absorbsi oral

57
BIOFARMASETIKA I Definisi Mekanisme Transport Faktor-faktor yg Berpengaruh

Upload: pepeonet

Post on 11-Aug-2015

101 views

Category:

Documents


2 download

TRANSCRIPT

Page 1: Absorbsi Oral

BIOFARMASETIKA I

DefinisiMekanisme Transport

Faktor-faktor yg Berpengaruh

Page 2: Absorbsi Oral

DEFINISI

Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan

Faktor Lain : Fisiologis, Patologis,Lingkungan

Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik

Respon : Terapi, Toksik

Page 3: Absorbsi Oral

PARAMETER BIOAVAILABILITAS

MTC

MEC

tMAKS

CpMAKS

Jumlah : Cpmaks, AUC

Kecepatan : tmaks, Cpmaks

Page 4: Absorbsi Oral

Pentingnya Bioavailabilitas

Zat Aktif AX mg

KapsulTablet

Suspensi

BioavailabilitasBisa berbeda

Tablet Pabrik ATablet Pabrik B

Tablet Pabrik A batch ITablet Pabrik A batch II

Page 5: Absorbsi Oral

Mekanisme Transport

Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif Transport Konvektif Pinositosis Pasangan Ion

Page 6: Absorbsi Oral

Mekanisme Transport

Sudut Pandang

Difusi Pasif

Transport Aktif

Difusi Fasilitatif

Driving ForceFungsi membran

Senyawa target

KejenuhanGangguan senyawa miripKeracunanTempat Absorbsi

Gradien CPenghalang

Lipofil

Tidak bisaTidak bisa

Tidak bisaSemua tempat

EnergiPenyedia E dan Carier

Hidrofil, mirip nutrienBisabisa

bisaSpesifik

Gradien CPenyedia Carier

Hidrofil

Bisabisa

BisaSpesifik

Page 7: Absorbsi Oral

Persamaan Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm

Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)

dC VmC--- = - ----------dt km+ C

Page 8: Absorbsi Oral

Tahapan Absorbsi

1. Dissolusi: Obat melarut dalam cairan GI

2. Permeasi: Obat melarut dalam membran GI masuk ke darah

Salah satu atau keduanya bisa menjadi rate limiting step.

Page 9: Absorbsi Oral

Dissolusi

Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)

dQ D S (Cs – CGI)---- = ----dt h

dQ D S Cs---- = ----dt h

dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi Intrinsik

QS-1

t

Dh-1CS

Page 10: Absorbsi Oral

Permeasi/Absorbsi Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm

dQb D A P ---- = -------- (Cg) dt ∆Xm

dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt B = Fluks Total

= JT

t

Q

Page 11: Absorbsi Oral

Factors affecting on Oral Absorbstion

Sifat Fisiko kimia Obat Formulasi bentuk sediaan Fisiologis/patologis saluran cerna Lingkungan saluran cerna

Page 12: Absorbsi Oral

Sifat fisikokimia Obat

Koefisien Partisi

Koef Partisi naik abs naik sampai maksimal lalu turun

% Abs

Log Popt

Koef. Partisi Semu berpengaruh pada :

-Kecepatan Disolusi

-Kecepatan permeasi

Page 13: Absorbsi Oral

kefisien partisiObat Koef Partisi AbsorbsiBarbital 0,7 12Aprobarbital 4,9 17Fenobarbital 20Butatal 10,5 23

P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul

P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin

Page 14: Absorbsi Oral

Parttion Coefficient-BioavailabilityLog P (oktanol/water) at pH 7,4

> +1 * membran permeability generally not a problem * if MW > 400, permeability can be affected * if the molecule is an anion & MW > 400

permeability can be a significant problem-1 to +1 * permeability may be slow * narrow absorption window/or large dose may

limit complete absorption< -1 * membrane permeability may limit absorption

unless a carrier mediated prosess is involved in absorption

Page 15: Absorbsi Oral

The Rule of 5 States that Poor Absorption

There are more than 5 H-bond donors (expressed as the sum of OH & NH)

There are more than 10 H-bond aceptors (expressed as the sum of N & O)

The MW is over 500 The log partition coefisient is over 5 Compound classes that are subtrates for

biological transporters are exception to the rule

Page 16: Absorbsi Oral

Sifat Fisika Kimia

Konstanta disosiasi (pKa)bersama dengan pH medium menentukan fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan Henderson-hasselbalch)pH = pKa+log fi – log fu, untuk asampH = pKa+log fu – log fi, untuk basa

Page 17: Absorbsi Oral

Konstanta disosiasi (pKa)pH – partision hypothesis:

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai: ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai

2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya.Kalo obat bersifat amfoter?

Page 18: Absorbsi Oral

Konstanta disosiasi (pKa)Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus:

pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!?

Obat pKapH 3 pH 4 pH 5 pH 6

Asam salisilat

3,0 64 35 30 10

aspirin 3,5 41 27

Asam benzoat

3,2 62 36 35 5

% Absorbsi

Page 19: Absorbsi Oral

Sifat fisika kimia Ukuran molekul dan bentuk molekul

berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi

RTD = -------

6 πηrN

Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea, metanol, formamid

Page 20: Absorbsi Oral

Sifat fisika kimia Stabilitas obat Hilangnya obat dari

saluran cerna: absorbsi vs degradasiapparent rate konstan (Kapp)=Ka+k

Dapat untuk prediksi abs maksimal

k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2-- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2)Ka P1 Ka Abs maks = 30 %

Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?

Page 21: Absorbsi Oral

FAKTOR FORMULASI BENTUK SEDIAAN Bentuk sediaan: padat, cair Ukuran partikel serbuk

Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikel

ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron)

contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin

Page 22: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan Efek pH

Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basaPrinsip: persamaan henderson-hasselbalch

Bentuk garammengganti H+ pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik

Page 23: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan Penggunaan surfaktan dalam

formulasi kadar kecil dibawah CMC akan

memberikan efek pembasahan, jika surfaktan membentuk misal akan terjadi incorporasiex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril sulfat

Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat

Page 24: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan

Polimorfisme dan amorfismeKloramphenikol palmitat:

kristal A kristal B→Absorbsi lebih baik

Novobiosin:

Kristalin

Amorf→Absorbsi lebih baik

Page 25: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan

Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda Eritromisin

dihidrat

Eritromisin monohidrat

Eritromisin anhidrat

Waktu (menit)

20

80

% larut

Page 26: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan Kompleksasi Obat+kompleksan Obt-kompleksan

Obat (plasma)Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan

menurunan kelarutan (susteain release)dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkatex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll

membran

Page 27: Absorbsi Oral

kompleksai

Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:- Kelarutan zat pengompleks- Kekuatan ikatan antara obat dan zat

pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbanganterbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X

Page 28: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan Pembentukan dispersi padat

- melting methode- solven methode- combinationkemungkinan yang bisa terjadi:- pembentukan kompleks- terbentuk larutan padat- terbentuk dispersi padat- terbentuk polimorf yang berbeda- terbentuk amorf

Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP

Page 29: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan

Pembentukan prodrug - menambah kelarutan dalam air: pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason- menambah kelarutan dalsm lipid:N-asiloksialkil alupurinol

Page 30: Absorbsi Oral

Faktor formulasi bentuk sediaan Modifikasi eksipien: pengisi,

penghancur, lubrikan, pengikat, SR agentpenggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusiasam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan

Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik.

Page 31: Absorbsi Oral

Pengaruh Faktor Fisiologi

Page 32: Absorbsi Oral
Page 33: Absorbsi Oral
Page 34: Absorbsi Oral

hati

Sekresi empedu ke duodenum, Reabsorbsi empedu

dari ileum Sekresi pankreas:enzim, air, bicarbonat

Page 35: Absorbsi Oral
Page 36: Absorbsi Oral
Page 37: Absorbsi Oral

LAMBUNG Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung) Sebagai penampung

Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah mengembang menjadi + 1 liter

Bagian AntrumGerakan mengadukPompa pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, serosa

Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari

pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)

Page 38: Absorbsi Oral

USUS KECIL Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40

vili/mm2, dengan panjang 0,5 – 1,5 mm) Setiap vili mengandung mikrofili (600

mikrovili/vili) Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas

mukus (musin: kompleks glikoprotein) Akibat sekresi pankreas maka pH naik

menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu

Page 39: Absorbsi Oral

Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.

Page 40: Absorbsi Oral

USUS BESAR Bagian proksimal (cecum, ascending

colon, sebagian transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit

Bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong feses

Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses)

pH: 7- 8

Page 41: Absorbsi Oral

STRUKTUR MEMBRAN

1. Model lipid bilayer2. Model membran globuler3. Model kristal cair4. Model mozaik cair

Page 42: Absorbsi Oral

In the next page

Page 43: Absorbsi Oral
Page 44: Absorbsi Oral

Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)

Page 45: Absorbsi Oral

Fluid mosaic models of Singer and Nicolson

Page 46: Absorbsi Oral

Integral and peripheral protein

Page 47: Absorbsi Oral

Physiological Factors Governing Drug Absorbtion

1. Componen and properties of GI fluid2. Gastric Emptying3. Intestinal transit4. Blood flow

depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food

5. Thickness and fluidity of membrane

Page 48: Absorbsi Oral

1. komponen dan sifat GI Fluid

a) pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul (koef partisi), stabilitas obat

b) Garam empeduGaram empedu mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makankompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi

Page 49: Absorbsi Oral

Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)

c) Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol palmitaspankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil

d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal

Page 50: Absorbsi Oral

2. Pengosongan LambungDinyatakan dengan: waktu pengosongan

lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung

Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis

Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)

Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi obat (pH)

Page 51: Absorbsi Oral

3. Transit intestinal Dipengaruhi oleh makanan,

viskositas masa, motilitas usus Menentukan lama obat berkontak

dengan membran yang luas Beberapa obat berpengaruh pada

motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll)

Page 52: Absorbsi Oral

4. Kecepatan aliran darah

Pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen

Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi

Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt – obat yang bekerja pada sistem kardiovaskuler

Page 53: Absorbsi Oral

5. Thiknes and fluidity of membraneWhy does membrane have fluidity?

Page 54: Absorbsi Oral

Fluidity depends on lipid composition:

Saturated fatty acids All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

Unsaturated fatty acids Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

Cholesterol Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures

Page 55: Absorbsi Oral

Complicating Factors Governing Drug Absorbstion

Drug – Drug interaction Drug food interction Metabolism in GI tract Disease state Age

Page 56: Absorbsi Oral

Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah

Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama

Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna

Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat

L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung

Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung

Page 57: Absorbsi Oral

Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin

Diare dapat menurunkan transit intestinal, sebaliknya konstipasi

Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung, sebaliknya aklorhidria.

Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna (sedikit)

Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A), juga aliran darah