FARMAKOKINETIKA PEMBERIAN OBAT SECARA ORAL

(ekstravaskuler)

Ita Nur Anisa

KOMPARTEMEN SATU DAN DUA

• Tubuh dianggap sebagai kompartemen terbuka karena obat masukke dalam tubuh mengalami metabolisme sehingga menjadimetabolit yang umumnya secara farmakologik atau terapeutik tidakaktif dan lebih polar dari semula, dan obat utuh maupun metabolittersebut akhirnya dieksresi dari tubuh

• Jika tubuh diasumsikan sebagai satu kompartemen ialah bahwaperubahan kadar obat dalam darah mencerminkan perubahankadar obat dalam jaringan

• Asumsi berikutnya, bahwa eliminasi obat dari tubuh setiap saatsebanding dengan jumlah atau kadar obat yang tersisa dalam tubuhpada saat itu.

• Pada kinetik orde pertama, meski jumlah obat yang dieliminasiberubah menurut jumlah yang masih ada dalam tubuh, namunfraksi atau persentase obat yang dieliminasi dari tubuh tetap setiapsaat, berapapun jumlah obat yang berada dalam tubuh.

• Jika suatu obat kinetiknya mengikuti orde nol, jumlah obat yangdieliminasi tetap dan tidak tergantung jumlah obat yang tersisadalam tubuh, namun fraksi yang dieliminasi berubah, semakin lamasemakin besar.

Kinetik orde pertama

waktusetelah

pemberian obat(jam)

jumlahobat

didalamtubuh(mg)

Jumlah obat yang dieliminasi

pada jam sebelumnya

(mg)

Fraksi obatyang

dieliminasipada jam

sebelumnya

0 1000 0 0.1

1 900 100 0.1

2 810 90 0.1

3 729 81 0.1

Kinetik Orde nolwaktu

setelahpemberia

n obat(jam)

jumlahobat

didalamtubuh(mg)

Jumlah obat yang dieliminasi

pada jam sebelumnya

(mg)

Fraksi obat yang

dieliminasi pada jam

sebelumnya

0 1000 0 0

1 900 100 0.1

2 800 100 0.11

3 700 100 0.13

KONSEP KOMPARTEMEN

Kompartemen2 terbuka

PemberianTunggal

Data darah

Kompartemen1 terbuka

Pemberiantunggal

Pemberianberulang

PemberianTunggal

Data Darah

Data Urin

ABSORPSI OBAT ORAL

• Pada pemberian per oral obat tidak langsungmasuk ke pembuluh darah, tp harus masuk kelambung dulu dan diabsropsi di lambung/usustergantung pHnya.

• Pada ekstravaskuler jumlah obat yang diterimaoleh obat tidak sama dengan dosis yg kitaberikan. Pertama saat diabsorpsi ada sejumlahobat yang hilang.

DGI atau jumlah obatyang ada di saluran

gastrointestinal yang menyangkut juga

tentang laju absorbsiobat.

DE atau jumlah obatyang dieliminasi.

Sehingga jumlah obatyang diterima

tubuh/dalam salurandarah sistemik (DB) itu tergantung pada

DGI dan DE

Kurva kadar dalam plasma-waktu untuk pemberianobat

secara oral dosis tunggal.

Perbedaan laju absorpsi dan eliminasi berbeda:

• Pada fase absorpsi : laju absorpsi obat lebih besar dari laju eliminasidDGI/dt > dDE/dt

• Pada waktu konsentrasi puncak (Cmax) : laju eliminasi obat = lajuabsoprsi dDGI/dt = dDE/dt

• Setelah obat mencapai puncak (fase pasca absorpsi) , obat2 tsb tidaklangsung hilang semua. tp ada beberapa obat yang masih berada disaluran cerna. Namun laju eliminasinya lebih cepat dari lajuabsorpsinya dDGI/dt < dDE/dt

• Pada fase eliminasi dimana obat jumlahnya jauh berkurang, yangterjadi hanyalah eliminasi. Fase absorpsi tidak terjadi dan dianggap nol.Fase eliminasi ini biasanya mengikuti orde ke satu

dDB/dt = -KDB K merupakan tetapan laju eliminasi order kesatu

PENETAPAN TETAPAN LAJU ABSORPSI DARI DATA ABSORSPI ORAL(data darah)

• Metode residual(feathering)Pada metode residual nilai Ka dianggap sangat besardibanding K (Ka >>> K), merupakan metode baku untukmenghitung nilai farmakokinetika obat berdasarkanmodel kompartemen.Sehingga laju absorpsi cepat dan dianggap sempurna

• Penentuan Ka dengan menggambar persen obat yangtidak terabsorpsi VS waktu(Metode Wagner-Nelson)Setelah suatu obat diberikan secara oral dengan dosistunggal, total dosis obat yang ada dalam tubuh, dalamurin dan dinding usus dihitung secara lengkap.

MODEL ABSORPSI ORDER KESATU

• Model ini menganggap laju absorpsi dan lajueliminasi termasuk order ke satu.

• Parameter yang dipakai untuk menunjukkanfraksi obat yang sampai di saluran sistemikyaitu F (bioavailabilitas). Selain itu adapula Ka atau tetapan laju absorpsi obat disaluran gastro intestinal.

Beberapa parameter farmakokinetik pada sediaan oral

1.Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu Paruh Absorpsi(t½a)Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan laju absorpsiorder kesatu dengan satuan waktu-1. Ka diperolehdengan membuat kurva antara waktu absorpsi denganln Cp kemudian diregresikan sehingga diperolehpersamaan regresi. Harga Ka dapat dihitung denganrumus:

Ka (waktu-1) = (-slope) atauKa (waktu-1) = (-b)

Sedangkan t½a dihitung dengan menggunakan rumus:t½a = 0, 693/Ka

2.Tetapan kecepatan eliminasi (K) dan waktu paruheliminasi (t½e)Tetapan laju eliminasi (K) adalah tetapan lajueliminasi order kesatu dengan satuan waktu-1.Harga K diperoleh dengan membuat kurva antarawaktu eliminasi dengan ln Cp kemudiandiregresikan sehingga diperoleh persamaanregresi. Harga Ke diperoleh dengan rumus:Ke (waktu-1) = (-slope) atauKe (waktu-1) = (-b)t½e = 0,693/K

3. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimum(tmaks)tmaks adalah waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapatdisamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapaikonsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat.Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasimaksimum tidak tergantung pada dosis tetapi tergantung padatetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (K). Semakin besartetapan kecepatan absorbsi, semakin kecil nilai tmaks. Hargatmaks dapat dihitung sebagai berikut:

In (Ka/K)Tmaks =

Ka – K

4. Kadar maksimum dalam darah (Cpmaks)Cpmaks adalah konsentrasi plasma puncakmenunjukkan konsentrasi obat maksimum dalamplasma setelah pemberian obat secara oralPada konsentrasi maksimum, laju absorpsi obatsama dengan laju eliminasi, sehingga harga Cpmaksdapat dihitung dengan rumus di bawah ini:Cpmaks = Cpo (e-K.tmaks – e-Ka.tmaks)

5. Volume distribusi (Vd)Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan lajueliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalamtubuh.Harga Vd yang didapat tidak menerangkan Vd yangsebenarnya, tapi volume modelVd tergantung harga Cp0 , bila harga Cp0 kecil dan dosisobat yang diberikan tetap, maka nilai Vd besar,hal ini terjadikarena sebagian besar obat terikat oleh komponen jaringanatau cairan ekstavaskular.

Do x F x KaVd =

Cpo (Ka – K)

6. Area di bawah kurva (AUC)AUC mencerminkan jumlah total obataktif yang mencapai sirkulasi sistemik.AUC merupakan area di bawah kurvakadar obat dalam plasma – waktu dari t= 0 sampai t = ∞. Harga AUC dapatdiperoleh dengan cara:regresi linier dari fase eliminasiDapat y = bx +ab = slope = Ke (tetapan laju eliminasi)a = intersep, anti ln a = Bregresi linier dari fase absorbsiDapat y = bx +ab = slope = Ka (tetapan laju absorpsi)a = intersep, anti ln a = Amaka AUC 0-inf = (B/K) – (A/Ka)

7. Klirens total (Cltot)Klirens adalah volume plasma yang dibersihkandari obat persatuan waktu oleh seluruh tubuh(ml/menit). Klirens obat merupakan ukuraneliminasi obat dari tubuh tanpamempermasalahkan mekanisme prosesnya.Klirens total adalah jumlah total seluruh jalurklirens di dalam tubuh termasuk klirens melaluiginjal dan hepar.

Cltot = Vd . Ke

FENOMENA FLIP-FLOP• Pada pemberian ekstravaskular, fase terminal

pada kurva kadar obat dalam darah terhadapwaktu biasanya menerangkan tetapan kecepataneliminasi k dan tetapan absorpsi Ka(rate limitingstep)

• Namun ada suatu anomali, dimana slope faseterminal menerangkan Ka, sedangkan slope garislurus residual adalah k. yang terjadi akibat Ka<K,dan fenomena ini disebut flip flop

• Karena Ka<K, maka kadar obat dalam darah dankecepatan eliminasi meningkat, sehingga ketikamencapai kadar puncak, Ke=Ka

Penentuan Ka dengan menggambar persen obat yang tidak terabsorpsi VS waktu(Metode Wagner-Nelson)

• Buatlah grafik antara log kadar obat darah(Ct) terhadapwaktu

• Tentukan harga K dari slope fase terminal, slope = -k/2,303• Buatlah grafik antara Ct terhadap waktu, dan hitunglah AUC

tiap-tiap segmen. Jumlahkan semua segmen AUC untukmendapatkan AUC t=0 sampai t=∞

• Kalikan tiap segmen AUC dengan nilai k. hasilnya masing-masing ditambah Ct.

• Mencari nilai Ab/Ab∞ pada tiap-tiap waktu, nilai Ab∞ padat terakhir.

• Mendapatkan nilai (1-Ab/Ab∞)pada tiap-tiap waktu.• Buat kurva antara Ln(1-Ab/Ab∞) pada sumbu y dan waktu t

pada sumbu x, akan diperoleh garis lurus dengan slope faseterminal = -Ka.

CONTOHwaktu(jam) Ct(μg/ml) [AUC]tntn-1 [AUC]t0 k. [AUC]t0 Ct + k. [AUC]t0 Ab/Ab∞ 1-Ab/Ab∞

0 0 0 0 0 0 0 11 3.13 1.57 1.57 0.157 3.287 0.332 0.6682 4.93 4.03 5.6 0.56 5.49 0.554 0.4463 5.86 5.4 10.99 1.099 6.959 0.702 0.2984 6.25 6.06 17.05 1.705 7.955 0.802 0.1985 6.28 6.26 23.31 2.331 8.61 0.869 0.1316 6.11 6.2 29.51 2.951 9.061 0.914 0.0867 5.81 5.96 35.47 3.547 9.357 0.944 0.0568 5.45 5.63 41.1 4.11 9.56 0.964 0.0369 5.06 5.26 46.35 4.635 9.693 0.978 0.02210 4.66 4.86 51.21 5.12112 3.9 8.56 59.77 5.97714 3.24 7.14 66.91 6.69116 2.67 5.92 72.83 7.28318 2.19 4.86 77.69 7.76924 1.2 10.17 87.85 8.78528 0.81 4.02 91.87 9.18732 0.54 2.7 94.57 9.45736 0.36 1.8 96.37 9.63748 0.1 2.76 99.13 9.913

• Menghitung [AUC]tntn-1 = Cn-1 + Cn(tn-tn-1)

2• Nilai K didapat dari kurva log Ct terhadap

waktu t, sehingga diperoleh nilai k = 0.10 jam-1

mulai dari t = 10 sampai t = 48 denganintersep pada sumbu y = 13,03 μg/ml

• Ab/Ab∞ = Ct + K. [AUC]t0

K. [AUC]∞0

PENETAPAN TETAPAN LAJU ABSORPSI DARI DATA ABSORPSI ORAL(data urin)

2 metode data urin

Metode eksresi urinkumulatif

(sigma-minus method)

Metode kecepataneksresi urin

(rate method)

Metode kecepatan eksresiurin (rate method) Hal yang perlu diperhatikan dalam metode

ini:• Metode ini tidak memerlukan pengumpulan

urin sampai tidak terhingga• Kehilangan satu interval pengumpulan urin

tidak mengganggu pengumpulan data• Pengumpulan urin dapat dihentikan dan

diteruskan kemudian.• Fluktuasi kecepatan eliminasi obat dan

kesalahan eksperimental dapatmenyebabkan kurva tidak linear

• Semakin panjang interval waktupengumpulan urin(terhadap t1/2e), semakinbesar kesalahan penetapan K dan Ke.

• Metode ini lebih mencerminkan eksresiobat yang tidak terikat protein

• Lebih peka terhadap perubahan eliminasiobat.

Suatu obat diberikanekstravaskular dosis tunggal dankinetik obat mengikuti model 1kompartemen terbuka denganabsorpsi dan eliminasi menurutproses orde pertama, makakecepatan eksresi obat adalah :dDu/dt = F. Dev. Ke. Ka (e-k.t-e-ka.t)

Ka-KDimana :dDu/dt adalah kecepatan eksresiobat setiap saat ke dalam urin.F adalah ketersediaan hayatiDev adalah dosis obat yangdiberikan secara ekstravaskularKe adalah tetapan kecepataneksresi renal

Ke = Du∞.K/F. Dev

Du∞ = F. Dev. Ke/k

Metode eksresi urin kumulatif(sigma-minus method)

Ada dua syarat dalam metode ini :• Kecepatan absorpsi harus lebih besar dari

eliminasinya.• Sampel urin harus diambil seawal mungkin,

setelah pemberian ekstravaskular sehinggaplot log(Du∞-Du) terhadap waktu t berbentukbifase

CONTOH SOALWaktu(jam)

Du(mg)

Du∞-Du(mg)

Du∞-Du(mg)ekstrapolasi

Du∞-Du(mg) residual

1 0.36 49.64 63.18 13.54

2 1.32 48.68 59.5 10.37

3 2.7 47.3 55.19 7.89

4 4.37 45.63 51.59 5.96

6 8.23 41.77 45.06 3.29

8 12.35 37.65 39.37 1.72

12 20.24 29.76

18 29.82 20.18

24 36.55 13.45

36 44.11 5.9

∞ 50

Konsentrasi obat dalamplasma pada seorangpenderita yang menerimadosis oral tunggal suatuobat (Du∞ = 50 mg/kg)didapatkan sebagaiberikut:tentukan:a. Tetapan laju absorpsi,

Kab. Tetapan laju eliminasi,Kc. T1/2 absorpsi?

JAWAB• Penetapan harga K. buatlah persamaan regresi pertama

antara Ln(Du∞-Du) terhadap waktu fase eliminasi mulai darit= 12 jam sampai t = 36. Dari persamaan regresi slope k = -0,0676 jam-1 dengan intersep sumbu y = 67,60 mg.

• Kedalam persamaan regresi tersebut, berturut-turutdimasukkan unsur waktu t = 1 sampai t = 8, sehinggaditemukan (Du ∞-Du) ekstrapolasi pada tiap-tiap waktu.Harga (Du ∞-Du) ekstrapolasi dikurangi harga(Du ∞-Du) padatiap-tiap waktu,sehingga diperoleh harga (Du ∞-Du) residual

• Penetapan harga Ka, buatlah persamaan regresi kedua,antara Ln(Du ∞-Du),residual terhadap waktu pada faseabsorpsi, mulai dari t = 1 sampai t = 4, dari persamaanregresi ini didapat slope Ka=-0,2735 jam-1 dan intersepsumbu y = 17,86 mg

• T1/2 absorpsi = 0,693/Ka = 2,53 jam.

CONTOH SOALwaktu(jam) Konsentrasi(μg/ml)

0 02 23.74 35.46 39.68 39.6

10 37.212 33.714 29.716 25.818 22.120 18.722 15.824 13.226 1128 9.14

Konsentrasi obat dalamplasma pada seorangpenderita yang menerimadosis oral tunggal suatuobat(10 mg/kg) didapatkansebagai berikut:Dengan anggapan bahwa80% terabsorpsi, tentukan:a. Tetapan laju absorpsi,

Kab. T1/2 eliminasi?c. Tmaks?d. Volume distibusi

penderita?

JAWAB1.Gambar Cp VS t pada kertas semilog dan gunakan

metode residual untuk mendapatkan Ka dan Ke2.Dapatkan slope pada akhir bagian kurva K = 0,092

jam-1 , dapatkan intersep I = 1503. Dapatkan Ka dari garis “feathering” Ka = 0,2 jam-1

4.Dapatkan Vd dengan menggunakan persamaanberikut: intersep I = D0 F Ka/ Vd (ka-K)

5. Substitusikan D = 10.000 μg, F = 0,8 keVd = D F Ka/I (Ka-K), hasilnya didapat 99 ml/kg

6. T maks = Ln(Ka/K)/ Ka-K, hasilnya didapat 7,1 jam

TUGAS

Suatu obat diberikan per oral dengan dosistunggal(Dpo 50 mg) kepada subyek. Kemudiandarah diambil melalui vena secara serial setiapinterval waktu tertentu untuk penetapankadar obat dalam darah. Ternyata diperolehkadar obat dalam darah terhadap waktusampling seperti di bawah ini

PERTANYAAN1. Berapakah tetapan

kecepatan absorpsi daneliminasi pada subyektersebut?

2. Bagaimanakanpersamaan yangmenerangkan kadarobat dalam darahterhadap waktu?

3. Hitunglah waktu paro-absorpsi dan eliminasiobat, Cmaks, Tmaks,AUC, Vd, dan Cl jikadiketahui ketersediaanhayati obat 0,80?

4. Berapakah perkiraanjumlah obat yang tersisa50 jam setelahpemberian?

waktu(jam) kadar obat darah(μg/mL)0 0

0.5 5.361 9.952 17.184 25.758 29.78

12 26.6318 19.424 13.2636 5.8848 2.5672 0.49