xiii

DAFTAR ISI

SAMPUL DALAM ……………………………………………………….. i

PRASYARAT GELAR …………………………………………………… ii

LEMBARAN PENGESAHAN ……………………………………………. iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ………………………………………. iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME …………………….. v

UCAPAN TERIMAKASIH ……………………………………………….. vi

ABSTRAK ……………………………………………………………….. x

ABSTRACT ……………………………………………………………….. xi

DAFTAR ISI ………………………………………………………………. xii

DAFTAR GAMBAR ……………………………………………………… xxi

DAFTAR TABEL ………………………………………………………… xxii

DAFTAR SINGKATAN ………………………………………………….. xxiii

BAB I. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang ………………………………………………… 1

1.2. Rumusan Masalah …………………………………………….. 6

1.3. Tujuan …………………………………………………………. 8

1.3.1 Tujuan Umum ………………………………………. 8

1.3.2 Tujuan Khusus ……………………………………… 8

1.4. Manfaat ……………………………………………………….. 10

1.4.1. Manfaat Akademik …………………………………. 10

xiv

1.4.2. Manfaat Praktis ……………………………………… 10

BAB II. KAJIAN PUSTAKA

2.1. Definisi Infeksi HIV ………………………………………….. 11

2.2. Morfologi HIV ………………………………………………... 11

2.3. Patogenesis …………………………………………………… 12

2.4. Replikasi HIV ………………………………………………… 13

2.5. Inflamasi kronis pada infeksi HIV …………………………… 14

2.6. Perjalanan alamiah infeksi HIV ………………………………. 15

2.7. Klasifikasi klinis infeksi HIV ………………………………… 17

2.8. Terapi Kombinasi ARV ………………………………………. 18

2.8.1. Definisi ……………………………………………… 18

2.8.2. Jenis ARV …………………………………………… 18

2.8.3. Kegagalan Terapi ARV ……………………………… 19

2.9. Manifestasi gangguan hematologi pada HIV ……………….. 20

2.10. Definisi dan Klasifikasi derajat pada HIV …………………… 20

2.11. Prevalensi dan faktor risiko anemia pada pasien HIV ……….. 22

2.12. Etiopatogenesis Anemia pada pasien HIV …………………... 23

2.13. Obat-obat myelosupresif ……………………………………. 24

2.14. Penyakit dasar pada anemia penyakit kronik ……………….. 25

2.14.1. Penyakit Autoimun ………………………………… 25

2.14.2. Penyakit Keganasan ……………………………….. 27

2.14.3. Penyakit infeksioportunistik ………………………. 27

2.14.4. Penyakit ginjal kronik ……………………………… 27

xv

2.15. Patogenesis anemia penyakit kronik pada infeksi HIV ……… 28

2.15.1. Disregulasi hemostasis besi ………………………… 28

2.15.2. Gangguan proliferasi sel-sel progenitor …………… 29

2.15.3. Responeritropoetin …………………………………. 30

2.16. Peranan Interleukin 6 pada anemia penyakit kronik pada

infeksi HIV …………………………………………………… 31

2.17. Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar IL-6 serum selama

infeksi HIV ………………………………………………….. 33

2.18. Peranan hepsidin pada anemia penyakit kronik pada

infeksi HIV …………………………………………………... 34

2.19. Gambaran klinis anemia pada pasien HIV …………………… 36

2.20. Diagnosis anemia penyakit kronik pada infeksi HIV ………... 37

2.21. Diagnosis Banding anemia penyakit kronik …………………. 38

2.21.1. Anemia pada tumor sumsum tulang ……………… 38

2.21.2. Anemia akibat infeksi sumsum tulang ……………. 38

2.21.3. Anemia pada pemakaian obat-obatmielosupresif … 38

2.22. Penatalaksanaan anemia penyakit kronik pada infeksi HIV …. 39

2.22.1. Obat kombinasi antiretrovirus …………………….. 39

2.22.2. Epoetin alfa ………………………………………… 39

BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1. Kerangka Berpikir ……………………………………………. 41

3.2. Kerangka Konsep Penelitian …………………………………. 43

3.3. Hipotesis Penelitian …………………………………………… 44

BAB IV. METODE PENELITIAN

xvi

4.1. Rancangan Penelitian …………………………………………. 46

4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian …………………………………. 47

4.2.1. Lokasi Penelitian ……………………………………. 47

4.2.2. Waktu Penelitian ……………………………………. 47

4.3. Penentuan Sumber Data ………………………………………. 48

4.3.1. Populasi Target Dan Terjangkau ……………………. 48

4.3.2. Kriteria Eligibilitas Penelitian Potong Lintang ……… 48

4.3.3. Kriteria Eligibilitas Penelitian Kasus Kontrol ………. 49

4.3.4. Besar Sampel ………………………………………… 50

4.3.5. Teknik Pengambilan Sampel ……………………….. 53

4.4. Variabel Penelitian …………………………………………… 53

4.4.1. Identifikasi Variabel ………………………………… 53

4.4.2. Hubungan Antar Variabel …………………………… 54

4.4.3. Definisi Operasional ………………………………… 56

4.5. Analisis Data ………………………………………………….. 66

4.5.1. Deskriptif …………………………………………… 66

4.5.2. Analisis Bivariate …………………………………… 66

4.5.3.Analisis Multivariate ………………………………… 67

4.6. Prosedur Penelitian Potong Lintang …………………………... 68

4.7. Prosedur Penelitian Kasus Kontrol ……………………………. 69

BAB V. HASIL PENELITIAN

5.1. Karakterisitk pasien HIV dengan anemia penyakit kronis ……. 70

5.2. Hubungan pemakaian cARV dengan kadar IL-6, hepsidin serum

dan hitung sel CD4 pada pasien HIV dengan

xvii

anemia penyakit kronis ………………………………………... 71

5.3. Karakteristik pasien HIV yang mendapat terapi cARV dengan

dan tanpa anemia penyakit kronis …………………………….. 72

5.4. Kadar IL-6 serum, hepsidin serum dan hitung sel CD4 sebagai

faktor risikoanemia penyakit kronis pada pasien HIV dengan

cARV ………………………………………………………….. 76

5.4.1. Kadar IL-6 serum yang tinggi sebagai faktor risiko

anemia penyakit kronis pada pasien HIV dengan

cARV ………………………………………………… 76

5.4.2. Hepsidin serum yang tinggi sebagai faktor risiko

anemia penyakit Kronis pada pasien HIV dengan

cARV ……………………………………………….. 77

5.4.3. Hitung sel CD4 yang rendah sebagai faktor risiko

anemia penyakit Kronis pada pasien HIV dengan

cARV ………………………………………………… 78

5.5. Uji regresi logistik berganda IL-6, hepsidin serum dan

hitung sel CD4 sebagai faktor risiko anemia penyakit kronis

pada pasien HIV yang mendapat cARV ……………………… 80

BAB VI. PEMBAHASAN

6.1. Hubungan antara pemakaian cARV dengan kadar IL-6,

Hepsidin dan CD4 serum pada pasien HIV dengan

anemia penyakit kronis ………………………………………... 84

6.2. Kadar IL-6 yang tinggi sebagai faktor risiko anemia penyakit

xviii

kronis pada pasien HIV dengan cARV ……………………….. 86

6.3. Kadar hepsidin yang tinggi sebagai risiko anemia penyakit

kronis pada Pasien HIV dengan cARV ……………………… 88

6.4. Hitung sel CD4 yang rendah sebagai faktor risiko anemia

penyakit kronis pada pasien HIV dengan cARV ……………… 89

6.5. Gabungan kadar IL-6 serum yang tinggi dan hepsidin serum

yang tinggi merupakan faktor risiko yang lebih kuat

dibandingkan hitung sel CD4 yang rendah ………………….. 89

6.6. Kelemahan …………………………………………………….. 90

6.7. Kebaharuan ……………………………………………………. 91

6.8. Kerangka teori patogenesis ……………………………………. 92

BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN

7.1. Simpulan …………………………………………………….. 93

7.2. Saran ………………………………………………………….. 94

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………….. 96

LAMPIRAN

Lampiran 1 : Informasi bagi subyek penelitian …………………………… 104

Lampiran 2 : Formulir Persetujuan ikut dalam penelitian………………….. 106

Lampiran 3 : Case Report Form …………………………………………. 107

Lampiran 4 : Prosedur pengambilan dan penyimpan serum ……………… 110

Lampiran 5 : Prosedur pemeriksaan besi serum ………………………….. 112

Lampiran 6 : Prosedur pemeriksaan total iron binding capacity …………. 113

xix

Lampiran 7 : Prosedur pemeriksaan feritin serum ………………………. 115

Lampiran 8 : Prosedur pemeriksaan IL-6 ………………………………… 116

Lampiran 9 : Prosedur pemeriksaan CD4 ………………………………… 118

Lampiran 10 : Prosedur pemeriksaan Hepsidin …………………………… 120

Lampiran 11 : Prosedur pemeriksaan hemoglobin ………………………… 123

Lampiran 12 : Prosedur pemeriksaan kreatinin serum ……………………. 124

Lampiran 13 : Jadwal ……………………………………………………… 125

Lampiran 14 : Anggaran Biaya Penelitian ………………………………… 126

Lampiran 15 : Ethical Clearance …………………………………………... 127

Lampiran 16 : Ijin Penelitian ……………………………………………… 128

Lampiran 17 : Data- data penelitian ……………………………………….. 129

Lampiran 18 : Hasil analisis data SPSS …………………………………… 135

ix

ABSTRAK

KADAR INTERLEUKIN 6 DAN HEPSIDIN SERUM YANG TINGGI SERTA HITUNG SEL CD4 YANG RENDAH MERUPAKAN FAKTOR

RISIKO ANEMIA PENYAKIT KRONIS PADA PASIEN INFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS DENGAN TERAPI

KOMBINASI ANTIRETROVIRUS

Terapi cARV dilaporkan efektif mengkoreksi anemia, namun anemia masih sering ditemukan pada infeksi HIV yang sudah mendapat cARV. Hal ini karena jalur inflamasi masih persisten pada sel-sel reservoir . Sampai saat ini belum jelas diketahui peranan IL-6, hepsidin dan hitung sel CD4 serum terhadap anemia penyakit kronis pada pasien HIV yang mendapat cARV. Penelitian dilakukan 2 tahap yaitu penelitian potong lintang untuk mengetahui hubungan antara pemakaian cARV dengan kadar CD4, IL-6 dan hepsidin serum pada pasien HIV dengan anemia penyakit kronik. Penelitian kasus kontrol untuk membuktikan IL-6 dan hepsidin serum yang tinggi serta CD4 yang rendah sebagai faktor risiko anemia penyakit kronis pada HIV dengan cARV.

Pada penelitian potong lintang terdapat 86 subyek HIV dengan anemia penyakit kronis, 44 tanpa cARV dan 42 dengan cARV. Terdapat hubungan negatif bermakna antara pemakaian cARV dengan IL serum dan hepsidin serum, serta hubungan postif yang kuat antara pemakaian cARV dengan hitung sel CD4.

Pada penelitian kasus kontrol terdapat 84 subyek HIV dengan terapi cARV: 42 kasus (dengan anemia penyakit kronis) dan 42 kontrol (tanpa anemia penyakit kronis) dipasangkan berdasarkan jenis kelamin dan umur. Terdapat perbedaan antara kasus dan kontrol meliputi: median kadar IL-6 (pg/ml) [ 4.03 (1.69 – 8.49) Vs 1.92 (1.42 – 3.09) p: 0.001], kadar hepsidin (ng/ml) [ 23.55 (6.58 – 49.99) Vs 7.61 (4.72 – 14.14) p: 0.002], , merokok (9.5% Vs. 26.2% p: 0.046), hitung kliren kreatinin (0.78 ± 0.16 Vs. 0.74 ± 0.17 p: 0.013), riwayat anemia saat mulai cARV ( 90.47% Vs 42.85% p: < 0.001), median CD4 (sel/uL) saat mulai cARV [60 (12.25 – 172.50) Vs. 126 (44.55 – 202.50) p: 0.027], rerata CD4 terkini [ 331.476 ± 177.84 Vs 480.476 ± 223.73 p: 0.001]

Dijumpai IL-6 yang tinggi (≥ 3.98 pg/ml) ( OR: 10.45, IK: 3.163 – 34.52, p < 0.001), hepsidin tinggi ( OR: 6.250, IK: 2.331 – 16.75, p < 0.001) dan CD4 < 350 sel/ul (OR: 3.250, IK: 1.329 – 7.94, p: 0.009) merupakan faktor risiko anemia penyakit kronis. Setelah analisa regresi logistik berganda dengan memperhitungkan riwayat anemia saat inisiasi cARV dan status gizi: IL-6 yang tinggi ( AOR: 17.682, IK: 3.442 – 90.826, p: 0.001), hepsidin yang tinggi (AOR: 10.562, IK: 2.531 – 44.076, p 0.001) dan kadar CD4 < 350 sel/ul( AOR: 4.181, IK 1.412 – 12.381, p: 0.010) tetap merupakan faktor risiko anemia penyakit kronis.

IL-6 serum merupakan faktor risiko yang paling kuat. Gabungan IL-6 serum yang tinggi dan hepsidin serum yang tinggi merupakan faktor risiko yang lebih kuat dibandingkan CD4 < 350 sel/ul. Demikian juga gabungan IL dan hepsidin serum yang tinggi serta CD4 < 350 sel/ul merupakan faktor risiko anemia penyakit kronis pada HIV dengan terapi cARV

x

Kesimpulan terdapat hubungan pemakaian cARV dengan kadar IL-6, hepsidin dan CD4 serum pada HIV dengan anemia penyakit kronis. Kadar IL-6 dan hepsidin serum yang tinggi serta kadar CD4 serum < 350 sel/uL merupakan faktor risiko anemia penyakit kronis pada HIV yang mendapat terapi cARV.

Kata Kunci: HIV, cARV,anemia penyakit kronis, IL-6, Hepsidin, CD4

xi

ABSTRACT

HIGH LEVELS OF SERUM INTERLEUKIN 6 AND SERUM HEPCIDIN, AND LOW CD4 CELL COUNT WERE RISK FACTORS OF ANEMIA OF

CHRONIC DISEASE IN HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INFECTED PATIENTS ON ANTIRETROVIRAL COMBINATION

THERAPY

Combination of antiretoviral (cARV) therapy were reported effective in correcting anemia, but somehow anemia still frequently found in HIV patient on cARV therapy. This may be due to persistent inflammatory process in reservoir cells. Until now, the role of IL-6, hepcidin and CD4 cell count on anemia of chronic disease in HIV patients with cARV therapy was not known clearly. This study was conducted in two methods: cross sectional study to determine the relationship between the using of cARV therapy with levels of IL-6, hepcidin and CD4 cell count on HIV patients with anemia of chronic disease; and case control study to determine high levels of serum IL-6 and high levels of serum hepsidin and CD4 < 350 cells / ul were risk factors for anemia of chronic disease in HIV on cARV therapy.

There were 86 subjects of HIV with anemia of chronic disease in cross-sectional study; 44 without cARV and 42 with cARV. We found a significant inverse relationship between cARV with serum IL- 6 and hepcidin, and positive relationship between cARV and CD4.

In case control study, there were 84 subjects HIV with cARV therapy: 42 as cases (with anemia of chronic disease) and 42 as controls (without anemia of chronic disease), which were matched by sex and age. There were differences between case and control, including: serum IL-6 (pg/ml) [4.03 (1.69 – 8.49) vs 1.92 (1.42 – 3.09) p: 0.001], serum hepcidin (ng/ml) [23.55 (6.58 – 49.99) vs 7.61 (4.72 – 14.14) p: 0.002], smoking (9.5% vs 26.2% p: 0.046), clearance creatinin (0.78 ± 0.16 vs 0.74 ± 0.17 p: 0.013), anemia at initiation of cARV ( 90.47% vs 42.85% p: < 0.001), CD4 (cell/uL) at initiation of cARV [ 60 (12.25 – 172.50) vs 126 (44.55 – 202.50) p: 0.027], actual CD4 (cell/uL) [ 331.476 ± 177.84 vs 480.476 ± 223.73 p: 0.001]

High levels of serum IL-6 (OR: 10:45; IK: 3,163 - 34.52; p < 0.001), high levels of serum hepcidin (OR: 6.250; CI: 2,331 - 16.75; p < 0.001) and CD4 < 350 cells /ul (OR: 3.250; CI: 1,329 - 7.94; p: 0.009) were risk factors for anemia of chronic disease. After adjusted with anemia at cARV initiation and body mass index, we found that: high levels of serum IL-6 (AOR: 17.682; IK: 3.442 – 90.826; p: 0.001), high levels of serum hepcidin (AOR: 10.562; IK: 2.531 – 44.076; p: 0.001) and CD4 < 350 cells/ul (AOR: 4.181; IK 1.412 – 12.381; p: 0.010) remains as risk factors for anemia of chronic disease.

High levels of serum IL-6 is the most powerful risk factor. Combination of high levels serum of IL-6 and high levels serum of hepcidin was a stronger risk factor compared with CD4 count < 350 cells/ ul. Likewise, the combination of high levels of serum IL-6, high levels of serum hepcidin and CD4 count < 350 cells/ul was risk factor of anemia of chronic disease in HIV with cARV therapy.

xii

Conclusion: there were relationships between cARV therapy with serum of IL-6 and hepcidin levels and CD4 cell count on HIV with anemia of chronic disease. High levels of serum IL-6, high levels of serum hepcidin and CD4 count <350 cells / uL were risk factors for anemia of chronic disease in HIV with cARV therapy. Key Words: HIV, cARV, Anemia Chronic Disease, Il-6, Hepcidin, CD4 cell counts.

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Infeksi human immunodeficiency virus (HIV) merupakan masalah

kesehatan global. Orang yang hidup dengan HIV di seluruh dunia saat ini

diperkirakan sekitar 34 juta (31.6 – 35.2 juta). Di Indonesia, jumlah kasus

kumulatif infeksi HIV dan AIDS sampai Maret tahun 2014 masing – masing

adalah 134.042 kasus dan 54.231 kasus. Provinsi Papua menempati urutan

pertama jumlah kasus HIV dan AIDS yaitu 14.943 kasus dan 10.116 kasus.

Sedangkan Provinsi Bali menempati urutan ke 5 setelah Jawa Timur, DKI Jakarta

dan Jawa Barat, dengan jumlah kasus HIV sebanyak 8.543 dan AIDS 4.075 kasus.

Jumlah kasus HIV dan AIDS yang baru di Indonesia sejak tahun 1987 sampai

2013 masih cendrung meningkat, namun angka kematian mulai menurun sejak

tahun 2013 (Kemenkes RI Ditjen PP&PL, 2014a)

Anemia merupakan salah satu manifestasi gangguan hematologis yang

sering ditemukan pada infeksi HIV yaitu sekitar 37.5% (De Santis dkk., 2011).

Prevalensi anemia pada pasien HIV diperkirakan berkisar antara 1.3% – 95%,

tergantung dari tempat, jenis rancangan penelitian dan definisi anemia yang

dipakai (Belperio dan Rhew, 2004). Di Indonesia, sampai saat ini belum ada data

tentang prevalensi anemia pada infeksi HIV secara keseluruhan. Beberapa data

didapatkan dari beberapa klinik VCT yaitu di klinik VCT Nusa Indah Sanglah

1

Denpasar dijumpai prevalensi anemia sebesar 29.6% (Buda dan Bakta, 2008). Di

Poliklinik Teratai RS Hasan Sadikin Bandung prevalensi anemia dilaporkan

sebesar 41.6%, dimana 64.5% diantaranya merupakan anemia on chronic disease

(ACD) (Sumantri, 2009). Pada penelitian retrospektif di klinik VCT Nusa Indah

RS Sanglah Denpasar dijumpai prevalensi anemia pada pasien HIV yang

mendapat cARV berbasis ZDV adalah 30.8% dengan morfologi makrositer

sebesar 7.9% dan non makrositer sebesar 22.9% (Wibawa dan Merati, 2010).

Anemia pada pasien infeksi HIV memberikan dampak yang serius pada

penurunan kualitas dan harapan hidup, sehingga anemia merupakan salah satu

biomarker outcome HIV yang buruk. Namun demikian belum jelas apakah anemia

merupakan hasil akhir atau merupakan bagian dari sebuah kerusakan global pada

aksis inflamasi yang melibatkan berbagai regulasi sitokin ( Redig dan Berliner,

2013)

Penyebab anemia pada infeksi HIV adalah multifaktorial yaitu bisa akibat

infeksi virus HIV sendiri, keganasan, infeksi oportunistik dan obat-obatan. Secara

umum etiopatogenesis anemia pada infeksi HIV adalah melalui: penurunan

produksi sel darah merah, peningkatan destruksi sel darah merah, produksi sel

darah merah yang tidak efektif dan perdarahan. (Poggiali dkk., 2014)

Aktivasi imun dan Inflamasi kronis merupakan ciri utama pada infeksi

HIV. Inflamasi kronis menyebabkan hambatan pelepasan besi dalam makanan

dari enterosit, sedangkan besi dalam sirkulasi diredistribusikan ke dalam lokasi

penyimpanan seluler termasuk makrofag. Suplai besi diperlukan untuk

eritropoesis, disamping itu penyakit-penyakit yang menyertai HIV seperti

myelosupresi, gangguan produksi erythropoietin dan infeksi oportunistik memberikan

kontribusi terjadinya anemia pada pasien HIV. Hal tersebut yang dapat menjelaskan

kenapa anemia sering dijumpai pada pasien HIV yang belum mendapat terapi cARV..

Pemberian terapi kombinasi antiretrovirus (cARV) akan menekan

replikasi HIV sehingga terjadi pemulihan sistem imun. Semenjak ditemukannya

obat cARV, meluasnya akses dan perbaikan kepatuhan minum obat, memberikan

dampak terhadap peningkatan harapan hidup dan kualitas hidup penderita HIV.

Hal ini juga diikuti oleh pergeseran masalah kesehatan pada pasien infeksi HIV

dari penyakit infeksi oportunistik ke penyakit kronik yang didasari oleh

mekanisme inflamasi kronik. Inflamasi kronik yang terjadi hampir mirip dengan

inflamasi kronik yang terjadi pada usia lanjut, seperti penyakit kardiovaskular,

gangguan neurokognitif, osteoporosis, anemia dan keganasan non-AIDS atau

yang disebut komorbiditas non infeksi terkait HIV (Redig dan Berliner, 2013).

Pemberian cARV dilaporkan juga dapat mengkoreksi anemia pada pasien

infeksi HIV. Analisis multivariate pada penelitian WIHS menemukan bahwa

pemberian cARV secara bermakna berkaitan dengan perbaikan anemia yang

terjadi setelah 6 bulan pemakaian cARV dan perbaikan yang lebih baik secara

bermakna dijumpai setelah pemakaian yang lebih lama (Berhane dkk., 2004)

Hasil tersebut didukung oleh penelitan SMART, dimana pada penghentian

pemberian cARV dijumpai peningkatan insiden anemia dan perburukkan anemia

sebesar 38% pada kelompok dekonversi cARV dan 30% pada kelompok supresi

HIV (Mocroft, dkk. 2011). Penelitian di Afrika Selatan menjumpai perbaikan

anemia setelah pemberian ARV dilaporkan sebesar 89,4%, dengan waktu median

perbaikan 3,9 bulan (IQR: 3.22 – 6.20) dan angka insiden perbaikan sebesar 180

per 100 person years ( Ndlovu dkk., 2014). Walaupun cARV dilaporkan efektif

mengkoreksi anemia, namun anemia masih sering ditemukan pada pasien infeksi

HIV yang sudah mendapat terapi cARV yaitu berkisar antara 16.2% - 30.8% (

Wibawa dan Merati, 2010; Mail, 2013). Hal ini kemungkinan terjadi melalui

mekanisme jalur inflamasi yang masih tetap persisten. Sehingga pemahaman

mekanisme inflamasi anemia penyakit kronis merupakan pintu masuk yang sangat

penting untuk memahami dan memperbaiki manifestasi komorditas non infeksi

terkait HIV lainnnya.

Pada pasien infeksi HIV yang sudah mendapat terapi cARV proses

inflamasi kronik masih tetap berlangsung, oleh karena adanya HIV yang tidak

tersupresi pada sel-sel reservoir. Monosit merupakan salah satu reservoir HIV,

populasi HIV pada monosit dan makrofag lebih sulit disupresi oleh cARV

dibandingkan HIV pada CD4 sel T ( Sasse, 2012). Penelitian terakhir

menunjukkan bahwa sel monosit memegang peranan yang sangat penting pada

proses inflamasi kronik pada pasien HIV yang mendapat cARV dengan virus yang

tersupresi (Anzinger dkk., 2014). Hal ini sesuai dengan laporan penelitian bahwa

kadar IL 6 serum yang tinggi merupakan salah satu biomarker inflamasi yang

terkait dengan prognosis infeksi HIV (Kuller dkk.,2008).

Pola kadar IL-6 serum pada pasien infeksi HIV yang mendapatkan ARV

masih kontroversi. Basrard dkk., (2012) melaporkan bahwa kadar IL-6 serum

berkorelasi positif dengan kadar viral load (VL) HIV pada pasien yang sudah

terkendali dengan terapi cARV. Nilai batas kadar VL yang bermakna dengan

peningkatan IL-6 adalah 31 copi/ml. Sedangkan Shive dkk., (2012) melaporkan

bahwa tidak terdapat hubungan antara kadar IL-6 dengan kadar HIV-1 RNA.

Tidak terbukti bahwa replikasi HIV memicu ekspresi IL-6 secara in vivo atau in

vivo. Kadar IL-6 dilaporkan berbanding terbalik dengan kadar CD4 nadir (Borges

AH, 2014) Pada penelitian potong lintang dijumpai bahwa kadar IL-6 serum yang

tinggi terkait dengan anemia pada pasien HIV yang mendapat cARV (Borges

dkk., 2014). Peranan IL-6 dalam patogenesis anemia penyakit kronis diperkirakan

secara langsung dengan meningkatkan penyimpanan besi dalam makrofag dan

melalui jalur regulasi hepsidin (Weiss dan Goodnoug, 2005; Poggiali dkk., 2014).

Hepsidin merupakan protein bakterisidal hepatik yang berperan dalam

regulasi hemostasis besi. Pola kadar hepsidin pada pasien infeksi HIV masih

kontroversi. Hepsidin pada pasien HIV dilaporkan masih tetap tinggi walaupun

HIV sudah tersupresi sampai tidak terdeteksi dengan terapi cARV (Armitage dkk.,

2014). Hal yang sebaliknya dilaporkan pada publikasi terakhir pada pasien HIV

yang mendapat cARV, dijumpai kadar hepsidin secara bermakna lebih tinggi pada

pasien dengan kadar HIV-RNA yang tinggi dibandingkan dengan kadar HIV-

RNA yang tidak terdeteksi ( Malvoisin, dkk. 2015) Penelitian terakhir

melaporkan bahwa kadar hepsidin pada pasien HIV dengan ARV naïve lebih

rendah dibandingkan kadar hepsidin partisipan seronegatif dan pasien HIV yang

mendapat ARV (Cunha JD, dkk. 2015). Pada HIV stadium lanjut dijumpai kadar

hepsidin berbanding terbalik dengan kadar CD4 ( Wisaksana dkk., 2013).

Pada anemia penyakit kronik, hepsidin berperan meghambat pelepasan

besi oleh makrofag dan absorpsi besi pada enterosit, serta berperan juga dalam

internalisasi dan degradasi ferroportin pada enterosit dan makrofag (Drakesmith

dan Prentice, 2012; D’Angelo, 2013). Dilaporkan juga bahwa internalisasi dan

degradasi ferroportin oleh hepsidin yang mengakibatkan peningkatan besi dalam

makrofag akan memicu transkripsi dan replikasi HIV-1 (Xu dkk., 2010) sehingga

dengan meningkatnya transkripsi dan replikasi HIV akan memicu kembali

aktivasi inflamasi kronik.

1.2. Rumusan Masalah

Anemia penyakit kronis masih cukup sering dijumpai pada pasien dengan

infeksi HIV. Aktivasi imun dan inflamasi kronis merupakan dasar utama

mekanisme patogenesis anemia penyakit kronis pada pasien dengan infeksi HIV.

Aktivasi imun dan inflamasi kronis didorong oleh persistensi HIV akan

meningkatkan kadar IL-6. Kadar IL-6 berkorelasi positif dengan anemia pada

pasien HIV yang mendapat cARV. IL-6 merupakan sitokin utama yang berperan

dalam sintesis hepsidin serum. Hubungan pemakaian cARV terhadap kadar

hepsidin serum pada pasien HIV masih kontroversi. Sedangkan penelitian terakhir

menunjukkan bahwa kadar hepsidin serum berkorelasi terbalik dengan hitung sel

CD4 dalam serum. Meskipun peranan IL-6, hepsidin berkaitan dengan anemia

melalui regulasi besi, dan hubungan antara IL-6 dan hepsidin terhadap inflamasi telah

terbukti pada beberapa kondisi klinis lain, akan tetapi peranan IL-6, hepsidin dan

hitung sel CD4 serum terhadap anemia penyakit kronis pada infeksi HIV yang sudah

mendapat terapi cARV masih belum jelas diketahui. Demikian juga hubungan antara

pemakaian cARV dengan kadar IL-6, hepsidin dan hitung sel CD4 pada pasien HIV

yang disertai anemia penyakit kronis belum jelas diketahui.

Berdasarkan uraian latar belakang tersebut maka dapat dirumuskan masalah

sebagai berikut:

1. Apakah terdapat hubungan antara pemakaian terapi cARV dengan kadar

IL-6, serum pada pasien infeksi HIV yang disertai anemia penyakit kronik

?

2. Apakah terdapat hubungan antara pemakaian terapi cARV dengan kadar

hepsidin serum pada pasien infeksi HIV dengan anemia penyakit kronik ?

3. Apakah terdapat hubungan antara pemakaian terapi cARV dengan hitung

sel CD4 serum pada pasien infeksi HIV yang disertai anemia penyakit

kronik ?

4. Apakah kadar IL-6 serum yang tinggi merupakan faktor risiko anemia

penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang mendapat terapi cARV ?

5. Apakah kadar hepsidin serum yang tinggi merupakan faktor risiko anemia

penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang mendapat terapi cARV ?

6. Apakah hitung sel CD4 yang rendah merupakan faktor risiko anemia

penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang mendapat terapi cARV ?

7. Apakah kadar hepsidin serum yang tinggi merupakan factor risiko yang

lebih kuat dibandingkan IL-6 serum yang tinggi dan hitung sel CD4 yang

rendah terhadap anemia penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang

mendapat terapi cARV ?

8. Apakah gabungan kadar IL-6 dan hepsidin serum yang tinggi merupakan

factor risiko yang lebih kuat dibandingkan serta hitung sel CD4 yang

rendah terhadap anemia penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang

mendapat terapi cARV ?

9. Apakah gabungan kadar IL-6 dan hepsidin serum yang tinggi serta hitung

sel CD4 yang rendah merupakan factor risiko yang lebih kuat

dibandingkan gabungan kadar IL-6 dan hepsidin serum yang rendah serta

hitung sel CD4 yang tinggi terhadap anemia penyakit kronik pada pasien

infeksi HIV yang mendapat terapi cARV ?

1.3. Tujuan

1.3.1. Tujuan Umum

Untuk memperkuat teori patogenesis anemia penyakit kronik pada pasien

infeksi HIV khususnya yang menunjukkan keberhasilan klinis dan imunologis

terapi cARV, melalui proses inflamasi kronik yang melibatkan peranan kadar IL-

6, hepsidin dan CD4 serum .

1.3.2. Tujuan Khusus

Berdasarkan uraian dari tujuan umum tersebut maka secara khusus dan

rinci tujuan penelitian ini adalah:

1. Untuk mengetahui hubungan negatif antara pemakaian cARV dengan

kadar IL-6 serum pada pasien infeksi HIV dengan anemia penyakit

kronik.

2. Untuk mengetahui hubungan negatif antara pemakaian cARV dengan

kadar hepsidin serum pada pasien infeksi HIV dengan anemia penyakit

kronik.

3. Untuk mengetahui hubungan positif antara pemakaian cARV dengan kadar

CD4 serum pada pasien infeksi HIV dengan anemia penyakit kronik.

4. Untuk membuktikan kadar IL-6 serum yang tinggi merupakan faktor risiko

anemia penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang mendapat terapi

cARV.

5. Untuk membuktikan kadar hepsidin serum yang tinggi merupakan faktor

risiko anemia penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang mendapat

terapi cARV.

6. Untuk membuktikan hitung sel CD4 serum yang rendah merupakan faktor

risiko anemia penyakit kronik pada pasien infeksi HIV yang mendapat

terapi cARV.

7. Untuk membuktikan kadar hepsidin serum yang tinggi merupakan faktor

risiko yang lebih kuat dibandingkan kadar IL-6 serum yang tinggi dan

CD4 yang rendah terhadap anemia penyakit kronik pada infeksi HIV orang

dewasa yang mendapat terapi cARV.

8. Untuk membuktikan gabungan kadar hepsidin serum dengan kadar IL-6

serum yang tinggi merupakan faktor risiko yang lebih kuat dibandingkan

kadar CD4 yang rendah terhadap anemia penyakit kronik pada pasien

infeksi HIV orang dewasa yang mendapat terapi cARV.

9. Untuk membuktikan gabungan kadar hepsidin serum dengan kadar IL-6

serum yang tinggi dan CD4 yang rendah merupakan faktor risiko yang

lebih kuat dibandingkan gabungan kadar hepsidin serum dengan kadar IL-

6 serum yang rendah dan CD4 yang tinggi terhadap anemia penyakit

kronik pada pasien infeksi HIV orang dewasa yang mendapat terapi

kombinasiARV

1.4. Manfaat

1.4.1. Manfaat akademik

Untuk memperkuat konsep patogenesis anemia penyakit kronik pada

pasien HIV khususnya yang mendapat terapi cARV, melalui peranan kadar IL-6,

kadar hepsidin dan hitung sel CD4 dalam serum.

1.4.2. Manfaat praktis

Dengan diketahuinya hubungan antara pemakaian cARV dengan kadar IL-

6, hepsidin serum dan hitung sel CD4 pada pasien HIV dengan anemia penyakit

kronis, serta terbuktinya peranan IL-6 dan hepsidin serum yang tinggi, serta

hitung sel CD4 yang rendah sebagai faktor risiko anemia penyakit kronis pada

pasien HIV yang mendapat cARV, maka upaya – upaya untuk menekan kejadian

anemia penyakit kronis melalui deteksi dini dan mengendalikan ketiga biomarker

tersebut perlu dianjurkan.