tiap instrumen. Serta menggunakan bahan-bahan yang tersertifikasi.

Reliabilitas data dijaga dengan melakukan tiga kali replikasi pada tiap

pengujian untuk menghindari data yang bias.

F. Tekhnik Pengolahan dan Analisis Data

Pengolahan data dilakukan dengan membandingkan Termogram (DSC),

Difraktogram (XRD), Spektrum (FT-IR), grafik dan kurva (uji disolusi) dari

piroksikam dan Asam Malat tunggal dengan Kokristal yang dihasilkan.

38

y = 0,0664x - 0,0262 R² = 0,9994

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

0 5 10 15

Ab

sorb

ansi

Konsentrasi (ppm)

Kurva Baku Piroksikam: [𝛌 maks 334

nm]

Series1

Linear (Series1)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian

1. Pembuatan kokristal

Tabel 5 : Perbandingan Mol Piroksikam:Asam Malat

Bahan (1:1) (1:2) (2:1) (1:0)

Piroksikam

(mg) 662 mg (2 mmol)

(2 mmol)

662 mg

(2 mmol) 662 mg

(2 mmol)

Asam malat

(mg) 268

(2 mmol) 536

(4 mmol) 134 mg (1 mmol)

-

2. Pembuatan Kurva Baku Piroksikam

a. Pembuatan deret konsentrasi

Tabel 6 : Absorbansi Deret konsentrasi

Konsentrasi (bpj) Absorbansi

2,5 0,1467

5 0,3006

7,5 0,4684

10 0,6328

12,5 0,8106

b. Kurva baku Piroksikam

Gambar 4 : Kurva Baku piroksikam

39

3. Uji Disolusi Secara In Vitro

a. Baku Piroksikam (ditimbang 20 mg)

Tabel 7 : Hasil Uji Disolusi Piroksikam baku

Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL (mg)

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,2818

4,170

0,0463

4,170

20,85 %

0,2821

0,2805

Rerata 0,2815

30

0,3469

5,0472

0,1023

5,0935

25,46 %

0,3458

0,3457

Rerata 0,3462

45

0,4738

6,803

0,1778

6,9053

34,52 %

0,4741

0,4747

Rerata 0,4742

60

0,5297

7,5195

0,2613

7,6973

38,48 %

0,5278

0,5284

Rerata 0,5286

75

0,5997

8,494

0,3556

8,7553

43,77 %

0,5999

0,6018

Rerata 0,6005

b. Kokristal Piroksikam: Asam malat 1:1 (ditimbang 28,09 mg)

Tabel 8 : Hasil Uji Disolusi Kokristal 1:1

Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL (mg)

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,4314

6,195

0,0688

6,195

30,97 %

0,4300

0,4312

Rerata 0,4309

30

0,5567

0,5530

0,5570

40

7,885 0,1564 7,953 39,76 %

Rerata 0,5556

45

0,6777

9,54

0,2624

9,6964

48,48 %

0,6788

0,6766

Rerata 0,6777

60

0,7386

10,364

0,3775

10,6264

53,13 %

0,7376

0,7392

Rerata 0,7385

75

0,7818

10,936

0,4990

11,3135

56,56 %

0,7801

0,7803

Rerata 0,7807

c. Kokristal 1:2 (ditimbang 36,19 mg)

Tabel 9 : Hasil Uji Disolusi Kokristal1:2

Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,3801

5,498

0,061

5,498

27,49 %

0,3788

0,3797

Rerata 0,3795

30

0,5847

8,274

0,1529

8,335

41,67 %

0,5849

0,5833

Rerata 0,5843

45

0,7246

10,181

0,266

10,334

51,67%

0,7248

0,7256

Rerata 0,7250

60

0,8189

11,4606

0,393

11,726

58,63 %

0,8202

0,8190

Rerata 0,8194

75

0,8512

11,907

0,525

12,30

61,50 %

0,8522

0,8550

Rerata 0,8528

41

d. Kokristal 2:1 (ditimbang 24,04 mg)

Tabel 10 : Hasil Uji Disolusi Piroksikam 2:1

Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,4379

6,2847

0,0689

6,2847

31,42 %

0,4364

0,4383

Rerata 0,4375

30

0,4552

6,521

0,1422

6,590

32,95 %

0,4552

0,4544

Rerata 0,4550

45

0,5817

8,236

0,2337

8,379

41,89 %

0,5799

0,5829

Rerata 0,5815

60

0,6110

8,631

0,3296

8,864

44,32 %

0,6115

0,6100

Rerata 0,6108

75

0,6633

9,345

0,433

9,674

48,37 %

0,6630

0,6635

Rerata 0,6633

e. Pembuatan kurva Disolusi

Tabel 11 : Kadar Piroksikam terdisolusi (mg)

Waktu

(menit)

Kadar Terdisolusi (mg)

Piroksikam Kokristal 1:1 Kokristal 1:2 Kokristal 2:1

0 0 0 0 0

15 4,17 6,19 5,49 6,28

30 5,09 7,95 8,35 6,59

45 6,90 9,69 10,33 8,37

60 7,69 10,62 11,72 8,86

75 8,75 11,31 12,30 9,67

42

0

2

4

6

8

10

12

14

0 20 40 60 80

Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)

Waktu Pencuplikan (Menit)

Kurva Disolusi

Baku Piroxicam

Kokristal 1:1

Kokristal 1:2

Kokristal 2:1

Gambar 5: Kurva Disolusi Piroksikam, Kokristal 1:1; 1:2; dan 2:1

4. Karakterisasi Kokristal Piroksikam-Asam Malat (1:2)

a. Pengamatan Makroskopik

Tabel 12 : Pengamatan Makroskopik Piroksikam baku, Asam Malat dan

Kokristal 1:2

Karakterisasi

Pengamatan

Bahan

Piroksikam Asam Malat Kokristal 1:2

Warna Kuning Putih Kuning Pucat

Bau Tidak berbau Asam Sedikit asam

Bentuk Serbuk Halus Granul Serbuk Kristal

43

b. Hasil pemeriksaan dengan Scaning Electron Microscope (SEM)

(1) (2)

(3) (4)

Gambar 6. Karakterisasi Kokristal menggunakan SEM (Scanning Electron

Microscope) (1) Piroksikam berukuran 10 µm; (2) Asam Malat

berukuran 10µm; (3) Kokristal ukuran 10 µm; dan (4) Kokristal

berukuran 5µm

44

c. Hasil pemeriksaan dengan Differential Scanning Calorimetry

Gambar 7: Termogram Piroksikam standar

Gambar 8: Termogram Asam Malat

45

Gambar 9: Termogram Kokristal Piroksikam : Asam Malat (1:2)

d. Hasil pemeriksaan dengan X-Ray Diffractometry

Gambar 10 : Difraktogram Piroksikam Standar

-2000

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

10 20 30 40 50 60 70 80

Inte

nsi

tas

2-theta (deg)

46

Gambar 11: Difraktogram Asam Malat

Gambar 12: Difraktogram Kokristal piroksikam : Asam Malat 1:2

0

50000

100000

150000

200000

250000

0 20 40 60 80

Inte

nsi

tas

(cp

s)

2-theta (deg)

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

0 1000 2000 3000 4000

Inte

nsi

tas

(cp

s)

2-theta (deg)

47

Gambar 13: Penumpukan Difraktogram Piroksikam Standar dan Kokristal

piroksikam : Asam Malat 1:2

e. Hasil pemeriksaan dengan Fourier Transform Infra-Red (FT-IR)

(1)

-5000

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

0 20 40 60 80

Piroxicam Intensity (cps) Kokristal 1:2

Inte

nsi

tas

(cp

s)

2-theta (deg)

48

(2)

(3)

Keterangan:

Hijau : Gugus NH stretching Merah : Gugus piridin

Biru : Gugus C = O Ungu : Gugus OH

Kuning : Gugus NH bending

Gambar 14: Spektrum serapan inframerah (1) piroksikam, (2) asam malat, dan (3)

kokristal 1:2

49

Gambar 15: Overlay Spektrum FT-IR Piroksikam standar, Asam Malat dan

Kokristal 1:2

B. Pembahasan

Kokristal dapat didefenisikan sebagai kompleks kristal dari dua atau lebih

konstituen molekul yang terikat bersama-sama dalam kisi kristal melalui interaksi


penggabungan zat aktif obat dengan molekul lain yang dapat diterima secara farmasi

dalam sebuah kisi kristal. Agen kokristalisasi dalam upaya peningkatan laju kelarutan

harus memiliki sifat sebagai berikut; tidak toksik, dan inert secara farmakologi, dapat

mudah larut dalam air, mampu berikatan secara nonkovalen contohnya ikatan

hidrogen dengan obat, mampu meningkatkan kelarutan obat dalam air, kompatibel

secara kimia dengan obat dan tidak membentuk ikatan kompleks dengan obat. Begitu

pula dengan bahan aktif obat yang digunakan dalam kokristalisasi agar dapat

membentuk suatu kokristal harus memiliki gugusan yang mampu berikatan secara

nonkovalen dengan koformer. Fase multikristal yang dihasilkan akan

50

mempertahankan aktivitas intrinsik zat aktif obat namun disisi lain memiliki profit

properti yang berbeda secara fisikokimia (Mirza, Miroshnyk, 2008).

Komponen dalam kokristal harus memiliki perbandingan stoikiometri yang

jelas, dan bergabung dengan interaksi nonkovalen seperti ikatan hidrogen, ikatan ion,

dan ikatan π-π atau ikatan van der walls daripada interaksi ion. Umumnya kokristal

dalam keadaan murninya adalah padat pada suhu ruang dan sesuai ketentuan,

normalnya tidak termasuk garam. Kokristal dapat memiliki perbedaan dari kristal

yang memiliki komponen tunggal. Lebih lanjut, kokristal memiliki struktur kristal

yang berbeda dari komponen murninya (Ghadi Rohan, et.al, 2014).

Kokristal terbentuk dari campuran antara bahan aktif farmasetik dengan

koformer yang tetap berbentuk padat dalam suhu kamar. Untuk membentuk kokristal,

menurut (Chandramouli. 2012) selisih dari nilai pKa antara kedua komponen tidak

lebih dari 2,7. Piroksikam memiliki nilai pKa 6,3 dan asam malat 5,05 (selisih 1,25),

sehingga dapat diprediksikan bahwa dengan mereaksikan antara piroksikam dan asam

malat, akan membentuk kokristal, bukan garam.

Piroksikam memiliki kelarutan yang praktis tidak larut dalam air (Sweetman:

2009); mennurut Biopharmaceutical Classification System, Piroksikam digolongkan

dalam kelas II yang memiliki kelarutan buruk dan permeabilitas membran yang baik

sehingga memerlukan suatu upaya untuk meningkatkan kelarutannya. Berdasarkan

struktur kimianya, piroksikam mengandung gugus amida dan piridin yang dapat

berikatan hidrogen dengan gugus asam karboksilat pada asam malat membentuk

supramolekular heterosynthon.

Metode yang digunakan dalam pembentukan kokristal adalah solvent drop

grinding, dengan mencampurkan bahan aktif piroksikam dan asam malat dalam

lumpang, kemudian penambahan sejumlah kecil pelarut dalam proses

51

pencampurannya. Penambahan sedikit pelarut dapat meningkatkan laju pembentukan

kokristal (Qiao, Li, Schlindwein.2011) Pelarut yang digunakan dalam metode ini

harus dapat melarutkan minimal salah satu komponen dalam kokristal.

Pada penelitian ini dilakukan pembentukan kokristal piroksikam-asam malat

dengan perbandingan molar 1:1, 1:2, 2:1 dan 1:0. Perbandingan 1:0 dimaksudkan

sebagai pembanding karena dibentuk tanpa penambahan koformer, yaitu tanpa

adanya penambahan asam malat. Sebagai skrining awal, dilakukan uji disolusi

terhadap ketiga kokristal yang dibentuk dengan piroksikam Pharmaceutical Grade

sebagai pembandingnya.

Teknik kristalisasi melibatkan modifikasi kristal dari suatu bahan padat

dengan pengubahan interaksi intermolekuler yang mengatur pemecahan dan

pembentukan ikatan non-kovalen, seperti ikatan hidrogen, interaksi van der Waals,

tumpukan π, interaksi elektrostatik, dan ikatan halogen (Qiao dkk, 2011)

Setelah kokristal terbentuk, selanjutnya dilakukan penyiapan media disolusi.

Media disolusi yang digunakan adalah media asam lambung buatan tanpa pepsin

dengan pH 1,2 (Dirjen POM, 1979) yang dibuat dari HCl P 37% dengan

mengencerkan 5,80 mL HCl P dalam 1000 mL pelarut (0,07 M) kemudian dilakukan

pengukuran pH secara saksama dengan penambahan sedikit demi sedikit pelarut

hingga mencapai pH 1,2.

Selanjutnya dilakukan pembuatan larutan stok piroksikam standar dengan

melarutkan 10 mg bahan baku dalam 100 mL (100 bpj). Oleh karena piroksikam

praktis tidak larut dalam air, maka untuk membantu kelarutannya digunakan

magnetik stirer dengan kecepatan konstan 60 rpm pada suhu ruang. Setelah larut,

dibuat deret konsentrasi piroksikam 2,5 bpj, 5 bpj, 7,5 bpj, 10 bpj dan 12,5 bpj.

Kemudian diukur panjang gelombang maksimum larutan baku piroksikam 5 bpj pada

52

spektrofotometer UV-Vis dengan range 200-800 nm dan didapatkan panjang

gelombang maksimum 333,9 atau 334 nm. Menurut Florey (1986), panjang

gelombang maksimum yang terukur pada piroksikam dengan asam klorida sebagai

blankonya adalah 339 nm dan 242 nm. Pada pengukuran, absorbansi pada panjang

gelombang 333,9 nm sebesar 0,305 dan pada panjang gelombang 240 nm memiliki

absorbansi 0,157.

Setelah didapatkan nilai panjang gelombang maksimum piroksikam,

selanjutnya dilakukan pengukuran absorbansi deret konsentrasi 2,5 bpj, 5 bpj, 7,5

bpj, 10 bpj dan 12,5 bpj kemudian dibuat kurva baku piroksikam (gambar 4) dengan

persamaan garis y = 0,0664x – 0,0262 dengan nilai koefisien korelasi (r) =

0,99969995 (koefisien determinasi (r2) = 0,9994), (Simbol y menunjukkan absorbansi

dan x menunjukkan konsentrasi).

Selanjutnya dilakukan uji disolusi secara in-vitro pada Kokristal 1:1, 1:2 dan

2:1 serta baku piroksikam dengan mengukur kadar terlarut dari sampel pada menit ke

15, 30, 45, 60 dan menit ke 75. Pengujian dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui

kadar kokristal yang terlarut dibandingkan dengan baku piroksikam, apakah terjadi

peningkatan kelarutan atau tidak.

Analisis disolusi dilakukan dengan menggunakan metode Basket (keranjang)

dalam labu disolusi menggunakan 900 mL media disolusi dengan kecepatan dan

waktu yang relatif konstan (37oC ±0,5

oC dan kecepatan 50 rpm). Sampel terdisolusi

dicuplik pada menit ke 15, 30, 45, 60 dan 75, kemudian masing-masing hasil

pencuplikan diukur absorbansinya dengan menggunakan spektrofotometri UV-Vis

pada 𝛌Max 334 nm (panjang gelombang maksimum dari baku piroksikam sebagai

pembanding). Setiap pengambilan larutan contoh, segera ditambahkan kembali

media disolusi ke dalam labu disolusi dengan volume yang sama. Pengambilan

53

cuplikan dilakukan pada posisi yang sama yaitu pada pertengahan antara permukaan

media disolusi dan bagian atas dari keranjang tidak kurang 1 cm dari dinding wadah

menggunakan pipet khusus disolusi. Dilakukan perlakuan yang sama terhadap

kokristal dengan berat setara 20 mg piroksikam.

Berdasarkan hasil uji disolusi pada Gambar 5 terlihat bahwa terjadi

peningkatan kelarutan pada semua kokristal namun peningkatan laju disolusi paling

tinggi ditunjukkan oleh kokristal dengan perbandingan 1:2. Baku piroksikam

menunjukkan laju disolusi yang relatif linear (R2=0,9093), Kokristal 1:1

menunjukkan nilai koefisen determinasi R2 = 0,8042, Kokristal 1:1 dengan nilai

keofisien determinasi (R2=0,8917) dan Kokristal 2:1 dengan nilai koefisien

determinasi (R2=0,7802), dari ketiga kokristal yang dibuat, kokristal 1:2 memiliki

laju disolusi linear dan menunjukkan terjadinya peningkatan kadar sampel terdisolusi

dibandingkan dengan piroksikam standar. Perbedaan persentase terlarut dari kokristal

disebabkan karena perbedaan rasio stoikiometri piroksikam dan asam malat yang

digunakan. Kokristal dapat berada pada rasio stoikiometri komponen yang berbeda

dalam kisi. Perbedaan rasio tersebut menyebabkan perbedaan sifat fisika-kimia

kokristal yang spesifik (Thakuria, 2013).

Peningkatan laju disolusi merupakan salah satu tujuan utama dari

pembentukan kokristal, namun untuk membuktikan terbentuknya kokristal dari bahan

yang direaksikan, maka perlu dilakukan karakterisasi lebih lanjut terhadap kokristal

yang menunjukkan laju disolusi paling baik. Karakterisasi yang dilakukan berupa

analisis termal menggunakan DSC (Differential Scanning Calorimetry),uji

kristalografi menggunakan XRD (X-Ray Diffractometry), uji morfologi partikel

menggunakan SEM (Scanning Electron Microscope), dan analisis gugus fungsi

menggunakan Spektroskopi FT-IR (Fourier Transform Infrared).

54

Sebagai langkah skrining awal dilakukan pengamatan dengan menggunakan

mikroskop optik untuk mengamati materi kristal berukuran kecil, namun mikroskop

optik dengan pembesaran 10x, dan 40x tidak menunjukkan permukaan kristal dengan

jelas, sehingga perlu dilakukan karakterisasi permukaan lebih lanjut dengan

menggunakan SEM (Scanning Electron Microscope).

Hasil pemeriksaan dengan SEM terhadap piroksikam standar, asam malat dan

kokristal terlihat pada (Gambar 6), gambar (1) merupakan bentuk kristal dari

piroksikam, gambar (2) merupakan bentuk permukaan dari asam malat, gambar (3)

dan (4) merupakan bentuk permukaan dari hasil kokristalisasi dari piroksikam dan

asam malat, pada gambar permukaan kokristal terlihat adanya perubahan struktur

permukaan dari kedua bahan pembentuknya. Menurut (Amelinchx, et.al. 1997) reaksi

kokristalisasi menyebabkan terjadinya reduksi ukuran partikel, sebagai akibat dari

rusaknya kisi kristal dan terbentuknya fase amorf. Fase amorf inilah yang kemudian

membentuk fase kristalin baru. Terbentuknya fase kristalin baru mengindikasikan

terjadinya ikatan fisika-kimia antara piroksikam dan asam malat dalam fase kokristal.

Analisis termal dilakukan pada piroksikam standar, asam malat, dan kokristal

piroksikam:asam malat 1:2. Analisis termal digunakan untuk menentukan

pembentukan kokristal dari informasi yang didapatkan berupa sifat peleburan serta

fenomena polimorfisme.

Termogram piroksikam standar menunjukkan puncak eksotermik yang tajam

pada suhu 211,95 oC dengan onset peak 199,60

oC dan puncak endotermik pada

216,81oC, termogram asam malat berada pada puncak eksotermik 155,26

oC dengan

onset peak 133,47oC dan puncak endotermik pada 161,80

oC dan termogram kokristal

2:1 menunjukkan puncak eksotermik 142,41 oC dengan onset peak 129,07

oC dan

puncak endotermik pada 149,41oC. Berdasarkan data tersebut diketahui bahwa pada

55

kokristal 1:2 terjadi pergeseran titik leleh menjadi lebih rendah dibandingkan dengan

piroksikam standar, yaitu sebesar 142,41 oC. Menurut penelitian sebelumnya, bahan

yang memiliki bentuk polimorfisme dapat meleleh pada suhu 162-175 oC (Syarifah,

2016), titik lebur kokristal berada diantara titik lebur bahan aktif atau koformer, atau

berada di bawah bahan aktif dan koformer. Hal tersebut ditunjukkan oleh korelasi

antara titik lebur dan kelarutan, di mana titik leleh yang besar menyebabkan kelarutan

pada kokristal menjadi buruk dan adanya penurunan suhu lebur pada kokristal

dipengaruhi oleh upaya peningkatan kelarutan bahan dengan kokristalisasi (Qiao,

2011).

Analisis termal menggunakan DSC juga dapat menunjukkan besar energi

leburan untuk meleburkan sampel. Piroksikam standar membutuhkan energi

peleburan sebesar 107,6044 J/g, asam malat sebesar 231,8291 J/g, dan kokristal 2:1

memiliki energi peleburan yang paling kecil, yaitu sebesar 72,6955 J/g.

Energi peleburan dan titik lebur senyawa berbanding terbalik dengan

logaritma kelarutan (Qiao, 2011). Berdasarkan teori tersebut, menurunnya energi

peleburan dan titik lebur pada kokristal 2:1 menunjukkan adanya peningkatan

kelarutan.

Uji kristalografi dilakukan terhadap kokristal yang terbentuk, asam malat dan

baku piroksikam sebagai pembanding dengan menggunakan instrumentasi XRD (X-

Ray Diffractometry). Pengukuran XRD dilakukan untuk verifikasi terbentuknya

kokristal pada padatan antara kedua komponen kokristal, piroksikam dan asam malat.

Uji dilakukan untuk mengidentifikasi suatu bentuk kristal, dengan membandingkan

letak, dan intensitas garis pada difraktogram terhadap garis pada foto sampel yang

diketahui (Qiao,et.al. 2011). Difraksi sinar-X merupakan metode yang handal untuk

karakterisasi interaksi padatan antara dua komponen padat (solid state interaction),

56

apakah terbentuk fase kristalin baru atau tidak. Jika terbentuk fase kristalin baru dari

hasil interaksi antara kedua komponennya, maka akan teramati secara nyata dari

difraktogram sinar-X yang berbeda antara komponen tunggal dan komponen

campurannya (Trask and Jones: 2005).

Pada difraksi kokristal piroksikam:asam malat, menunjukkan beberapa

puncak yang khas yang dapat dilihat pada gambar 11, kemudian pada gambar 12

dapat dilihat terjadinya pergeseran posisi puncak dan intensitas puncak yang

terbentuk. Pola difraksi antara piroksikam dan kokristal Piroksikam: Asam Malat 1:2,

pada puncak 10, 2θ ;20.277 (piroksikam) menunjukkan intensitas 20.29(82) cps. Pada

daerah 2θ 19.973 (Kokristal) menunjukkan peningkatan intensitas puncak yang

sangat drastis hingga 27.743 (304) cps. Selain pada puncak 10, pada kokristal 1:2

terjadi peningkatan intensitas puncak pada ke 15 (2θ; 23407), 18 (2θ; 27.247) serta

ditemukan pergeseran puncak yang berupa puncak baru pada 20 (2θ; 27.497) dan

pada 29 (2θ; 37.36).

Difraktogram yang dihasilkan menunjukkan terbentuknya kokristal

piroksikam : asam malat hasil kokristalisasi dengan menggunakan metode solvent

drop grinding karena ditemukan adanya pergeseran intensitas puncak dan juga

ditemukannya puncak baru.

Berdasarkan persamaan bravais, terdapat tujuh bentuk umum dari sistem

kristal, yang didapatkan dengan membandingkan antara panjang sisi dan besaran

sudut yang didapatkan melalui pemeriksaan XRD yaitu bentuk kubik, tetragonal,

ortotrombik, trigonal, heksagonal, monoklinik dan triklinik (Waseda, 2011)

Hasil identifikasi kisi kristal permukaan piroksikam Standar menunjukkan

dua kisi Ortotrombik dan dua kisi Heksagonal; kisi Ortotrombik menunjukkan adanya

perbedaan pada panjang sisi a, b dan c dan sudut ruang alpha (α), beta (β), dan

57

gamma (γ) sebesar 90oC, sedangkan kisi heksagonal menunjukkan persamaan a=b≠c

dan sudut alpha (α) dan beta (β) sebesar 90oC dan sudut gamma (γ) sebesar 120

oC.

Identifikasi kisi permukaan kokristal menunjukkan adanya kisi heksagonal,

Ortotrombik dan triklinik, hasil pemeriksaan menunjukkan terbentuknya suatu kisi

kristal yang baru yaitu kisi triklinik. Kisi triklinik ini menunjukkan adanya perbedaan

pada sisi a, b dan c dan sudut alpha (α), beta (β) dan gamma (γ) pun berbeda.

Berdasarkan penelitian sebelumnya proses pembentukan kokristal

menyebabkan perubahan pola XRD yang akan memperlihatkan beberapa puncak yang

baru dan perubahan peak yang mengindikasikan terbentuknya formasi kokristal

(Triani, 2012).

Intensitas relatif dari puncak difraktogram tidak menjadi batasan dari pola

difraksi sinar-X karena intensitas puncak dapat bervariasi dari masing-masing

sampel, terutama dalam hal kemurnian kristalin. Difraksi sinar X belum mampu

memberikan informasi posisi ikatan hidrogen sebenarnya, sehingga perlu dilakukan

tekhnik lain untuk mengetahui posisi dari ikatan hidrogen,misalnya dengan FT-IR

atau NMR.

Spektroskopi inframerah sangat membantu dalam mendeteksi adanya

pembentukan kokristal. Spektroskopi inframerah memberikan informasi adanya

interaksi pembentukan ikatan hidrogen dari gugus-gugus donor dan akseptor ikatan

hidrogen antara dua senyawa yang dikokristalkan. Hal ini dapat ditunjukkan dengan

membandingkan puncak spektrum dari gugus donor dan akseptor ikatan hidrogen

senyawa murni dengan puncak spektrum setelah terbentuk kokristal.

Hasil pemeriksaan FT-IR pada gambar 13 (1) menunjukkan adanya peak pada

puncak 3321,4 berupa peak tunggal, peak ini menunjukkan adanya gugus NH pada

baku piroksikam berupa amin sekunder, selanjutnya pada (1750 - 1625cm-1

) terdapat

58

puncak pada 1640,25. Munculnya peak ini menunjukkan adanya ikatan karbonil

(C=O) pada baku piroksikam. Selanjutnya muncul peak pada 1528,68 menunjukkan

gugus NH bending, dan peak pada 1262,64 yang menunjukkan adanya gugus piridin.

Pada gambar 13 (2) yang merupakan hasil pemeriksaan FT-IR dari asam malat,

menunjukkan adanya puncak lebar pada daerah 3500-2500 cm-1

yaitu pada 3446,89

cm-1

, peak ini menunjukkan adanya gugus OH dalam senyawa, juga ditemukan

puncak pada daerah 1755-1691 cm-1

yaitu pada 1731,22 cm-1

yang menunjukkan

adanya gugus karbonil (C=O). Pada gambar 13 (3), terlihat adanya interaksi antara

piroksikam dan asam malat berupa ikatan hidrogen. Hal ini ditandai dengan adanya

peak NH pada 3392,15 cm-1

dan OH pada 2607,99 cm-1

. Terjadinya pergeseran pita

absorbsi C=O ke frekuensi yang lebih rendah dari 1731,22 menjadi 1727,65 cm-1

dan

dari 1292,64 cm-1

menjadi 1291,93 cm-1

. Hal ini menandakan terbentuknya ikatan

hidrogen yang diharapkan, gugus C=O dari Amida (pada piroksikam) menunjukkan

pergeseran bilangan gelombang kearah yang lebih besar karena terjadi ikatan

hidrogen supramolekular heterosynthon antara gugus amida pada piroksikam dan

gugus karboksilat pada asam malat sehingga senyawa yang dibentuk menjadi lebih

stabil dan energi yang diperlukan untuk bervibrasi menjadi lebih besar.

Selain itu juga terjadi peningkatan intensitas puncak dari NH yaitu dari

3391,24 cm-1


dan penurunan intensitas puncak OH dari

3446,89 cm-1


.

Berdasarkan pengujian secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahwa dengan

pembentukan kokristal antara piroksikam dan Asam Malat, menyebabkan

terbentuknya kokristal yang mampu meningkatkan laju disolusi piroksikam hingga

mencapai persen terdisolusi 61,5%. Terbentuknya kokristal didukung oleh

pengamatan SEM yang menunjukkan terbentuknya fase kristalin baru, selain itu

59

terjadinya pergeseran titik leleh menjadi lebih rendah mengonfimasi terjadinya

peningkatan kelarutan akibat terbentuknya fase kokristal. Data difraksi sinar-X

menunjukkan terjadinya pergeseran puncak peak dan munculnya peak baru yang

mengindikasikan terbentuknya kisi kristal pada permukaan. Hal ini juga dikonfirmasi

dengan pemeriksaan gugus fungsi dengan FTIR yang menunjukkan terbentuknya

ikatan Hidrogen supramolekuler dengan terjadinya pergeseran puncak ikatan.

60

BAB V

PENUTUP

A. Kesimpulan

Dari hasil penelitian yang telah dilakukan, dapat disimpulkan bahwa:

1. Kokristal piroksikam dapat terbentuk dengan menggunakan asam malat

sebagai koformer melalui metode solvent drop grinding.

2. Karakteristik kokristal piroksikam dengan menggunakan asam malat sebagai

koformer menunjukkan pembentukan fase kristal yang baru ditandai dengan

penurunan titik lebur pada kokristal 1:2, terjadinya perubahan pola difraksi

sinar-X oleh kisi kristal, serta teridentifikasi gugus yang menandai terjadinya

ikatan hidrogen supramolekuler heterosynthon.

3. Pembentukan kokristal 1:2 menunjukkan kelarutan yang lebih besar

dibandingkan kokristal yang lainnya dan piroksikam sebagai pembanding,

dengan peningkatan kelarutan mencapai 1,405 kali lebih besar daripada

piroksikam standar.

B. Implikasi Penelitian

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai perbandingan antar metode

dalam pembentukan kokristal.

2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai pembentukan kokristal

piroksikam menggunakan koformer yang berbeda dan metode kerja yang

berbeda.

3. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai potensi pengembangan

kokristal menjadi bentuk sediaan tablet dan sediaan transdermal dengan

mempertimbangkan permeabilitas membrane yang baik.

61

DAFTAR PUSTAKA

Agoes, Goeswin. Pengembangan Sediaan Farmasi. Edisi Revisi dan Perluasan.

Penerbit ITB : Bandung. 2008

Aiache, J.M. Farmasetika II Biofarmasi. Edisi ke-2. Penerjemah: Dr. Widji Soeratri.

Surabaya: Penerbit Airlangga University Press. 1993.

Alatas, Fikri. et.al. Co-crystal Formation between Didanosine and Two Aromatic

Acid Vol. 5. Suppl 3. Int J Pharm Pharm Sci. 2013.

Al-Hafidz Ibnu Katsir Ad-dimasyqy. Tafsir Ibnu Katsir, Bairut; Darul Kutub Ilmiyah.

2004.

Amelinckx S, Dyck D. Van, Landuyt J. Van, and Tendeloo J. Van. Electron

Microscopy Principles and fundamentals. Weinheim Germany: VCH

verlegsgeselschaft mbH. 1977.

Ansel, H. C. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Edisi Keempat, terjemahan Ibrahim

dan Farida, Universitas Indonesia Press, Jakarta. 1989.

Ansel, C Howard. Pengantar bentuk sediaan farmasi. Jakarta: UI Press. 1990.

Archana R Jadhav, Yogesh Pore. Physicochemical and Micromeritic Studies on

Fenofibrate Co-Crystals. Maharashtra: Department of Pharmaceutical Chemistry.

2016

Basset, J., R. C. Denney, G.H Jeffrey, J. Mendhom. Buku Ajar Vogel Kimia Analisa

Kuantitatif Anorganik. Jakarta : EGC. 1994.

Billmayer, Fred. A. Textbook of polymer science 3rd edition. New York. John Willey

& Sons Inc. 1984.

BS, Sekhon. Drug-drug Co-crystal. Journal of pharmaceutical science Vol. 20.

2012.

BS, Sekhon. Pharmaceutical Co-crystal : a review. Institute of pharmacy: India. Ars

Pharm Vol. 50. 2009.

Byrn S.R., pfeiffer RR, and Stowell JG. Solid state Chemistry of Drugs 2nd edition.

SSCI, West Lavayette IN. 1999.

62

Chandramouli, Yerram, R. Gandhimathi, B. Rubia yasmeen, Amaravathi Vikram, B.

Mahitha, S.M. Imroz. Review On Cocrystal As An Approach With Newer

Implications In Pharmaceutical Field. IJMCA / Vol 2 / Issue 2. 2012.

Cheney, Miranda L. The Role of Cocrystals in Solid-State Synthesis of Imides and the

Development of Novel Crystalline Forms of Active Pharmaceutical

Ingredients: University of South Florida. Scholar Commons. 2009.

Clarke, Shirley .Analisis of Drug poisons: Pharmaceutical Press. London. 2005

Departemen Agama RI. Al-Qur‟an dan Terjemahan. Jakarta: Kementerian Agama.

2014.

Direktorat Jenderal POM. Farmakope indonesia edisi III. Jakarta: Departemen

Kesehatan RI. 1979.

Direktorat Jenderal POM. Farmakope indonesia edisi IV. Jakarta: Departemen

Kesehatan RI. 1995.

Direktorat Jenderal POM. Farmakope indonesia edisi V. Jakarta: Departemen

Kesehatan RI. 2015.

Dessale, Pritam K. A Novel Method: Co-crystalisation. Medway School of Science,

University of greenwich, Medway Campus, Chatam Maritime: Kent UK. 2013

Dhumal, Ravindra, Kelly A.L, York Peter, Coates P.D, Paradkar, Anant.

Crystalisation and Stimultaneus Aggromeration Using Hot Melt Extrussion.

Journal Pharm Research 27. 2007.

Gandjar, Galib.H., dan Rohman, Abdul. Kimia Farmasi Analisis. Pustaka Pelajar:

Yogyakarta. 2013.

Ghadi, Rohan. Aditya Ghuge, Suchita Ghumre, Nilkamal Waghmare, Dr. Vilasrao J

Kadam. Co-crystals: Emerging Approach In Pharmaceutical Design. National

Institute of Pharmaceutical Education and Research. 2014.

Gozali, Dolih., Dewi Rusmiati & Priyanka Utama., 2012, Formulasi dan Uji

Stabilitas Mikroemulsi Ketokonazol sebagai Antijamur Candida albicans dan

Tricophyton mentagrophytes, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran,

Jatinangor

63

Higuchi, W.I, Mechanism of Sustained Action Medication: Theoretical Analysis of

Rate of Release of Solid Drugs Disperse in solid matrices, J. Pharm. Sci.

1963.

Hortsman, Elizabeth, Sachit Goyal, Ashtamurthy Pawate, Garam Lee, Geoff G. Z.

Zhang, Yuchuan Gong, and Paul J. A. Kenis, Crystal structure of a 2:1

piroxicam–gentisic acid co-crystal featuring neutral and zwitterionic

piroxicam molecules. Crystal Growth & Design. ACS Publication. 2015.

Jalali, Barzegar, Saeed Ghanbarzadeh, Khosro Adibkia, Hadi Valizadeh, Siamak

Bibak Ghobad Mohammadi, Mohammad Reza Siahi-Shadbad. Development

and characterization of solid dispersion of piroxicam for improvement of

dissolution rate using hydrophilic carriers. TOUMS Publishing Group. 2014.

Kerns EH, Di L, Carter GT, In Vitro Solubility Assays in Drug discovery. Wyeth

Research: NJ USA. 2008.

Kotak, Ushma. Vipul Prajapati, Himanshu Solanki, Girish Jani and Pritesh Jha. Co-

Crystallization Technique Its Rationale and Recent Progress. World Journal

of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2015

Knuf, Christoph. Malic acid production by Aspergillus oryzae: Department of

Chemical and Biological Engineering. Gothenburg, Sweden. 2014

Lachman, Leon. Herbert A, Leiberman, Joseph L. Kanigh. The Theory and Practice

of Industrial Pharmacy 2nd edition. Lea and Fabriger: Philadelphia.1970

Lidwa, Pusaka. Ensiklopedi Hadist 9 Imam. app.lidwa.com: 2011

Leuner C, Dressman J. Improving Drug Solubility for oral delivery using solid

dispersion: Eur J Pharm Biopharm. 2000

Martin, A.J Swarbrick & A Cammarata. Physical Pharmacy 1st and 2nd edition. Lea

and Fabriger: Philadelphia.1990.

Martin, Alfred. Farmasi fisik edisi ketiga. Universitas Indonesia: Jakarta. 1993

Mirza, S., Inna Miroshnyk, Jirky Heinamaki, Jouko Ylirussi. Co-crystal: an emerging

approach for Enhancing properties of pharmaceutical solid. Vol 24. 2008

Moechtar. Farmasi Fisika Bagian Srtuktur Atom dan Molekul Zat Padat dan

Mikromeretika. Yogyakarta, Gajah Mada University Press. 1990

64

Mohammad, Sharmarke, Derek A. Tocher, Martin Vickers, Panagiotis G.

Karamertzanis, Salt or Cocrystal? A New Series of Crystal Structures Formed

from Simple Pyridines and Carboxylic Acids. Crystal Growth and Design.

2013

Naveed, Safila, Lailoona Jaweed, UV spectrophotometric assay of Ketoconazole oral

formulations. Faculty of Pharmacy, Jinnah University for women, Karachi.

2014.

Ober,Courtney A, Stephen E, Montgomery, Ram B. Gupta. Formation of

itraconazole/L-malic acid cocrystals by gas antisolvent cocrystallization:

Department of Chemical Engineering, Auburn University, Auburn, AL 36849,

United States. 2013.

Pritam, K Desale. A Novel method: Co-crystalisation. International Journal of

Pharmaceutical invention: UK. 2013

Qiao Ning, Mingsong Li, Walkaria Schlindwein, Nazneen Maleek, Angela Davies,

Gray Trappit. Pharmaceutical Cocrystal: An Overview International of

Pharmaceutics. 2011

Rowe, R.C. et al. Handbook Of Pharmaceutical Excipients, 6th Ed, The

Pharmaceutical Press, London. 2009.

Schultheiss, Nate, and Ann Newman. Pharmaceutical Cocrystals and Their

Physicochemical Properties: Crystal and Growth Design. SSCI, Inc., A

DiVision of Aptuit, West Lafayette, Indiana, and SeVenth Street

DeVelopment Group. 2009

Shargel, L & Andrew BCYU. Applied Biopharmaceutics and Pharmaceutics 3rd

Edition. Connecticut:. Appleton & Lange. 2005

Shattock, Vishhweswar, Zaworotko. et.al. Hierarchy of Supramolekul Synthons:

persistent carboxylic Acid-Pyridine Hydrogen Bond in Cocrystal That also

contain a Hydroxil Moiety: Cryst Growt. 2008.

Shihab, Quraish. Tafsir Al-Misbah. Jakarta: Lentera Hati. 2012

Siswandono, Soekardjo. Prinsip-prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga

University Press. 1998

Steed, Jonathan W. The Role of Co-crystal in Pharmaceutical Design, Trends in

Pharmacological Science. Durham University: United Kingdom. 2013.

65

Sweetman, C. Sean. Martindale the Complete Drug Reference 36th edition.

Pharmaceutical Press: London, 2009.

Syarifah Abd Rahim, Chou Choang Ta, Noor Ashila Ramle. Carbamazepine-

Fumaric Acid Co-Crystal Screening Using Solution Based Method. Pahang:

Universiti Malaysia Pahang. 2016

Thakuria, Ranjit, Amit Deloria, William Jonesa, Maya P. Lipertb, Lilly Royb, Naír

Rodríguez-Hornedo. Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs:

Elsevier: US. 2013

Trask, Andrew V. Motherwell, Samuel, Jones, William. Pharmaceutical

Cocrystallization: Engineering a Remedy for Caffeine Hydration: Crystal

Growth & Design. 2005.

Triani, Gerry; David J. Cassidy, Guilhem Arrachart. Powder X-ray diffraction method

for the quantification of cocrystals in the crystallization mixture. NCBI. 2012.

Underwood, A.L dan Day, R.A. Analisa Kimia Kuantitatif. Edisi keempat.

Penerjemah : Soendoro, R. Penerbit Erlangga. Jakarta. 1981.

Vishhweswar, Zaworotko. et.al. Hierarchy of Supramolekul Synthons: persistent

carboxylic Acid-Pyridine Hydrogen Bond in Cocrystal That also contain a

Hydroxil Moiety: Cryst Growt. 2008.

Vishweswar, Weyan, Shattock, Zawarotko. Syntesis and Structral Characterisation

of Cocrystal: Mechanochemystryvs Slow Evaporation from solution. Crystal

Growth & Design. 2009

Vishweswar P. McMahon. et.al. Pharmaceutical Cocrystal. Journal Pharm Sci. 2006.

Zaini, Erizal. Auzal Halim, Sundani N Soewandhi, Dwi Setyawan. Peningkatan Laju

Pelarutan Trimetoprim Melalui Metode Ko-Kristalisasi Dengan

Nikotinamida. Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 5 No. 4: Fakultas Farmasi

Universitas Andalas. Padang. 2011

Zaworotko, Jonathan Steed. The Role Of Cocrystal in Pharmaceutical design. 2008

66

Lampiran 1. Skema Pembuatan Kokristal

Ditambahkan metanol p.a 50 µL

Piroksikam : Asam Malat

(1:1) (1:2) (2:1) (1:0)

Digerus pada lumpang dengan kecepatan

konstan hingga homogen

Disimpan dalam wadah tertutup pada suhu

ruang

67

Lampiran 2. Skema Uji Disolusi

a. Pembuatan Media Disolusi HCl pH 1,2

b. Penyiapan Larutan Stok Piroksikam (100 bpj)

5,80 mL asam klorida P

Dimasukkan ke dalam labu tentukur 1000 mL

Dimasukkan 100 mL air suling, dihomogenkan

Dicukupkan dengan air suling hingga

1000 mL

10 mg Piroksikam

Dimasukkan ke dalam labu tentukur 100 mL

Dimasukkan 20 mL media disolusi dan dihomogenkan

Dicukupkan dengan media disolusi

hingga 100 mL

pH 1,2

Letakkan diatas magnetik stirrer dengan

kecepatan konstan 50 rpm pada suhu ruang

sampai semua serbuk Piroksikam terlarut

68

c. Penentuan λmaks

d. Pembuatan Kurva Kalibrasi

Piroksikam 100 bpj

5 bpj 7,5 bpj 10 bpj

Dimasukkan ke dalam kuvet

Diukur absorbansi dengan

spektrofotometri UV-Vis

2,5 bpj 12,5 bpj

Piroksikam 5 bpj


Dilakukan pengukuran λmaks pada 𝛌 (200-800 nm)

69

e. Uji Disolusi

Ditimbang berat setara 20 mg Piroksikam tiap formulasi

Dimasukkan ke dalam keranjang disolusi

Dimasukkan ke dalam labu disolusi

(900 mL asam klorida pH =1,2)

Diatur suhu 37 ± 0,5 oC) dan Kecepatan 50 rpm

Dilakukan Pencuplikan 10 mL tiap menit ke-

15, 30, 45, 60, dan 75


Diukur absorbansi tiap cuplikan

Dibuat persamaan kurva kalibrasi

Dihitung kadar Piroksikam terdisolusi pada tiap

pencuplikan

70

Lampiran 3. Karakterisasi Piroksikam standar dan Kokristal

Baku Piroksikam dan Kokristal

Scanning

Electron

Mycroscope

Differential

Scanning

Calorimetry

X-Ray

Difractometry

Fourier-

Transform

Infrared

71

Lampiran 4. Pengamatan Organoleptik

(a) (b)

(c) (d)

Keterangan : (a) Piroksikam Standar

(b) Kokristal Piroksikam:Asam Malat perbandingan 1:1

(c) Kokristal Piroksikam:Asam Malat perbandingan 1:2

(d) Kokristal Piroksikam:Asam Malat perbandingan 2:1

72

Lampiran 5. Pengukuran Panjang Gelombang Maksimum Piroksikam

Absorbansi Piroksikam (5 bpj)

73

Lampiran 6. Data Absorbansi Larutan Baku

Konsentrasi

(bpj)

λ

Maksimum

Absorbansi Rerata

I II III

2,5

334 nm

0,1463 0,1466 0,1471 0,1467

5 0,2998 0,3014 0,3006 0,3006

7,5 0,4675 0,4676 0,4701 0,4684

10 0,6356 0,6322 0,6305 0,6328

12,5 0,8107 0,8130 0,8079 0,8106

74

y = 0,0664x - 0,0262 R² = 0,9994

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 5 10 15

Ab

sorb

ansi

Konsentrasi (bpj)

Kurva Baku Piroksikam: [𝛌 maks 334

nm]

Series1

Linear (Series1)

Lampiran 7. Kurva Baku Piroksikam

75

Lampiran 8. Data Uji Disolusi

a. Penimbangan berat setara 20 mg Piroksikam untuk uji disolusi

Formula Berat Setara 20

Piroksikam (mg)

1:1 28,09

1:2 36,19

2:1 24,04

1:0 20

b. Hasil Uji Disolusi

1) Piroksikam Standar (ditimbang 20 mg)

Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL (mg)

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,2818

4,170

0,0463

4,170

20,85 %

0,2821

0,2805

Rerata 0,2815

30

0,3469

5,0472

0,1023

5,0935

25,46 %

0,3458

0,3457

Rerata 0,3462

45

0,4738

6,803

0,1778

6,9053

34,52 %

0,4741

0,4747

Rerata 0,4742

60

0,5297

7,5195

0,2613

7,6973

38,48 %

0,5278

0,5284

Rerata 0,5286

75

0,5997

8,494

0,3556

8,7553

43,77 %

0,5999

0,6018

Rerata 0,6005

2) Kokristal 1:1 (ditimbang 28,09 mg)

76

Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL (mg)

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,4314

6,195

0,0688

6,195

30,97 %

0,4300

0,4312

Rerata 0,4309

30

0,5567

7,885

0,1564

7,953

39,76 %

0,5530

0,5570

Rerata 0,5556

45

0,6777

9,54

0,2624

9,6964

48,48 %

0,6788

0,6766

Rerata 0,6777

60

0,7386

10,364

0,3775

10,6264

53,13 %

0,7376

0,7392

Rerata 0,7385

75

0,7818

10,936

0,4990

11,3135

56,56 %

0,7801

0,7803

Rerata 0,7807


Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,3801

5,498

0,061

5,498

27,49 %

0,3788

0,3797

Rerata 0,3795

30

0,5847

8,274

0,1529

8,335

41,67 %

0,5849

0,5833

Rerata 0,5843

45

0,7246

10,181

0,266

10,334

51,67%

0,7248

0,7256

Rerata 0,7250

77

60

0,8189

11,4606

0,393

11,726

58,63 %

0,8202

0,8190

Rerata 0,8194

75

0,8512

11,907

0,525

12,30

61,50 %

0,8522

0,8550

Rerata 0,8528


Waktu

(Menit)

Absorbansi

Kadar

terlarut

dalam 900

mL

Faktor

Koreksi

(Fk)

Kadar

Terdisolusi

(mg)

% Ter-

disolusi

15

0,4379

6,2847

0,0689

6,2847

31,42 %

0,4364

0,4383

Rerata 0,4375

30

0,4552

6,521

0,1422

6,590

32,95 %

0,4552

0,4544

Rerata 0,4550

45

0,5817

8,236

0,2337

8,379

41,89 %

0,5799

0,5829

Rerata 0,5815

60

0,6110

8,631

0,3296

8,864

44,32 %

0,6115

0,6100

Rerata 0,6108

75

0,6633

9,345

0,433

9,674

48,37 %

0,6630

0,6635

Rerata 0,6633

78

c. Kadar Terdisolusi (mg)

Waktu

(menit)

Kadar Terdisolusi (mg)

Piroksikam Kokristal 1:1 Kokristal 1:2 Kokristal 2:1

0 0 0 0 0

15 4,17 6,19 5,49 6,28

30 5,09 7,95 8,35 6,59

45 6,90 9,69 10,33 8,37

60 7,69 10,62 11,72 8,86

75 8,75 11,31 12,30 9,67

79

Lampiran 9. Kurva Disolusi

a. Kurva disolusi Piroksikam

b. Kurva disolusi kokristal 1:1

0

2

4

6

8

10

0 20 40 60 80

Kurva Disolusi Piroksikam Standar Piroxicam Standar

Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)

Waktu Pencuplikan (menit)

Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)


y = 0,1069x + 1,4248 R² = 0,9093

0

2

4

6

8

10

12

0 20 40 60 80

Kurva Disolusi Kokristal 1:1

Piroxicam : Asam Malat (1:1)

Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)


Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)

y = 0,1363x + 2,5138 R² = 0,8402

80

c. Kurva disolusi kokristal 1:2

d. Kurva disolusi kokristal 2:1

0

2

4

6

8

10

12

14

0 20 40 60 80


Piroxicam : Asam Malat (1:2)K

adar

Ter

dis

olu

si (

mg)


Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)

y = 0,1565x + 2,1624 R² = 0,8917

0

2

4

6

8

10

12

0 20 40 60 80


Piroxicam: Asam Malat (2:1)

Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)


Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)

y = 0,1102x + 2,4948 R² = 0,7802

81

0

2

4

6

8

10

12

14

0 20 40 60 80

Kad

ar T

erd

iso

lusi

(m

g)

Waktu Pencuplikan (Menit)

Kurva Disolusi

Baku Piroxicam

Kokristal 1:1

Kokristal 1:2

Kokristal 2:1

e. Overlay Kurva Disolusi

Nilai Koefisien Determinasi (R2) Uji Disolusi Tiap Formula

Formula Koefisien Determinasi

Piroksikam Standar 0,9093

Kokristal 1:1 0,8042



82

Lampiran 10. Daftar Peak Difraktogram Piroksikam Standar

No. 2-theta(deg) d(ang.) Height(cps) FWHM(deg) Int. I(cps deg) Int. W(deg) Asym. factor

1 10.079(7) 8.769(6) 1379(68) 0.210(16) 442(36) 0.32(4) 1.5(3)

2 14.859(16) 5.957(6) 2232(86) 0.38(6) 1081(180) 0.48(10) 0.9(2)

3 15.127(6) 5.852(2) 3916(114) 0.200(14) 986(154) 0.25(5) 1.24(17)

4 15.713(4) 5.6353(14) 5699(138) 0.233(4) 1661(27) 0.292(12) 1.93(14)

5 16.175(5) 5.4751(18) 3294(105) 0.262(7) 1078(21) 0.327(17) 1.90(15)

6 16.982(6) 5.2169(18) 2389(89) 0.280(6) 835(14) 0.350(19) 2.01(17)

7 17.993(7) 4.9258(19) 996(58) 0.236(11) 326(10) 0.33(3) 1.24(16)

8 18.85(6) 4.704(15) 181(25) 0.32(10) 101(22) 0.6(2) 0.5(6)

9 19.644(8) 4.5155(18) 2896(98) 0.438(9) 1349(25) 0.47(2) 0.57(4)

10 20.277(7) 4.3759(15) 2029(82) 0.217(8) 469(18) 0.231(18) 1.7(2)

11 21.39(2) 4.150(4) 966(57) 0.40(2) 412(27) 0.43(5) 0.67(10)

12 21.655(14) 4.101(3) 933(56) 0.146(16) 146(21) 0.16(3) 1.6(7)

13 22.451(10) 3.9568(18) 1588(73) 0.342(12) 582(17) 0.37(3) 1.5(2)

14 22.967(5) 3.8691(8) 4676(125) 0.282(5) 1408(30) 0.301(14) 1.84(13)

15 23.885(7) 3.7224(10) 797(52) 0.088(10) 149(10) 0.19(2) 2.0(5)

16 24.66(3) 3.608(4) 581(44) 0.16(2) 107(12) 0.18(3) 2.9(8)

17 25.318(11) 3.5149(16) 3173(103) 0.685(18) 2408(61) 0.76(4) 0.36(3)

18 25.796(5) 3.4508(7) 6007(142) 0.237(5) 1569(54) 0.261(15) 1.40(12)

19 26.57(7) 3.352(8) 2630(94) 0.38(7) 1115(464) 0.42(19) 0.9(17)

20 26.749(14) 3.3300(17) 1764(77) 0.20(6) 390(378) 0.2(2) 1.0(5)

21 27.21(3) 3.275(4) 598(45) 0.32(14) 212(85) 0.35(17) 3(3)

22 29.82(2) 2.9936(19) 1083(60) 0.523(18) 603(24) 0.56(5) 1.11(17)

23 30.50(2) 2.929(2) 880(54) 0.32(3) 295(24) 0.34(5) 0.9(3)

24 31.02(3) 2.880(2) 715(49) 0.32(4) 243(25) 0.34(6) 1.4(6)

25 31.69(3) 2.821(3) 492(40) 0.48(3) 249(11) 0.51(6) 0.76(19)

26 32.92(2) 2.719(2) 530(42) 0.29(2) 162(9) 0.31(4) 1.7(6)

27 34.282(13) 2.6136(9) 1297(66) 0.257(9) 356(13) 0.27(2) 1.7(3)

28 35.23(3) 2.545(2) 423(38) 0.33(3) 153(16) 0.36(7) 0.7(3)

83

29 35.975(10) 2.4944(6) 361(35) 0.23(3) 90(11) 0.25(6) 2.7(19)

30 36.59(5) 2.454(3) 204(26) 0.23(8) 72(10) 0.35(9) 1.0(10)

31 38.257(7) 2.3506(4) 955(56) 0.29(2) 344(19) 0.36(4) 1.4(5)

32 39.84(6) 2.261(3) 300(32) 0.28(5) 90(12) 0.30(7) 1.0(8)

33 40.71(6) 2.214(3) 274(30) 0.36(5) 105(13) 0.38(9) 0.8(6)

34 42.167(16) 2.1413(8) 261(30) 0.37(5) 103(9) 0.40(8) 5(4)

35 42.87(2) 2.1080(10) 881(54) 0.243(17) 231(14) 0.26(3) 2.4(10)

36 44.51(7) 2.034(3) 338(34) 0.42(5) 152(22) 0.45(11) 1.6(10)

37 45.90(5) 1.9756(18) 338(34) 0.42(4) 160(11) 0.47(8) 0.5(2)

38 46.93(9) 1.934(3) 159(23) 0.35(9) 63(12) 0.39(13) 0.7(2)

39 47.78(3) 1.9018(10) 797(52) 0.39(2) 343(20) 0.43(5) 0.8(2)

40 53.305(13) 1.7172(4) 350(34) 0.59(4) 227(16) 0.65(11) 4(2)

84

Lampiran 11. Daftar Peak Difraktogram Asam Malat

No. 2-theta(deg) d(ang.) Height(cps) FWHM(deg) Int. I(cps deg) Int. W(deg) Asym. Factor

1 12.173(12) 7.265(7) 596(45) 0.22(2) 218(13) 0.37(5) 0.67(14)

2 13.94(2) 6.349(11) 476(40) 0.17(4) 147(12) 0.31(5) 1.0(7)

3 18.14(3) 4.886(8) 1804(78) 0.25(3) 473(51) 0.26(4) 0.9(4)

4 18.58(3) 4.770(8) 1569(72) 0.20(3) 339(40) 0.22(4) 1.2(7)

5 20.151(3) 4.4031(6) 146832(700) 0.288(2) 49137(300) 0.335(4) 2.48(11)

6 20.88(3) 4.251(7) 2864(98) 0.51(4) 1753(108) 0.61(6) 0.7(2)

7 23.609(2) 3.7654(4) 29384(313) 0.2722(18) 9706(49) 0.330(5) 2.00(7)

8 24.51(6) 3.629(8) 509(41) 0.19(4) 106(28) 0.21(7) 1.1(3)

9 26.73(6) 3.332(7) 534(42) 0.9(4) 509(223) 1.0(5) 0.2(2)

10 27.637(13) 3.2250(15) 6258(144) 0.344(14) 2298(238) 0.37(5) 2.0(4)

11 28.00(3) 3.184(4) 1467(70) 0.22(5) 352(66) 0.24(6) 1.0(7)

12 29.57(9) 3.018(9) 292(31) 1.5(4) 472(113) 1.6(6) 2.6(16)

13 32.018(12) 2.7930(10) 238(28) 0.15(4) 42(9) 0.18(6) 0.3(3)

14 32.794(5) 2.7287(4) 6350(145) 0.285(3) 2093(22) 0.330(11) 1.35(9)

15 33.53(2) 2.6705(17) 556(43) 0.24(2) 154(10) 0.28(4) 1.2(4)

16 35.676(12) 2.5146(8) 2227(86) 0.271(9) 648(21) 0.29(2) 0.98(16)

17 37.525(10) 2.3948(6) 3767(112) 0.278(14) 1844(34) 0.49(2) 1.5(2)

18 40.169(6) 2.2431(3) 4247(119) 0.279(6) 1379(19) 0.325(13) 1.21(10)

19 40.873(4) 2.2061(2) 9762(180) 0.256(3) 2903(26) 0.297(8) 1.14(7)

20 41.88(6) 2.155(3) 291(31) 0.19(5) 58(13) 0.20(7) 0.8(9)

21 43.421(9) 2.0823(4) 1698(75) 0.277(11) 606(13) 0.36(2) 3.2(6)

22 44.155(6) 2.0494(3) 616(45) 0.26(2) 203(9) 0.33(4) 1.0(3)

23 45.09(4) 2.0092(19) 391(36) 0.27(4) 136(11) 0.35(6) 0.9(6)

24 48.31(16) 1.882(6) 132(21) 1.18(14) 165(27) 1.3(4) 1.0(5)

25 54.54(3) 1.6810(9) 294(31) 0.23(4) 82(8) 0.28(6) 1.8(13)

26 55.401(10) 1.6571(3) 418(37) 0.31(3) 148(10) 0.35(6) 3.4(16)

85

27 56.404(10) 1.6300(3) 466(39) 0.28(3) 161(10) 0.35(5) 1.3(7)

28 62.511(18) 1.4846(4) 192(25) 0.24(5) 49(9) 0.25(8) 0.7(6)

29 64.69(16) 1.440(3) 111(19) 0.58(14) 81(16) 0.7(3) 0.5(6)

86

Lampiran 12. Daftar Peak Difraktogram Kokristal 1:2

No. 2-theta(deg) d(ang.) Height(cps) FWHM(deg) Int. I(cps deg) Int. W(deg) Asym. Factor

1 12.445(13) 7.107(7) 1487(70) 0.094(11) 185(12) 0.124(14) 1.4(10)

2 13.729(14) 6.445(7) 408(37) 0.08(4) 46(11) 0.11(4) 2.2(15)

3 14.362(16) 6.162(7) 637(46) 0.093(15) 71(9) 0.11(2) 1.6(12)

4 15.136(9) 5.849(3) 2760(96) 0.431(9) 1337(23) 0.48(3) 4.5(6)

5 15.713(8) 5.635(3) 2654(94) 0.261(9) 807(24) 0.30(2) 2.3(4)

6 16.179(9) 5.474(3) 2295(87) 0.255(12) 674(24) 0.29(2) 2.8(5)

7 16.970(15) 5.221(5) 1553(72) 0.269(13) 460(26) 0.30(3) 2.0(5)

8 17.90(2) 4.951(6) 634(46) 0.39(6) 521(32) 0.82(11) 0.53(15)

9 18.47(5) 4.801(12) 397(36) 0.10(4) 40(15) 0.10(5) 0.6(12)

10 19.973(7) 4.4418(15) 27743(304) 0.220(6) 8778(100) 0.316(7) 1.7(2)

11 20.761(10) 4.275(2) 1012(58) 0.21(3) 223(33) 0.22(5) 1.2(8)

12 21.621(19) 4.107(4) 548(43) 0.38(7) 224(41) 0.41(11) 4(4)

13 22.42(3) 3.962(5) 775(51) 0.30(5) 244(34) 0.32(6) 0.8(4)

14 22.967(14) 3.869(2) 2427(90) 0.287(18) 747(36) 0.31(3) 2.1(6)

15 23.407(5) 3.7974(8) 8086(164) 0.275(5) 2377(32) 0.294(10) 1.37(10)

16 24.42(7) 3.643(10) 365(35) 0.15(5) 58(22) 0.16(7) 2(4)

17 25.836(3) 3.4456(4) 5064(130) 0.446(9) 2542(43) 0.50(2) 4.9(8)

18 26.696(13) 3.3365(15) 3203(103) 0.393(13) 1487(39) 0.46(3) 2.1(3)

19 27.247(9) 3.2703(11) 1386(68) 0.17(2) 257(35) 0.19(3) 5(4)

20 27.497(15) 3.2411(17) 2813(97) 0.262(17) 900(35) 0.32(2) 1.3(3)

21 29.78(3) 2.997(3) 733(49) 0.44(3) 347(19) 0.47(6) 1.1(3)

22 30.51(4) 2.927(4) 506(41) 0.27(4) 147(17) 0.29(6) 1.4(10)

23 31.04(7) 2.879(6) 301(32) 0.29(7) 92(16) 0.30(9) 2(3)

24 31.66(8) 2.824(7) 236(28) 0.45(9) 112(20) 0.47(14) 0.3(3)

25 32.635(15) 2.7416(12) 1884(79) 0.316(11) 635(29) 0.34(3) 0.93(17)

26 34.22(4) 2.618(3) 517(42) 0.21(3) 117(18) 0.23(5) 0.8(7)

27 35.50(3) 2.527(2) 646(46) 0.41(3) 299(22) 0.46(7) 1.0(4)

28 36.91(3) 2.433(2) 617(45) 0.37(11) 258(91) 0.42(18) 0.5(6)

87

29 37.36(2) 2.4048(13) 1296(66) 0.27(4) 412(95) 0.32(9) 1.2(5)

30 38.27(5) 2.350(3) 335(33) 0.42(6) 170(22) 0.51(12) 2.1(10)

31 39.99(2) 2.2527(11) 1038(59) 0.356(17) 393(16) 0.38(4) 1.5(3)

32 40.69(2) 2.2155(11) 983(57) 0.296(18) 309(14) 0.31(3) 1.1(3)

33 42.79(7) 2.112(3) 322(33) 0.23(14) 89(56) 0.3(2) 0.5(6)

34 43.23(3) 2.0912(15) 824(52) 0.21(5) 232(69) 0.28(10) 1.6(11)

35 47.75(4) 1.9033(14) 446(39) 0.40(4) 242(13) 0.54(8) 0.7(3)

36 53.25(9) 1.719(3) 227(27) 0.42(9) 120(15) 0.53(13) 3(3)

37 54.31(5) 1.6878(15) 202(26) 0.25(4) 54(8) 0.27(7) 0.7(5)

38 55.20(5) 1.6626(15) 178(24) 0.33(6) 62(5) 0.35(8) 2.6(19)

39 56.29(7) 1.6331(19) 120(20) 0.36(7) 52(10) 0.43(15) 1.9(15)

40 64.43(2) 1.4449(5) 304(32) 0.21(4) 114(7) 0.37(6) 0.4(3)

88

Lampiran 13. Pemeriksaan Bentuk Kisi Kristal

a. Piroxicam Standard

Data set name a(A) b(A) c(A) alpha(deg) beta(deg) gamma(deg) Bentuk Kristal

Piroxicam 4.547982 5.216467 5.644672 90.000000 90.000000 90.000000 Hexagonal

Piroxicam 10.460297 10.460297 17.582179 90.000000 90.000000 120.000000 Orthotrombik

Piroxicam 2.496123 2.496123 12.573887 90.000000 90.000000 120.000000 Hexagonal

Piroxicam 7.887296 7.632835 11.165897 90.000000 90.000000 90.000000 Orthotrombik

Piroxicam 9.258334 9.336144 4.442031 90.000000 121.330002 90.000000

Piroxicam 6.013128 3.531613 11.832663 90.000000 106.379997 90.000000

b. Asam Malat


Asam Malat 9.880107 4.980970 5.075620 90.000000 90.000000 90.000000 Orthotrombik

c. Kokristal 1:2


Kokristal 1 2 2.470000 2.470000 6.887960 90.000000 90.000000 120.000000 Hexagonal

Kokristal 1 2 4.705322 5.932656 4.435419 90.000000 90.000000 90.000000 Orthotrombik

Kokristal 1 2 9.961181 5.021843 5.117270 90.000000 99.269997 90.000000 -

Kokristal 1 2 2.469395 2.469395 10.001097 90.000000 90.000000 120.000000 Hexagonal

Kokristal 1 2 4.491537 5.304392 5.642227 90.000000 90.000000 90.000000 Orthotrombik

Kokristal 1 2 11.357161 21.228618 7.428520 94.599998 101.800003 81.500000 Triklinik

89

Lampiran 14: Tabel Persamaan Bravais

90

Lampiran 15. Perhitungan Larutan Baku

a. Perhitungan larutan stok Piroksikam

Dibuat konsentrasi 100 bpj dalam 100 mL (0,1 L)

bpj =massa (mg)

volume (L)

100 bpj =massa (mg)

0,1 L

massa = 1 mg

b. Perhitungan pengenceran

1) 2,5 bpj, dibuat dalam 10 mL

V1 x N1 = V2 x N2

V1 x 100 bpj = 10 mL x 2,5 bpj

V1 = 0,25 mL

2) 5 bpj, dibuat dalam 10 mL

V1 x N1 = V2 x N2

V1 x 100 bpj = 10 mL x 5 bpj

V1 = 0,5 mL


V1 x N1 = V2 x N2

V1 x 100 bpj = 10 mL x 7,5 bpj

V1 = 0,75 mL

4) 10 bpj, dibuat dalam 10 mL

V1 x N1 = V2 x N2

V1 x 100 bpj = 10 mL x 10 bpj

V1 = 1,0 mL

91


V1 x N1 = V2 x N2

V1 x 100 bpj = 10 mL x 12,5 bpj

V1 = 1,25 mL

92

Lampiran 16. Perhitungan Perbandingan Equimolar Piroksikam-Asam Malat

mmol=mg

Mr

Mr Piroksikam = 331

Mr asam tartrat = 134

a. Perbandingan molar 1:1 (Piroksikam : Asam Malat)

Piroksikam:

2 mmol =mg

331

mg = mg

Asam Malat:

mmol =mg

134

mg = 268 mg

b. Perbandingan molar 1:2 (Piroksikam: Asam Malat)

Piroksikam:

2 mmol =mg

331

mg = mg

Asam Malat:

mmol =mg

134

mg = 536 mg

c. Perbandingan molar 2:1 (Piroksikam: Asam Malat)

Piroksikam:

2 mmol =mg

331

mg = 662 mg

Asam Malat

1 mmol =mg

134

mg = 134 mg

93

Lampiran 17. Perhitungan bobot penimbangan sampel Uji Disolusi

Bobot setara Piroksikam = 20 mg

a. Kokristal 1:1 Bobot setara

Bobot dalam kokristal x Bobot kokristal

= 20 mg

662 mg x 930 mg

= 28,09 mg.

b. Kokristal 1:2 Bobot setara


= 20 mg

662 mg x mg

= 36,19 mg

c. Kokristal 2:1 Bobot setara


= 20 mg

662 mg x mg

= 24,04 mg.

94

Lampiran 18. Perhitungan Konsentrasi Terlarut pada Uji Disolusi

Perhitungan konsentrasi dalam 1000 mL

Persamaan regresi linier Piroksikam:

y = ax + b y = 0,0664 x – 0,0262

a = 0,0664; b = - 0,0262

y = absorbansi (A), x = konsentrasi (C)

Konsentrasi = A -b

a

a. Piroksikam Standar

1. Piroksikam pada menit ke-15

Konsentrasi dalam 1000 mL = 0,2815-(-0,0262)

0,0664= 4,634 mg

Konsentrasi dalam 900 mL = mg

1000 mL x 900 mL = 4,170 mg



0,0664 x (

900 mL

1000 mL) =5,0472 mg



0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 6,803 mg



0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 7,5159 mg



0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 8,494 mg

b. Kokristal Piroksikam: Asam malat (1:1)

1. Menit ke-15


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 6,195 mg

95

2. Menit ke-30


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 7,885 mg

3. Menit ke-45


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 9,54 mg

4. Menit ke-60


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 10,364 mg

5. Menit ke-75


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 10,936 mg

c. Kokristal Piroksikam: Asam malat (1:2)

1. Menit ke-15


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 5,498 mg

2. Menit ke-30


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 8,274 mg

3. Menit ke-45


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 10,181 mg

4. Menit ke-60


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 11,4606 mg

5. Menit ke-75


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 11,907 mg

d. Kokristal Piroksikam: Asam Malat (2:1)

1. Menit ke-15


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 6,2847 mg

2. Menit ke-30

96


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 6,521 mg

3. Menit ke-45


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 8,236 mg

4. Menit ke-60


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 8,631 mg

5. Menit ke-75


0,0664 x (

900 mL

1000 mL) = 9,345 mg

97

Lampiran 19. Perhitungan Faktor Koreksi

Fk = 10 mL

900 mL x C dalam 900 mL k menit sebelumnya


1. Menit ke-15

Fk = 10 mL

900 mL x 4,170 0 = 0,0463 mg

2. Menit ke-30

Fk = 10 mL

900 mL x 5,0472 0,0463 = 0,1023 mg

3. Menit ke-45

Fk = 10 mL

900 mL x 6,803 mg = 0,1778 mg

4. Menit ke-60

Fk = 10 mL

900 mL x mg 0 = 0,2613 mg

5. Menit ke-75

Fk = 10 mL

900 mL x 8,494 mg 0,2613 mg = 0,3556 mg

b. Kokristal Piroksikam : Asam Malat (1:1)

1. Menit ke-15

Fk = 10 mL

900 mL x mg 0 = 0,0688 mg

2. Menit ke-30

98

Fk = 10 mL

900 mL x 7,885 0,0688 mg = 0,1564 mg

3. Menit ke-45

Fk = 10 mL

900 mL x 9,54 mg = 0,2624 mg

4. Menit ke-60

Fk = 10 mL

900 mL x mg 0,2624 mg = 0,3775 mg

5. Menit ke-75

Fk = 10 mL

900 mL x 10,936 mg 0,3775 mg = 0,499 mg

c. Kokristal Piroksikam: Asam Malat (1:2)

1. Menit ke-15

Fk = 10 mL

900 mL x 5,498 mg 0 = 0,061 mg

2. Menit ke-30

Fk = 10 mL

900 mL x 8,274 mg 0,061 mg = 0,1529 mg

3. Menit ke-45

Fk = 10 mL

900 mL x 10,181 mg = 0,266 mg

4. Menit ke-60

Fk = 10 mL

900 mL x 11,4606 mg 0,266 mg = 0,393 mg

5. Menit ke-75

Fk = 10 mL

900 mL x 11,907 mg 0,393 mg = 0,525 mg


1. Menit ke-15

99

Fk = 10 mL

900 mL x mg 0 =

2. Menit ke-30

Fk = 10 mL

900 mL x mg = 0,1422 mg

3. Menit ke-45

Fk = 10 mL

900 mL x mg 0,1422 = 0,2337 mg

4. Menit ke-60

Fk = 10 mL

900 mL x 8,631 mg 0,2337 = 0,3296 mg

5. Menit ke-75

Fk = 10 mL

900 mL x 9,34 mg 0,3296 mg = 0,433 mg

100

Lampiran 20. Perhitungan Jumlah Kumulatif (Kadar) Zat Terlarut

Jumlah kumulatif = Jumlah terlarut (mg/900 mL) + Fk menit sebelumnya


1. Menit ke-15

Jumlah kumulatif = 4,170 mg + 0 = 4,170 mg

2. Menit ke-30

Jumlah kumulatif = 5,0472 mg + 0,0463 mg = 5,0935 mg

3. Menit ke-45


4. Menit ke-60


5. Menit ke-75


b. Kokristal Piroksikam: Asam Malat (1:1)

1. Menit ke-15


2. Menit ke-30


3. Menit ke-45


4. Menit ke-60


5. Menit ke-75



1. Menit ke-15


2. Menit ke-30


101

3. Menit ke-45


4. Menit ke-60


5. Menit ke-75

Jumlah kumulatif = 11,907 + 0,393 mg = 12,3 mg


1. Menit ke-15


2. Menit ke-30


3. Menit ke-45


4. Menit ke-60


5. Menit ke-75


102

Lampiran 21. Perhitungan Persentase Terlarut

Bobot setara Piroksikam = 20 mg

% terlarut = Jumlah kumulatif zat terlarut

bobot setara x 100


1. Menit ke-15

% terlarut = 4,170 mg

20 mg x 100 = 20,85

2. Menit ke-30


20 mg x 100 = 25,46

3. Menit ke-45


20 mg x 100 = 34,52

4. Menit ke-60


20 mg x 100 = 38,48

5. Menit ke-75


20 mg x 100 = 43,77

b. Kokristal Piroksikam: Asam Malat (1:1)

1. Menit ke-15


20 mg x 100 = 30,975

2. Menit ke-30

% terlarut = mg

20 mg x 100 = 39,765

3. Menit ke-45


20 mg x 100 = 48,482

4. Menit ke-60


20 mg x 100 = 53,13

5. Menit ke-75


20 mg x 100 = 56,56

103


1. Menit ke-15


20 mg x 100 = 27,49

2. Menit ke-30


20 mg x 100 = 41,675

3. Menit ke-45


20 mg x 100 = 51,67

4. Menit ke-60


20 mg x 100 = 58,63

5. Menit ke-75


20 mg x 100 = 61,5

e. Kokristal Piroksikam: Asam Malat (2:1)

1. Menit ke-15


20 mg x 100 = 31,42

2. Menit ke-30


20 mg x 100 = 32,95

3. Menit ke-45


20 mg x 100 = 41,895

4. Menit ke-60


20 mg x 100 = 44,32

5. Menit ke-75


20 mg x 100 = 48,37

104

Lampiran 22. Sertifikat Analisis Piroksikam

105

Lampiran 23. Sertifikat Analisis Asam Malat

106

RIWAYAT HIDUP

Nurjannah, dilahirkan di Kabiraan 20 Mei 1995 dari pasangan

Sayadi Bintaha dan St. Salsiah, merupakan anak kedua dari 5

bersaudara.

Penulis menempuh pendidikan dasar di SDN N0. 6 Kabiraan,

Pendidikan Menengah di SMPN 3 Majene dan SMAN 2 Majene,

dan saat ini masih terdaftar sebagai Mahasiswa jurusan Farmasi

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan di UIN Alauddin Makassar yang sementara

menyelesaikan proses studinya.

Motivasi terbesar yang senantiasa memotivasi penulis untuk senantiasa menuntut

ilmu di tempat yang jauh dari kampung halaman adalah karena penulis menyadari

bahwa, pendidikan baik itu pendidikan keagamaan, formal, informal, softskill dan

sebagainya merupakan harga mati untuk memajukan suatu daerah, apalagi karena

penulis sendiri menyadari ketertinggalan daerah asalnya baik dari kemajuan ilmu

pengetahuan keagamaan, kesehatan, kebudayaan dan sebagainya.

uin alauddin makassarrepositori.uin-alauddin.ac.id/4976/1/nurjannah (3).pdf · kelarutan dan...

Documents