Nama: Asri Trisnawaty

NPM : 260110070084

Tugas farmakokinetika

MODEL DUA KOMPARTEMEN

Pada model farmakokinetik dua kompartemen, jaringan-jaringan tubuh disatukan menjadi

satu “kompartemen perifer”, sedangkan sirkulasi darah (plasma) merupakan suatu kompartemen

yang disebut “kompartemen sentral”.

Obat larut lemak umumnya tidak bersikap seolah-olah tubuh adalah ruang tunggal yang

homogen. Sehingga diasumsikan sebagai model dua kompartemen terbuka. Model dua

kompartemen terbuka terdiri dari kompartemen pusat dan perifer, biasanya kompartemen pusat

adalah darah dan perifernya jaringan lain. Pengelompokan kompartemen pusat maupun perifer

tergantung pada obat yang bersangkutan. Distribusi obat dalam darah ke jaringan lunak dan ke

dalam jaringan dalam lain terjadi pada laju yang berbeda -beda. Keadan tunak yang tercapai

akan mengakhiri fase distribusi.

Model kompartemen ganda diperlukan untuk menjelaskan adanya kurva kadar dalam

plasma-waktu yang tidak menurun secara linier sebagai suatu proses laju order kesatu setelah

pemberian injeksi IV cepat. Dalam model kompartemen ganda, obat didistribusikan dengan laju

reaksi yang tidak sama ke dalam berbagai kelompok jaringan yang berbeda. Jaringan-jaringan

yang mempunyai aliran darah yang paling tinggi dapat berkesetimbangan dengan kompartemen

plasma. Jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi ini begitu juga darah dapat dinyatakan sebagai

kompartemen sentral. Sewaktu distribusi awal terjadi, obat dilepaskan kesatu atau lebih

kompartemen perifer yang terdiri atas sekelompok jaringan dengan aliran darah lebih sedikit

tetapi jaringan-jaringan dalam kompartemen tersebut mempunai aliran darah da daya afinitas

yang sama terhadap obat. Perbedaan-perbedaan ini menyebabkan adanya kurva log konsentrasi

obat dalam plasma-waktu yang non-linier. Setelah terjadi kesetimbangan obat dalam jaringan

perifer maka kurva kadar dalam plasma-waktu mencerminkan eliminasi obat dari tubuh yang

mengikuti order kesatu.

Asumsi model ini adalah sebagai berikut ini:

Gambar 1

Diagram skematis model dua kompartemen terbuka. Hal ini diasumsikan bahwa

intravena-diberikan obat yang diberikan langsung ke dalam kompartemen pusat. eliminasi

irreversibel (melalui biotransformasi hati atau ekskresi ginjal) hanya terjadi melalui

kompartemen pusat, EK adalah tingkat eliminasi orde pertama konstan. Reversible distribusi

kompartemen terjadi antara pusat dan perifer, dengan konstanta distribusi orde pertama tingkat

K12 dan K21.

Model dua komprtemen ini sebenarnya merupakan modifikasi dari model satu

kompartemen. Dengan modifikasi ini, bisa diterangkan kemungkinan terjadinya kejenuhan dari

enzim-enzim metabolism obat, dan ini menyebabkan degradasi obat yang tidak meningkat tanpa

batas. Sering juga terjadi transfer obat antara kompartemen sentral dan kompartemen perifer

yang relative lebih cepat daripada kecepatan eliminasi obat,yaitu dengan terjadinya perpindahan

yang cepat dari plasma ke jaringan-jaringan sehingga dengan cepat menurunkan konsentrasi obat

dalam plasma. Peristiwa demikian ini sering disebut sebagai redistribusi.

Model dua komprtemen ini sebenarnya merupakan modifikasi dari model satu

kompartemen. Dengan modifikasi ini, bisa diterangkan kemungkinan terjadinya kejenuhan dari

enzim-enzim metabolism obat, dan ini menyebabkan degradasi obat yang tidak meningkat tanpa

batas. Sering juga terjadi transfer obat antara kompartemen sentral dan kompartemen perifer

yang relative lebih cepat daripada kecepatan eliminasi obat,yaitu dengan terjadinya perpindahan

yang cepat dari plasma ke jaringan-jaringan sehingga dengan cepat menurunkan konsentrasi obat

dalam plasma. Peristiwa demikian ini sering disebut sebagai redistribusi.

Suatu obat akan terkumpul dalam suatu jaringan sesuai dengan afinitas obat terhadap

jaringan tersebut. Sebagai contoh obat-obat yang larut dalam lemak cenderung terkumpul dalam

jaringan lemak. Obat-obat yang mengikat protein lebih terkumpul kedalam plasma, oleh karena

obat-obat yang terikat pada protein tidak dapat berdifusi ke dalam jaringan. obat-obat juga dapat

berikatan dengan protein jaringan dan makromolekul-makromolekul yang lain seperti DNA dan

melanin. Untuk menerapkan analisis kinetik dari suatu model kompartemen ganda, harus

dianggap bahwa semua proses laju pemindahan obat ke dalam atau keluar kompartemen

merupakan proses order kesatu. Atas dasar anggapan ini, kurva kadar dalam plasma-waktu untuk

suatu obat yang mengikuti model kompartemen ganda, paling baik digambarkan dengan

menjumlahkan beberapa proses laju order kesatu.

Oleh karena faktor-faktor, distribusi tadi, umumnya obat akan terkumpul secara tidak

merata dalam jaringan-jaringan, dan kelompok-kelompok jaringan yang berbeda akan

mengakumulasi obat pada laju yang berbeda pula.

Dalam model kompartemen-dua dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua

kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen sentral, yaitu darah, cairan

ekstra-seluler, dan jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi, kompartemen-kompartemen ini

secara cepat terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan kompartemen jaringan, yang

berisi jaringan-jaringan yang berkesetimbangan secara lebih lambat dengan obat. Model ini

menganggap obat dieliminasi dari kompartemen sentral.

Konsentrasi obat dalam plasma dan dalam jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi yang

merupakan kompartemen sentral setelah injeksi IV menurun secara cepat karena obat didistribusi

ke jaringan lain, yaitu jaringan-jaringan yang diperfusi secara lebih lambat. Penurunan awal yang

cepat dari konsentrasi obat dalam kompartemen sentral dikenal sebagai fase distribusi dari kurva.

Pada suatu waktu obat mencapai kesetimbangan antara kompartemen sentral dengan

kompartemen jaringan yang diperfusi lebih kecil. Setelah kesetimbangan dicapai, hilangnya obat

dari kompartemen sentral merupakan suatu proses tunggal dari order kesatu sebagai keseluruhan

proses eliminasi obat dari tubuh. Proses kedua ini, laju prosesnya lebih lambat, dikenal sebagai

fase eliminasi.

Model kompartemen-dua beranggapan bahwa pada t=0 tidak ada obat dalam

kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat dipindahkan ke dalam kompartemen

jaringan, sedangkan kadar dalam darah menurun dengan cepat sehubungan dengan eliminasi obat

dan pemindahan obat keluar dari kompartemen sentral ke dalam berbagai jaringan. Kadar obat

dalam jaringan akhirnya akan mencapai puncak dan kemudian mulai menurun sehubungan

dengan perbedaan konsentrasi antara dua kompartemen yang kecil.

Konsentrasi obat dalam kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata

dalam suatu kelompok jaringan, dan bukan merupakan konsentrasi obat yang sebenarnya dalam

tiap jaringan anatomik. Konsentrasi obat yang sebenarnya dalam jaringan kadang-kadang dapat

dihitung dengan penambahan kompartemen-kompartemen ke dalam model sampai diperoleh

suatu kompartemen yang menyerupai konsentrasi jaringan percobaan,

Walaupun kompartemen-kompartemen jaringan bersifat hipotetik. Kadar dalam jaringan

teoritik masih merupakan suatu informasi yang berharga untuk para dokter. Konsentrasi dalam

jaringan teoritik dan konsentrasi dalam darah, merupakan cara yang teliti untuk menghitung

jumlah keseluruhan obat yang tertinggal dalam tubuh pada setiap waktu.

Volume Distribusi

Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna yang mengaitkan

konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Dalam kinetika kompartemen ganda kita

dapat menganggap secara matematik volume hipotesa , seperti darikompartemen sentral dan

volume perifer atau volume kompartemen jaringan. Untuk suatu obat yang dianggap mengikuti

model kompartemen dua terbuka, ada beberapa volume distribusi yang dapat diperhitungan.

Volume kompartemen sentral

Volume kompartemen sentral,Vp, berguna untuk menggambarkan perubahan konsentrasi

obat, oleh karena kompartemen sentral umumnya merupakan kompartemen yang diambil sebagai

kompartemen cuplikan. Vp berguna dalam penentuan klirens obat. Dan besaran Vp memberikan

suatu etunjuk adanya distribusi obat dalam cairan tubuh. Seperti dalam model kompartemen-

satu, Vp dapat ditentukan dari dosis dan konsentrasi sesaat obat dalam plasma .

Pada waktu nol (t=0) semua obat dalam tubuh berada dalam kompartemen sentral. sama

dengan A+B sebagaimana ditunjukkan oleh persamaan berikut.

Pada t=0, e0=1, maka

Vp ditentukan dari persamaan 5.21 dengan mengukur A dan B setelah mencocokkan kurva,

sebagaimana pembahasan sebelumnya:

Cara lain, volume kompatemen sentral dapat dihitung dari

Berbeda dengan untuk model kompartemen-dua adalah

Penyusunan kembali persamaan ini menghasilkan

Volume distribusi pada keadaan tunak

Obat masuk ke dalam kompartemen jaringan dari kompartemen sentral adalah sama dengan laju

obat ang ke luar dari kompartemen jaringan ke dalam kompartemen sentral. Laju pemindahan

obat ini dinyatakan sebagai:

DtK21=DpK12

Oleh karena jumlah obat dalam kompartemen sentral Dp adalah sama dengan VpCp, maka dengan

substitusi dalam persamaan tadi,

Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan tunak adalah sama dengan jumlah obat dalam

kompartemen jaringan, Dt dan jumlah obat dalam kompartemen sentral,Dp. Karena itu, volume

distribusi obat pada keadaan tunak (Vd)ss.

Diperoleh suatu persamaan yang lebih berguna untuk perhitungan

Yang dapat disederhanakan menjadi

merupakan fungsi dari tetapan transfer berturut-turut menyatakan tetapan

laju obat masuk dan keluar dari kompartemen jaringan.

Volume distribusi yang diekstrapolsikan (Vd)eksp dihitung dengan persamaan:

B adalah intersep y yang diperoleh dengan ekstrapolasi fase b dari kurva kadar dalam

plasma ke sumbu y. Oleh karena interesep y adalah suatu tetapan hibrida, dapat

dihitung dengan persamaan berikut:

Persamaan ini menunjukkan bahwa suatu perubahan dalam distribusi obat, yang teramati

degan adanya perubahan dalam harga Vp, aka mencerminkan perubahan .

Volume distribusi dengan area

Volume distribusi dengan area (Vd)area, juga dikenal dengan (Vd) β diperoleh melalui

perhitungan yang sama dengan yang digunakan untuk mendapatkan Vp, kecuali tetapan laju

reaksi b digunakan sebagai pengganti tetapan laju eliminasi K.

(Vd)β = (Vd)area= .... (5.53)

Oleh karena klirens tubuh total sama dengan D0/ , (Vd) β dapat dinyatakan dalam

klirens dan tetapan laju reaksi b:

(Vd) β = ……. (5.34)

Dengan mendistribusikan KVp untuk klirens dari persamaan 5.34, didapat:

(Vd) β = …… (5.35)

Makna Volume Distribusi

Dari persamaan 5.34 dan 5.35 dapat diamati bahwa (Vd) β dipengaruhi oleh keseluruhan

laju eliminasi (yakni perubahan K) dan oleh perubahan jumlah klirens total obat dari tubuh.

Setelah obat didistribusi, jumlah total obat dalam tubuh selama distribusi dari fase b dihitung

dengan menggunakan (Vd) β.

Sebaliknya, (Vd)ss tidak dipengaruhi oleh perubahan eliminasi obat. (Vd)ss mencerminkan

perubahan volume distribusi yang sebenarnya dan tidak berubah sehubungan dengan fungsi

ginjal. Seperti disebut sebelumnya, Vp merupakan volume kompartemen sentral dan berguna

dalam perhitungan klirens obat. Besaran berbagai volume distribusi satu dengan yanag lain

mempunyai hubungan sebagai berikut:

(Vd)eksp > (Vd)β > Vp

Persamaan 5.35 menunjukkan bahwa tidak seperti model kompartemen-satu terbuka,

(Vd)β dapat diperhitungkan dari K, b, dan VP.

Obat dalam kompartemen jaringan

Volume dari kompartemen jaringan (Vt) hanyalah suatu volume konseptual dan tidak

menyatakan volume anatomic yang sebenarnya. Vt dapat dihitung dari tetapan laju transfer dan

VP.

Vt = …………………… (5.36)

Untuk menghitung jumlah obat dalam kompartemen jaringan Dt digunakan persamaan

berikut:

Dt = ……………… (5.37)

Jumlah obat dalam kompartemen jaringan juga berkaitan dengan jumlah obat dalam

kompartemen sentral dan tetapan transfer, seperti ditujukan persamaan 5.37.

Tetapan laju eliminasi

Dalam model kompartemen dua (pemberian IV) tetapan laju eliminasi K menyatakan

eliminasi obat dari kompartemen sentral, sedangkan b menyatakan eliminsai obat dari seluruh

tubuh setelah obat yang berdifusi mengalami kestimbangan. Oleh karena itu b berguna dalam

perhitungan t1/2 dan pengaturan dosis ganda.

Contoh soal

100 mg obat diberikan kepada pasien dengan berat badan 50kg dengan injeksi intravena. Hitung

parameter farmakokinetiknya!

Jawaban:

*grafk terpisah

Waktu (jam) Konsentrasi plasma

(µg/mL)

Cp’ (µg/mL) Cp-Cp’ (µg/mL)

0,5 40 20 20

1 31 18 13

2 20 15 5

2,5 16 14 2

3 13 12 1

3,5 11

4 10

4,5 9

5,5 7,5

7 5

Konstanta kecepatan

Waktu (jam) Konsentrasi plasma

(µg/mL)

0,5 40

1 31

2 20

2,5 16

3 13

3,5 11

4 10

4,5 9

5,5 7,5

7 5

a = 0,92 jam-1

intersep y (A) = 50 µg/mL

b = 0,184 Jam-1

intersep y (B) = 22 µg/mL

Cp = A.e-a.t + B.e-b.t

= 50.e-0,92t + 22.e-0,184t

K =

= = = 0,413 jam-1

K1,2 =

= = 5,86 jam-1

K2,1 =

= = 0,408 Jam-1

Waktu paruh

t1/2 a = = = 0,75 jam

t1/2 a = = = 3,76 jam

Volume distribusi

volume kompartemen sentral

Vp = = = = 1,38 L

Volume distribusi pada keadaan tunak

(Vd)ss = Vp + . Vp

= 1,38 . + 1,38 = 21,2 L

Volume distribusi yang diekstrapolasikan

(Vd)eksp =

= = 4,54 L

Volume distribusi dengan area

(Vd)β = = = 3,09 L

Volume kompartemen jaringan

Vt = Vp. = 1,38. = 19,82 L

AUC (Area under curve)

= = = 175,74 mg jam/L

Clearance

Cl = = = 0,569 L/jam