FTS CSP (absorbsi percutan dan transdermal)

Mengenal struktur kulit

Mengenal jalur transportasi obat melalui kulit (jalur epidermal)

Jalur appendageal

Proses yang terjadi (pada penggunaan sediaan topikal)

• 1. difusi zat aktif dari formula atau sediaannya menembus kulit

• 2. zat aktif berpartisi ke dalam kulit melalui startum korneum

• Sesuai dengan persamaan Stokes-Einsteins pada persamaan.

• R T• D = ............................• 6 л η r N

• keterangan : D= Difusifitas (cm2 dtk-1)• R= Konstante gas ideal (erg mol-1derajat-1)• T= suhu mutlak (Kelvin)• Η= viskositas (dyne cm-2)• R= jari-jari molekul (cm/molekul)• N= bilangan Avogadro (6,02 X 1023

molekul/mol)•

Faktor-faktor yang mempengaruhi absorbsi perkutan

• Obat yang dicampurkan dalm pembawa tertentu harus bersatu pada permukaan kulit dalam konsentrasi yang cukup

• Konsentrasi obat yang ada dalam suatu sediaan yg digunakan pada kulit akan berbanding lurus dengan luas area permukaan kulit yang diolesi sediaan tersebut, artinya jika konsentrasi obat dalam sediaan ditambah, dan luas permukaan kulit yg diolesi obat bertambah maka absorbsi perkutan obat jg bertambah

• Bahan obat harus mempunyai suatu daya tarik fisiologi yg lbh besar pada kulit dibandingkan pembawanya

• Koefisien partisi obat• Absorbsi obat ditingkatkan dengan bahan

pembawa yang mudah menyebar di kulit• Pembawa yg meningkatkan jumlah uap air yg

ditahan di kulit, baik untuk absorbsi pelarut obat, pembawa lemak dapat mencegah menguapnya uap air dari kulit

• Hidrasi kulit akan mempengaruhi absorbsi perkutan

• Adanya penggosokan sediaan pada kulit akan meningkatkan jumlah obat yang diabsorbsi

• Tempat pemakaian akan mempengaruhi absorbsi, kulit yang lapisan tanduknya tebal absorbsi lebih lama

• Lama pemakaian akan mempengaruhi jumlah obat yg diabsorbsi

• Kondisi kulit tempat dioleskannya sediaan

Pengertian sediaan transdermal

• Sediaan transdermal, yaitu sediaan obat yang digunakan melalui kulit dengan tujuan untuk mencapai sirkulasi sistemik yaitu dengan cara menembus barrier (pertahanan) kulit.

Keuntungan pemberian obat secara transdermal

• Keuntungan sistem penghantaran obat secara transdermal • 1) menghindari metabolisme lintas pertama obat;• 2) mengurangi terjadinya fluktuasi kadar obat dalam plasma, sehingga

mengurangi efek samping yang mungkin terjadi; • 3) bermanfaat untuk obat-obat dengan waktu paruh yang pendek dan

indek terapetik yang kecil• 4) mencegah rusaknya obat-obat yang tidak tahan terhadap pH saluran

pencernaan, dan juga mencegah terjadinya iritasi saluran cerna oleh obat yang bersifat iritatif

• 5) mudah untuk menghentikan pemberian obat jika terjadi kesalahan dalam pemberian obat sehingga dapat mencegah terjadinya toksisitas

• 6) mengurangi frekuensi pemberian dosis obat, meningkatkan ketaatan pasien.

Kerugian Sediaan Transdermal

• 1) efek terapi yang timbul lebih lambat dibandingkan pemberian secara oral

• 2) tidak sesuai untuk obat-obat yg iritatif terhadap kulit

• 3) Hanya obat dengan kriteria tertentu (yang dapat menembus kulit), sehingga tidak semua obat cocok untuk diberikan secara transdermal

• 4) memerlukan desain formulasi khusus sehingga obat dapat efektif jika diberikan secara transdermal

Syarat-syarat obat untuk diberikan secara transdermal

• 1) obat mempunyai bobot molekul yang kurang dari 500 Da, obat dengan bobot molekul lebih besar dari 500 Da biasanya sulit untuk menembus stratum corneum

• 2) obat dengan koefisien partisi terlalu rendah atau tinggi sulit untuk mencapai sirkulasi sistemik, sehingga obat akan mudah transpor transdermalnya jika mempunyai nilai log P 1-3

• 3) obat dengan titik lebur yang rendah, kurang dari 200oC.

• Keberhasilan penghantaran obat secara transdermal tergantung dari kemampuan pembawa untuk melewati barrier kulit dan mencapai jaringan kulit yang lebih dalam

strategi untuk mengatasi barrier kulit

• 1) Modifikasi formulasi obat. • Transpor suatu obat dikatakan baik jika fluks obatnya besar,

berdasarkan persamaan dari hukum difusi Fick I, yang disajikan pada persamaan

• • keterangan:• J = fluks (mol detik-1cm-2)• Cd = konsentrasi obat dalam formula tersebut (Molar)• D = koefisien difusi dari obat (cm2 detik-1)• P = koefisien partisi obat• h = panjang jalur difusi (cm)

Teori pH partisi

• Berdasarkan teori pH partisi, obat yang berbentuk molekul mempunyai nilai koefisien partisi yang lebih tinggi daripada ion sehingga lebih mudah menembus kulit. Fraksi obat yang berbentuk molekul untuk obat yang bersifat asam atau basa lemah tergantung pH medium. Masalah ini dapat diatasi dengan menggunakan pembawa buffer pada pH yang sesuai tergantung sifat asam basa obat dan pKa-nya, sehingga sebagian besar obat akan menjadi tidak terionkan dan akan meningkatkan koefisien partisi. Obat asam lemah akan berada dalam bentuk tidak terion lebih banyak jika pH < pKa, dan untuk obat basa lemah dalam bentuk tidak terion lebih banyak jika pH > pKa.

• Pendekatan lain yang dapat dilakukan untuk meningkatkan transpor obat menembus kulit yaitu dengan menambahkan pasangan ion (counter ion) untuk obat yang bermuatan seperti garam HCl dari lidokain atau sulfat dari terbutalin (Liu dan Bergstrom, 1996). Mekanisme penambahan pasangan ion tersebut dapat meningkatkan permeasi obat-obat yang terion, dimana obat yang terion tersebut akan berinteraksi dengan counter ion sehingga akan lebih mudah permeasinya.

2) Penambahan enhancer kimiawi

• Enhancer kimia adalah senyawa yang dapat meningkatkan penetrasi perkutan obat dengan berpartisi pada stratum corneum dan mengubah susunan lipid-protein di kulit. Perubahan ini menyebabkan perubahan sifat stratum corneum dan terjadi penurunan pertahanan pada stratum corneum. Contoh senyawa-senyawa yang dapat berfungsi sebagai enhancer kimia yaitu, sulfoksida, azone, pirolidon, asam lemak, alkohol, glikol, surfaktan, urea dan terpen.

Syarat-syarat senyawa dapat digunakan sebagai enhancer kimia yaitu:

• 1) bersifat non-toksik dan tidak menimbulkan iritasi pada kulit; 2) pada penggunaan di kulit, sifat barrier kulit cepat pulih kembali seperti semula (penggunaan sediaan transdermal tidak meninggalkan bekas atau menyebabkan kulit menjadi rusak); 3) memberikan rasa nyaman saat digunakan di kulit; 4) dapat campur dengan obat atau berbagai bahan tambahan yang digunakan dalam pembuatan sediaan transdermal; 5) aksinya sebaiknya cepat dan durasi efeknya dapat diprediksi dan reprodusibel; 6) bersifat inert, tidak memberikan aksi farmakologi di dalam tubuh;

• Enhancer kimia dapat meningkatkan permeabilitas stratum corneum melalui beberapa mekanisme yaitu: 1) meningkatkan fluiditas lipid di kulit; 2) melalui hidrasi jalur polar; 3) melalui aksi keratolitik; 4) meningkatkan kelarutan obat; 5) meningkatkan partisi stratum corneum

3) Enhancer fisik

• Sekarang telah dikembangkan sejumlah teknik dengan menggunakan enhancer fisik untuk meningkatkan transpor transdermal antara lain yaitu iontophoresis, ultrasound, microneedles, dan electroporation. Penggunaan enhancer fisik ini menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam penghantaran obat transdermal, bahkan dapat untuk menghantarkan molekul yang besar seperti peptida dan polipeptida

Contoh pemakaian sistem transdermal

• 1) Skopolamin yg digunakan secara transdermal, dikulit bagian belakang telinga (untuk mengatasi motion sickness/mual muntah

• Skopolamin mempunyai range terapetik yg sempit, sehingga menguntungkan jika diberikan secara transdermal, karena dapat memberikan obat dalam keadaan steady state (mantap) sehingga mencegah terjadinya fluktuasi kadar obat dalam plasma

• Pemberian skopolamin dapat sampai 3 hari (72 jam)• Contoh produknya: Transderm-Scop Ciba (merupakan perekat

bundar dan datar yg dirancang untuk melepaskan skopolamin secara kontinue melalui membran dengan pori-pori mikro pengatur laju.

• Sistem Transderm-Scop adalah potongan setebal 0,2 mm yg mpy 4 lapisan sbb:

• 1) lapisan penahan berwarna coklat, merupakan selaput poliester dengan aluminium

• 2) suatu reservoir obat skopolamin, minyak mineral dan poliisobutilen

• 3)membran polipropilen dengan pori-pori mikro yg mengatur laju penglepasan skopolamin dari sistem ke permukaan kulit

• 4) formulasi perekat, minyakmineral, poliisobutilen dan skopolamin

• Sebelum dipakai, suatu lapis kulit pelindung dari poliester bersilikon yg menutup lapisan keempat dibuka dulu.

2) nitrogliserin, untuk obat jantung. contoh produknya:Transderm-Nitro (Ciba), Nitro-Dur

(Key), Nitro-Disk ( Searle), produk-produk tersebut digunakan untuk penggunaan selama 24 jam

Nitrogliserin berfungsi sebagai antiangina yg mempunyai dosis rendah, waktu paruh plasmanya pendek

Bila digunakan dibawah lidah maka akan dengan cepat dimetabolisme oleh hati, sehingga bioavailabilitasnya rendah

• Transderm-Nitro terdiri dari 4 lapisan:• 1) lapisan penunjang berwarna coklat (plastik

beraluminium) yg impermeabel terhadap air, nitrogliserin bersifat mudah menguap

• 2) Reservoir obat yg mengandung nitrogliserin yg diserap pada laktosa, silikondioksida koloid dan cairan obat silikon

• 3) membran kopolimer etilen/vinil asetat yg permeabel terhadap nitrogliserin

• 4) lapisan perekatsilikon hipoalergenik, sebelum dipakai dilepas dulu

• Nitrogliserin juga dapat diberikan secara transdermal dalam bentuk sediaan salep (Nitro ointment) yg mengandung 2% nitrogliserin dan laktosa sebagai suatu pengabsorbsi lanolin, dengan basis vaselin putih, sehingga penglepasan obat dapat diatur

• Setiap inci salep yg dikeuarkan dari tube mengandung sekitar 15 mg nitrogliserin

• Penggunaan dioleskan di dada menggunakan aplikator agar salep tidak melekat di kulit tangan

• Dosis 1-2 inci (50 mm) dipakai setiap 8 jam sekali, atau 4-5 inci (100-125 mm).

• Daerah kulit yg diolesi salep kemudian ditutupi dengan bungkus plastik dan pita perekat

• Onset 30 menit