BIOFARMASETIKA I

DefinisiMekanisme Transport

Faktor-faktor yg Berpengaruh

DEFINISI Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan

Faktor Lain : Fisiologis, Patologis,Lingkungan

Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik

Respon : Terapi, Toksik

PARAMETER BIOAVAILABILITAS

MTC

MEC

tMAKS

CpMAKS

Jumlah : Cpmaks, AUCKecepatan : tmaks, Cpmaks

Pentingnya Bioavailabilitas

Zat Aktif AX mg

KapsulTablet

Suspensi

BioavailabilitasBisa berbeda

Tablet Pabrik ATablet Pabrik B

Tablet Pabrik A batch ITablet Pabrik A batch II

Mekanisme Transport Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif Transport Konvektif Pinositosis Pasangan Ion

Mekanisme TransportSudut Pandang

Difusi Pasif

Transport Aktif

Difusi Fasilitatif

Driving ForceFungsi membran

Senyawa target

KejenuhanGangguan senyawa miripKeracunanTempat Absorbsi

Gradien CPenghalang

Lipofil

Tidak bisaTidak bisa

Tidak bisaSemua tempat

EnergiPenyedia E dan Carier

Hidrofil, mirip nutrienBisabisa

bisaSpesifik

Gradien CPenyedia Carier

Hidrofil

Bisabisa

BisaSpesifik

Persamaan Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm

Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)

dC VmC--- = - ----------dt km+ C

Tahapan Absorbsi1. Dissolusi: Obat melarut dalam

cairan GI2. Permeasi: Obat melarut dalam

membran GI masuk ke darah

Salah satu atau keduanya bisa menjadi rate limiting step.

DissolusiPersamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)

dQ D S (Cs – CGI)---- = ----dt h dQ D S Cs---- = ----dt h

dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi Intrinsik

QS-1

t

Dh-1CS

Permeasi/Absorbsi Difusi Pasif (Hukum Fick I)

dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm

dQb D A P ---- = -------- (Cg) dt ∆Xm

dQ = DAP ∆Xm-1 CgdtB = Fluks Total

= JT

t

Q

Factors affecting on Oral Absorbstion Sifat Fisiko kimia Obat Formulasi bentuk sediaan Fisiologis/patologis saluran cerna Lingkungan saluran cerna

Sifat fisikokimia Obat Koefisien Partisi

Koef Partisi naik abs naik sampai maksimal lalu turun

% Abs

Log Popt

Koef. Partisi Semu berpengaruh pada :-Kecepatan Disolusi-Kecepatan permeasi

kefisien partisiObat Koef Partisi AbsorbsiBarbital 0,7 12Aprobarbital 4,9 17Fenobarbital 20Butatal 10,5 23

P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul

P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin

Sifat Fisika Kimia Konstanta disosiasi (pKa)

bersama dengan pH medium menentukan fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan Henderson-hasselbalch)pH = pKa+log fi – log fu, untuk asampH = pKa+log fu – log fi, untuk basa

Konstanta disosiasi (pKa)pH – partision hypothesis:

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai: ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai

2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya.Kalo obat bersifat amfoter?

Konstanta disosiasi (pKa)Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus:

pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!?

Obat pKapH 3 pH 4 pH 5 pH 6

Asam salisilat

3,0 64 35 30 10

aspirin 3,5 41 27Asam benzoat

3,2 62 36 35 5

% Absorbsi

Sifat fisika kimia Ukuran molekul dan bentuk molekul

berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi

RTD = -------

6 πηrN

Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea, metanol, formamid

Sifat fisika kimia Stabilitas obat Hilangnya obat dari

saluran cerna: absorbsi vs degradasiapparent rate konstan (Kapp)=Ka+k

Dapat untuk prediksi abs maksimal

k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2-- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2)Ka P1 Ka Abs maks = 30 %

Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?

FAKTOR FORMULASI BENTUK SEDIAAN Bentuk sediaan: padat, cair Ukuran partikel serbuk

Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikelex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron)contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin

Faktor formulasi bentuk sediaan Efek pH

Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basaPrinsip: persamaan henderson-hasselbalch

Bentuk garammengganti H+ pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik

Faktor formulasi bentuk sediaan Penggunaan surfaktan dalam

formulasi kadar kecil dibawah CMC akan

memberikan efek pembasahan, jika surfaktan membentuk misal akan terjadi incorporasiex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril sulfat

Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat

Faktor formulasi bentuk sediaan Polimorfisme dan amorfisme

Kloramphenikol palmitat: kristal A

kristal B→Absorbsi lebih baikNovobiosin:KristalinAmorf→Absorbsi lebih baik

Faktor formulasi bentuk sediaan Penggunaan solvat/hidrat yang

berbeda Eritromisin dihidrat

Eritromisin monohidratEritromisin anhidrat

Waktu (menit)

20

80

% larut

Faktor formulasi bentuk sediaan Kompleksasi Obat+kompleksan Obt-kompleksan

Obat (plasma)Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan

menurunan kelarutan (susteain release)dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkatex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll

membran

kompleksaiPeningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:- Kelarutan zat pengompleks- Kekuatan ikatan antara obat dan zat

pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbanganterbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X

Faktor formulasi bentuk sediaan Pembentukan dispersi padat

- melting methode- solven methode- combinationkemungkinan yang bisa terjadi:- pembentukan kompleks- terbentuk larutan padat- terbentuk dispersi padat- terbentuk polimorf yang berbeda- terbentuk amorf

Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP

Faktor formulasi bentuk sediaan Pembentukan prodrug

- menambah kelarutan dalam air: pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason- menambah kelarutan dalsm lipid:N-asiloksialkil alupurinol

Faktor formulasi bentuk sediaan Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur,

lubrikan, pengikat, SR agentpenggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusiasam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan

Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik.

Pengaruh Faktor Fisiologi

hati

Sekresi empedu ke duodenum, Reabsorbsi empedu

dari ileum Sekresi pankreas:enzim, air, bicarbonat

LAMBUNG Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung) Sebagai penampung

Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah mengembang menjadi + 1 liter

Bagian AntrumGerakan mengadukPompa pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, serosa

Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari

pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)

USUS KECIL Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40

vili/mm2, dengan panjang 0,5 – 1,5 mm) Setiap vili mengandung mikrofili (600

mikrovili/vili) Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas

mukus (musin: kompleks glikoprotein) Akibat sekresi pankreas maka pH naik

menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu

Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.

USUS BESAR Bagian proksimal (cecum, ascending

colon, sebagian transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit

Bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong feses

Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses)

pH: 7- 8

STRUKTUR MEMBRAN

1. Model lipid bilayer2. Model membran globuler3. Model kristal cair4. Model mozaik cair

In the next page

Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)

Fluid mosaic models of Singer and Nicolson

Integral and peripheral protein

Physiological Factors Governing Drug Absorbtion1. Componen and properties of GI fluid2. Gastric Emptying3. Intestinal transit4. Blood flow

depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food

5. Thickness and fluidity of membrane

1. komponen dan sifat GI Fluida) pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul

(koef partisi), stabilitas obat

b) Garam empeduGaram empedu mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makankompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi

Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)c) Enzim pankreas menghidrolisis

klorampenikol palmitaspankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil

d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal

2. Pengosongan LambungDinyatakan dengan: waktu pengosongan

lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung

Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis

Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)

Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi obat (pH)

3. Transit intestinal Dipengaruhi oleh makanan,

viskositas masa, motilitas usus Menentukan lama obat berkontak

dengan membran yang luas Beberapa obat berpengaruh pada

motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll)

4. Kecepatan aliran darah

Pada proses transport aktif menentukan penyediaan energi dan oksigen

Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama untuk obat yang permeabilitasnya tinggi

Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt – obat yang bekerja pada sistem kardiovaskuler

5. Thiknes and fluidity of membraneWhy does membrane have fluidity?

Fluidity depends on lipid composition:

Saturated fatty acids All C-C bonds are single bonds Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails Make membrane less fliuid Solid at room temperature "Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

Unsaturated fatty acids Some C=C bond (double bonds) Bent chain keeping tails apart Make membrane more fliuid Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends Liquid at room temperature "Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

Cholesterol Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement Hinders solidification at low (room) temperatures

Complicating Factors Governing Drug Absorbstion Drug – Drug interaction Drug food interction Metabolism in GI tract Disease state Age

Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain berubah

Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama

Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna

Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat

L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung

Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung

Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus (antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin

Diare dapat menurunkan transit intestinal, sebaliknya konstipasi

Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung, sebaliknya aklorhidria.

Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna (sedikit)

Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A), juga aliran darah

Biopharmaceutics Classification System

Drug Classification Based on BCS

Class I : High solubility, high permeability Class II :Low solubility, high permeability Class III : High solubility, low permeability Class IV : Low solubility, low permeability

Class Boundaries: First sugestionHighly soluble: the highest dosis is soluble in <250 ml of water

over a pH range of 1 to 7.5Highly permeable: >90% dose absorbed in humansRapidly dissolving: >85% of labeled amount of drug substance

dissolves within 30 minutes

The Datas needed to determine the class of a drug

1. Solubility and highest dose

time

Cons

entra

tionS

Time needed an equilibrium condition

2. F oral = AUC oral/AUC iv in the same dose

Ex:The solubility of paracetamol is 1,4%.

IV injection of paracetamol gives AUC of 5768 hr mg/L, while the oral delivery gies AUC of 5003 hr mg/L.

Determine the Class of Paracetamol based on BCS

Second sugestion

The Datas needed: Solubility Determine as

mentioned above

Permeability (Detected via in situ absorbtion study)

Papp = Q/A ln (Co/C1)

Ex In Situ Absorbtion study of paracetamol:

Leng of intestin : 11,4 cmDiameter of intestine : 0,32 cmDebet of mucosal solution : 0,1 ml/minInitial Concentartion : 200 mg/LOutput Concentration in steady state condition : 120 mg/L

Determine the Class of Paracetamol based on BCS

In Vitro In Vivo Corelation (IVIVC) “a predictive mathematical model describing

the relationship between an in-vitro property of a dosage form and an in-vivo response”

to enable the dissolution test to serve as a surrogate for in vivo bioavailability studies

reduce the number of bioequivalence studies required for approval as well as during scale-up and post-approval changes

Datas for IVIVC Generally:

in-vitro property : rate or extent of drug dissolution or release in-vivo response : plasma drug concentration or amount of drug absorbed.

Drug product which shows good IVIVC IVIVC is usually developed when drug

dissolution is a rate-limiting step for the in vivo absorption.

The complete penetration of a highly permeable drug occurs in a short time.

Thus, the only factor governing drug absorption is drug release and/or dissolution from the dosage form.

Level of IVIVC Level A : General (our focus) Level B : the mean in vitro dissolution

time (MDTvitro) vs mean in vivo residence time (MRT)

Level C : one dissolution time point (t50%, t90%, etc.) is compared to one mean pharmacokinetic parameter such as AUC, tmax or Cmax

Level D : not considered useful

Example CalculationHasil Percobaan in vitro dan in vivo