ASAM KARBOKSILAT DAN TURUNANNYAReaksi Substitusi Asil NukleofilikKelompok 2 : Septi Martiani Pertiwi (108114017) |Vera Juniarta (108114025) |Febriaty Ivana Margaret Toewak (108114046) |Devina Permatasari ( 108114170 ) |Stien Dwiny (108114176) FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2012

Asam KarboksilatAsam Karboksilat adalah senyawa organik dengan gugus karboksil, -CO2H, pada karbon 1. Gugus karboksil terdiri dari sebuah gugus karbonil dan sebuah gugus hidroksil.

O R C OHgugus karboksil

Tata Nama Asam KarboksilatNama IUPAC asam karboksilat alifatik adalah nama alkana induknya, dengan huruf akhir a diubah dengan mendapat imbuhan asam-oat. Gugus karbon karboksil diberi nomor 1.O C OH

O

CH3

a. CH3CH2CHCOHCH2 CH3

b. CH3CH2CCH2CH3CH2 CH3

C. CH3CHCHCHCH2CH3CH3 COOH

Asam, 2 Etil 3,4 Dimetil Pentanoat

Asam 2, Etil Butanoat

Asam 2,2, Dietil Butanoat

TABEL 1. Nama IUPAC dan Trivial berbagai macam asam karboksilat Rumus Struktur Nama IUPAC Nama Trivial HCOOH Asam Metanoat Asam Format CH3COOH Asam Etanoat Asam Asetat C2H5COOH Asam Propanoat Asam Propionat CH3(CH2)COOH Asam Butanoat Asam Butirat CH3(CH2)3COOH Asam Rentanoat Asam Valerat CH3(CH2)4COOH Asam Heksanoat Asam Kaproat

Sifat-Sifat Asam KarboksilatAsam karboksilat mampu membentuk dua ikatan hidrogen antara sepasang molekul. Sepasang molekul asam karboksilat yang saling berikatan hidrogen sering disebut sebagai dimer asam karboksilat. Ikatan hidrogen yang kuat ini menyebabkan asam karboksilat memiliki titik leleh dan titik didih yang relatif tinggi.

C

O CH3 C C O

O dan O +

H

H H +

O O-

C

CH3

ikatan hidrogen pada asam karboksilat

Sintesis Asam KarboksilatPembuatan asam karboksilat dapat melalui berbagai cara sebagai berikut : 1. Hidrolisis derivat asam karboksilat Terjadi akibat adanya reaksi dengan air atau ion OH- pada karbon karbonil.

etil asetat

asam asetat

etanol

2. Oksidasi alkohol primer dan halidaCH3 CH2 CH2 OH + K 2Cr2O7 H+ O CH3 H+4

CH2

C OH CH2 CH2 COOH O

CH3 alkohol

CH2

CH2

CH2

OH + KMnO

CH3

oksidator kuat O NH4OH

CH2 OH

CH OH

C H

+ Ag (NH3)2+ oksidator lemah

CH2 OH

CH OH

C OH

aldehida

3. Oksidasi alkenaO H3C C H3C H2 C H2C H2C C H2 CH CH H2 C H2C H2C C H2 COOH COOH H C CH2 CH3 Oks H3C C H3C O HO C CH2 CH3

Oks

sikloheksena

asam adipat

4. Oksidasi alkil benzena tersubstitusiCl CH2 CH2 CH3 + KMnO4 CH CH3 CH3 OHCOOH Cl COOH

5. Reaksi Grignard

Beberapa Reaksi Asam Karboksilat Reaksi asam karboksilat dengan basa Reaksi asam karboksilat dengan basa akan menghasilkan garam.O 1 C asam benzoat O 2 CH3 C OH + Na2 CO3 CH3 O C O Na+

O OH + NaOH C O Na+

+

H2O

+ H2CO3 CO2 H2O

asam asetat

Na - asetat

Reduksi asam karboksilatO R C OH asam karboksilat O CH3 C CH2 O C OH + H2 Pt 25 cO

+ 2 H2

katalis D

R C

OH + H2O

OH CH3 CH CH2

O C OH

asam 3 - keto butanoat O C OH H2O CH3 H2C OH

asam 3 - hidroksi butanoat

+ LiAlH4 CH3

Esterifikasi asam karboksilat Esterifikasi adalah reaksi antara asam karboksilat dengan alkohol membentuk suatu ester. Esterifikasi berkataliskan asam dan merupakan reaksi yang reversibel. Esterifikasi asam karboksilat melalui tahap protonasi dan deprotonasi. Pertama-tama oksigen karbonil mengalami protonasi lalu alkohol nukleofilik menyerang karbon positif, dan terjadi eliminasi air sehingga terbentuk suatu ester.

Derivat Asam karboksilatDerivat asam karboksilat adalah senyawa yang bila direaksikan dengan air akan menghasilkam asam karboksilat. Beberapa derivat asam karboksilat di antaranya adalah ester, halida asam, anhidrida asam, amida, dan nitril. Kecuali nitril, semua derivat memiliki gugus asil yang terikat ke atom atau grup yang dapat digantikan oleh kelompok lain (memiliki leaving group), contohnya OH, -Cl, -Br, -O(CO)R, -OR, -NH2, -NHR atau NR2. Senyawa-senyawa ini mengalami reaski Substitusi Asil Nukleofilik.O C O C OH O C OR' O C O R'

R

R Ester

R

asam karboksilat

asam anhidrat

an acyl chloride

an acyl bromide

amides

acyl halides Semakin lemah kebasaan suatu gugus, kemampuan untuk pergi makin baik. Basa lemah adalah gugus pergi yang baik karena basa lemah tidak bisa berbagi elektron. Nilai pKa asam

konjugasi dari gugus pergi berbagai senyawa karbonil tercantum pada tabel berikut. Semakin rendah nilai pKa, maka semkain asam dan mamin lemah basa konjugasinya. Tabel 2. Nilai pKa asam konjugasi dari gugus pergi senyawa karbonil

Relative basicities of the leaving groups

O C

O C Cl >

O C O R > R

O C OR > R

O C OH

O C

R

R

> R amide

NH2

acyl chloride

acid anhydride

ester

carbocylic acid

Halida AsamHalida asam adalah turunan asam karboksilat yang paling reaktif sebab ion halida adalah basa yang sangat lemah dengan asam konjugasi kuat. Sintesis asam klorida dilakukan dengan mereaksikan asam karboksilat dengan tionil klorida (SOCl2) atau dengan fosfor triklorida (PCl3).HO H S O O Cl S O O O S

Cl

-HClCl Cl

-H RO

R ROH

O H

Cl

O

O S

O

O

O

R Cl

O

Cl

RCl

O

Cl

+ SO2 + ClRCl

Asil halida dapat diubah menjadi turunan asam karboksilat lainnya melalui reaksi substitusi asil nukleofilik. Nukleofilik memiliki sifatyang lebih basa dibanding ion halida sehingga reaksi substitusi dapat berlangsung.

Pada konversi asil klorida menjadi ester nukleofilik, alkohol menyerang karbon karbonil pada asil klorida. Karena gugus eter terprotonasi bersifat asam kuat, maka intermediet tetrahedral kehilangan protonnya. Ion klorida keluar dari intermediet tetrahedral terprotonasi karena ion klorida adalah basa yang lebih lemah dibanding ion alkoksida.Mechanisme for the conversion of an chloride into an ester

Anhidrida Asam KarboksilatTata Nama Anhidrida Asam Anhidrida simetris ialah anhidrida yang kedua gugus asilnya sama. Anhidrida ini diberi nama dengan menambahkan kata anhidrida di depan nama asam karboksilat induknya. Anhidrida tak simetris diberi nama dengan menambahkan kata anhidrida di depan nama pokok asamasam tersebut.

Reaksi Anhidrida Anhidrida mengalami reaksi dengan alkohol membentuk asam karboksilat, dengan air membentuk dua karboksilat yang sama dan dengan amina membentuk amida serta ion karboksilat.O C H3C OACETIC ANHYDRIDE

O C CH3

O

O

+

CH3CH2OHH3C

C OCH2CH3

+H3C

C OH

ETHYL ACETATE

ACETIC ACID

O O C O O C C OH

+ H2O

2

BENZOIC ANHYDRIDE

BENZOIC ACID

O C O CH3CH2

O C+

O

O+

2CH3NH2

C CH3CH2 NHCH3N-methylpropionamide

C CH3CH2 O-

CH2CH3

H3N+CH3

PROPIONIC ANHYDRIDE

Adanya nukleofil yang bersifat basa kuat akan mengakibatkan pelepasan proton. Pada reaksi dengan amina, diperlukan adanya dua senyawa ekuivalen dari amina atau satu amina ditambah amina tersier.Mechanism for the conversion of an acid anhydride into an ester ( and a carboxylic acid)

O O C H3C O O C CH3 O C O CH3

+

CH3OH

H3C

C OCH3 H

B

O C H3C OCH3

O O

O C O CH3

+O

C CH3 H3C C CH3

HB

Anhidrida juga mengalami reaksi dengan amonia dan amina menghasilkan amida (CONH2). Reaksi dengan amonia :(CH3CO)2 + 2 NH3 CH3CONH2 + CH3COO- + NH

Reaksi dengan amina primer :CH3CO)2 + 2CH3CONHCH3 + CH3COO- +NH3CH3

Ester Asam KarboksilatReaksi Ester 1. Hidrolisis asam Reaksi ini menggunakan air (H2O) berlebih sehingga kelebihan air akan menggeser kesetimbangan ke arah sisi asam karboksilat.

O C R

H

Cl

Protonasi oksigen karbonil mengaktivasi asam karboksilat

OH

H O C R OH H O R

Penyerangan nukleofilik pada alkohol, menghasilkan intermediet tetrahedral

OH C R OH H O R

Transfer proton dari atom oksigen satu ke yang lainnya menghasilkan intermediet tetrahedral dan mengubah gugus OH menjadi gugus pergi yang baik

H O C R H O H

OH2

OR

O C R OR

+

H3O

a hydrolysis reactionO O

HClC H3C OCH3

+

H2OH3C

C OH

+

CH3OH

methyl acetate

acetic acid

2. Hidrolisis basa (penyabunan) Reaksi ini bersifat ireversibel. Reaksi berlangsung dalam suasana basa dan menghasilkan garam karboksilat. OH- berperan sebagai pereaksi bukan katalis.O R C O O R R

O heatR C O H O R

O O R C O H

R O R C O H O R

3. Transesterifikasi Reaksi ini menggunakan alkohol berlebih dan bersifat reversibel. Dalam reaksi ini suatu ester diubah menjadi ester lain.O C OCH3 O

+ CH3CH3OH

HClC OCH2CH3 + CH3OH

methyl benzoate

4. Reaksi dengan amonia Ester bereaksi dengan amonia berair menghasilan amida. Reaksi ini berlangsung lambat.

O C

O C OCH2CH3

CH3CH2

+

CH3NH2

ethyl propionate

CH3CH2

NHCH3

+

CH3CH2OH

N-methylpropionamide

5. Reaksi dengan Reagensia Grignard Reaksi ini digunakan untuk membuat alkohol tersier dengan dua gugu R yang identik. Pertama, karbon negatiff dari reagensia Grignard menyerang karbon dari gugus karbonil. Hasilnya berupa suatu struktur mirip hemiketal yang melepaskan suatu gugus alkoksil untuk menghasilkan sebuah keton. Kemudian keton mengalami reaksi kedua dengan reagensia Grignard.

O H3C C OC2H5 CH3MgI H3C

OMgI -C2H5OMgI C CH3 H3C C CH3 OMgI CH3 HOH H3C C CH3 CH3 O OC2H5

OH H3C C CH3 Tert-Butyl alcohol

CH3MgI

AmidaReaksi Amida 1. Hidrolisis Amida dapat mengalami hidrolisis dalam larutan asam maupun basa. Asam dan basa bersifat sebagai pereaksi bukan katalis dengan penggunaan berlebih. Reaksi ini bersifat ireversibel. Pada hidrolisis asam, protonasi oksigen karbonil meningkatkan kerentanan karbon karbonil untuk menyerang nukleofilik. Serangan nukleofilik oleh air pada karbon karbonil menyebabkan senyawa intermediet tetrahedral I, yang berada dalam kesetimbangan dengan bentuk bukan protonnya, intermediet tetrahedral II. Reprotonasi dapat terjadi baik pada oksigen untuk reformasi intermediet tetrahedral I atau pada nitrogen untuk membentuk intermediet tetrahedral III. Protonasi pada nitrogen disukai karena kelompok NH2 tersebut

merupakan basa yang lebih kuat daripada kelompok OH. Dari dua kemungkinan gugus pergi pada kelompok intermediet tetrahedral III (-OH dan NH3), NH3 adalah basa lemah, sehingga dilepas, membentuk asam karboksilat sebagai produk akhir. Karena reaksi dilakukan dalam larutan asam, NH3 akan terprotonasi setelah diusir dari intermediet tetrahedral. Hal ini mencegah terjadinya reaksi berkebalikan. Mekanismenya adalah sebagai berikut :OHO C H3C NH2 H3C H OH2 O C NH2 H

+

H2O

CH3

C OH

NH2

OH2H

tetrahedral intermediate I

OH H3C C OH

H

OH2

NH2

tetrahedral intermediate II

O C H3C O

OH

OH

+

NH4H3C

C

+ NH3OH

H3C

C OH

NH3

tetrahedral intermediate III

Hidrolisis basa suatu amida menghasilkan produk berupa garam karboksilat dan suatu amonia.

O CH3 C

H N O H H

O

H N H

heat

CH3

C O

H H N O H3C C O H H O

very slowH

very fast

N H3C C O H

H

NitrilReaksi Nitril 1. Hidrolisis asam Dalam hidrolisis asam, terjasi protonasi nitrogen basa lemah. Lalu air menyerang atom karbon yang elektropositif. Amida mengalami hidrolisis menjadi asam karboksilat dan ion amonium. Reaksi ini menggunakan asam berlebih untuk membentuk ion NH4+.

H

H H H O H H O H

H CH3C N

O

CH3

C

N

CH3

C

NH H

H O H N H H

H O H N H H H O H N H

CH3H

C O

CH3H

C O

CH3 H OH

C

H N H H

H O N

H O H H

H H O

CH3

C O H

CH3

C

2. Hidrolisis basa Hidrolisis basa berlangsung dengan serangan nukleofilik pada karbon positif parsial dari gugus nitril. Reaksi ini juga menghasilakn amida, yang dihidrolisis lebih lanjut menjadi karboksilat dan amonia.

H H O H O H N O H O H

O

CH3

C

N

CH3

C

N

CH3

C

H O H N H

H CH3

OC O N

CH3 very slowH H N H

C O

H

H

O

H O

CH3

C O

very fast CH3C O

N H

H

Reaksi Substitusi Asil Nukleofilik dalam Sistem Biologis

Bagaimana sistem dalam tubuh mengaktivasi ion karboksilat dalam reaksi asil nukleofilik? Jawabannya tentunya tidak dalam bentuk asil halida atau anhidrida asam karena kedua senyawa ini terlalu reaktif untuk digunakan sebagai reagen sistem biologis. Padahal kita tahu bahwa sel berada pada lingkungan berair, sehingga kedua senyawa tersebut akan cepat terhidrolisis dalam air. Sehingga kehidupan organisme harus mengaktifkan asam karboksilat dalam berbagai cara. Salah satu caranya adalah mengkonvert menjadi asil fosfat, asil profosfat, dan asil adenilat.O C O P O OO-

O C

O P O OO

O P O-

O C

O P O OAd

R

R

R

an acyl phosphate

O an acyl pyrophosphate

an acyl adenylate

Asil fosfat adalah campran anhidrida asam karbosilat dan asam fosfat, asil pirofosfat dari asam karboksilat dan asam pirofosfat; sedangkan asil adenilat dari asam karboksilat dan adenosin monofosfat (AMP).

O P HO OH OH HO

O P O OH

O P OH OH

phosphoric acid

pyrophosphoric acid

Struktur adenosine triphosphate (ATP) disimbolkan dengan Ad pada gugus adenosil.NH2 N O O P-

N

O P

O P O Ad O-

O P

O P O O O-

N

N O

P

=

-

O O-

OO-

O-

OO O-

HO

OH

adenosine triphosphate ATP

Asil fosfat terbentuk dari serangan nukleofil pada ion karboksilat pada -fosfor (ujung fosfat) pada ATP. Serangan nukleofil pada gugus P = O memecah ikatan fosfoanhidrida (dibanding ikatan ) sehingga tidak terbentuk intermediet.O C O O O+ -O

O P O O-

O P O-

O P O OAd

O

O O P Oenzyme

P O-

C

R

O

P O-

Ad

R

+ -OO-

adenosine triphosphate ATP

an acyl phosphate

adenosin diphosphate ADP

Pentingnya, ini adalah reaksi SN2 dengan gugus pergi adenosin pirofosfat. Asil pirofosfat terbentuk dari serangan ion karboksilat pada -fosfor ATP.beta phosphorusO O O P O O O O O Oenzyme

O C Ad R O

O P O O

O P O O

O

+ CR O O

P

P

+O

P Ad O

adenosine triphosphste ATP

an acyl pyrophosphate

adenosine monophosphate AMP

Asil adenilat dibentuk dari serangan nukleofilik ion karboksilat pada -fosfor ATP.

alfa phosphorusO O O P O O O O O Oenzyme

O C Ad R O

O

O

O P O O O

+ CR O O

+P Ad O O

P

P

PO

adenosine triphosphste ATP

an acyl adenylate

phyrophospate

Karena merupakan anhidrida campuran dan bermuatan negatif, maka tidak siap oleh pendekatan nukleofil. Maka digunakan enzim sebagai katalis reaksi. Fungsi enzim pada reaksi SAN ini adalah menetralkan muatan negatif pada anhidrida campuran. Fungsi lain enzim yaitu meniadakan air dari situs tempat reaksi berlangsung. Karena reaksi hidrolisis pada anhidrida campuran akan saling bersaing dengan reaksi SAN yang diharapkan.

DAFTAR PUSTAKABruice, PY., 2000, Organic Chemsitry, 4th ed. Sarker, SD dan Nahar, L. 2009. Kimia untuk Mahasiswa Farmasi. Pustaka Pelajar. Yogyakarta. McMurry, J. 2000. Organic chemistry. 5th edition. Brooks/Cole.USA. Fessenden, 1982, Kimia Organik, Erlangga, Jakarta.