PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK ( PPOK )

2.1.1. Epidemiologi

Data yang ada mengenai prevalensi dan morbiditas PPOK diperkirakan dibawah dari

angka yang sebenarnya, hal ini disebabkan PPOK tidak selalu dikenal dan didiagnosis

sebelum tanda klinik muncul. Tahun 1991 di Amerika Serikat diperkirakan terdapat empat

belas juta orang menderita PPOK, meningkat 41.5% dibandingkan tahun 1982. Kejadian

meningkat dengan semakin banyaknya jumlah perokok (90% penderita PPOK adalah

perokok atau bekas perokok).5

Berbagai faktor berperan penting terhadap perjalanan penyakit PPOK, antara lain

faktor resiko seperti kebiasaan merokok, polusi udara, polusi lingkungan, infeksi, genetik,

dan perubahan cuaca. Derajat obstruksi saluran napas yang terjadi, identifikasi komponen

yang memungkinan adanya reversibilitas, tahap perjalanan penyakit serta penyakit lain di luar

paru seperti sinusitis dan faringitis kronik juga merupakan faktor yang mempercepat

terjadinya perburukan.5,13,14,15 Keterbasan aktivitas merupakan keluhan utama penderita

PPOK yang sangat mempengaruhi kualitas hidup. Disfungsi otot rangka merupakan hal

utama yang berperan dalam keterbatasan aktivitas penderita PPOK.16

Pada tahun 1990 PPOK merupakan penyebab ke-12 hilangnya Disability Adjusted

Life Years (DALYs). Dipekirakan pada tahun 2020, PPOK menduduki urutan kelima

hilangnya DALYs. PPOK mengenai lebih dari 16 juta orang Amerika Serikat, lebih dari 2,5

juta orang di Italia, lebih dari 30 juta di seluruh dunia dan menyebabkan 2,74 juta kematian

pada tahun 2000. PPOK adalah penyebab utama kematian dimana mortality rate nya saat ini sangat meningkat. Total biaya akibat keadaan ini lebih dari 30 juta milyar dolar di Amerika

Serikat.5,13,17,18

PPOK merupakan penyakit yang banyak diderita berjuta manusia di dunia, pada

penderita PPOK keterbatasan dalam melakukan aktivitas menjadi penyebab penting dari

kematian. Walaupun dapat dicegah PPOK memiliki fase proses perjalanan penyakit yang

lama. Seiring dengan progresivitas penyakit, proses pertukaran gas mengalami penurunan dan

dapat terjadi gagal napas, sehingga kematian pada PPOK sering disebabkan karena gagal

napas atau penyebab komorbid lain seperti penyakit jantung, atau kanker paru. PPOK diduga

terjadi pada 15% perokok dan keluhan sesak biasanya terjadi pada saat melakukan latihan

ringan.2,3

Faktanya telah terjadi inflamasi sistemik pada penderita PPOK karena gangguan

mekanisme stress oksidatif dan gangguan respon imunologi. Banyak penderita PPOK yang

mengalami penurunan masa lemak, gangguan fungsi otot, anemia, hipertensi pulmonal, dan

korpulmonal. Bagaimanapun juga pada beberapa penderita dengan manifestasi sistemik dapat

memberikan dampak berupa gangguan berbagai fungsi, sesak yang memberat sehingga

menurunkan tingkat kualitas hidup penderita dan meningkatkan mortalitas.11

2.1.2. Definisi PPOK

Definisi PPOK (Penyakit Paru Obstruktif Kronik) menurut GOLD (Global Initiative

for Chronic Obstructive Lung Disease) adalah penyakit paru kronik ditandai dengan

hambatan aliran udara di saluran napas yang tidak sepenuhnya reversibel. Hambatan aliran

udara ini bersifat progresif dan berhubungan dengan respon inflamasi paru terhadap partikel

atau gas yang beracun berbahaya.5,10,19

Sedangkan menurut ATS/ERS (American Thoracic Society/ Europen Respiratry

Society) mendefinisikan PPOK sebagai suatu penyakit yang ditandai dengan adanya obstruksi saluran napas yang umumnya bersifat progresif, berhubungan dnegan bronkitis kronis atau emfisema, dan dapat disertai dengan hiperaktivitas dari saluran napas yang reversibel. PPOK adalah kelainan spesifik dengan perlambatan arus udara ekspirasi maksimal yang terjadi akibat kombinasi penyakit jalan napas dan emfisema, umumnya perjalanan penyakit kronik progresif dan irreversibel serta tidak menunjukkan perubahan yang berarti dalam pengamatan beberapa bulan.

2.1.3. Patogenesis PPOK

PPOK adalah penyakit inflamasi kronik paru yang memiliki progresifitas yang lambat. Respon terhadap stress oksidatif yang terlibat pada patogenesis PPOK khususnya emfisema yang menyebabkan gagalnya organ untuk memperbaiki DNA yang rusak karena stress oksidatif (non program dari penuaan sel) dan pemendekan telomer sebagai bagian dari pembelahan sel. Pemanjangan dari telomer digunakan sebagai marker dari proses secara biologis. Kerentana genetik yang berhubungan dengan peningkatan dari pemendekan telomere secara konsisten ditemukan pada penderita PPOK. Pajanan terhadap asap rokok menyebabkan gangguan perbaikan dari jaringan khususnya pada matriks ekstraseluler. Pada seorang perokok, disregulasi dan differensiasi sel epitel pada morfogenesis paru serta disregulasi dari apoptosis clearance sel dengan cara aktivasi oksidan lewat jalur Rho-Rhokinase.

Sel-sel inflamasi yang terlibat seperti neutrofil, makrofag dan limfosit yang

melepaskan mediator inflamasi berinteraksi dengan struktur sel di saluran napas dan

parenkim paru. Hipotesis tentang teori kebocoran dari mediator inflamasi ke sirkulasi

sistemik menyebabkan manifestasi inflamasi sistemik seperti pengurangan massa otot atau

kakeksia. Inflamasi sistemik juga menyebabkan keparahan penyakit komorbid lainnya seperti

penyakit jantung iskemik, payah jantung, osteoporosis, depresi dan diabetes

Ketidakseimbangan protease dan antiprotease terjadi pada penderita PPOK. Protease

berfungsi sebagai pemecah komponen jaringan ikat dan antiprotease yang berfungsi

menghambat pemecahan tersebut. Beberapa jenis protease yang berasal dari sel inflamasi dan

sel epitel jumlahnya meningkat. Protease yang berguna untuk destruksi dari elastin

merupakan komponen jaringan ikat utama pada parenkim paru seperti neutropil elastase dan

matriks metalloproteinase MMP-8, MMP-9, MMP-12.21

Stress oksidatif semakin meningkat pada keadaan eksaserbasi. Pelepasan sel-sel

inflamasi seperti makrofag dan neutrofil dihasilkan oleh oksidan rokok dan partikel lain. Dan

terjadi penurunan antioksidan endogen pada penderita PPOK.

Stres oksidatif memiliki dampak pada paru termasuk aktivasi gen inflamasi, inaktivasi

antiproteinase, dan stimulasi sekresi mukus.20

PPOK lanjut dicirikan dengan adanya peningkatan produksi musin. Secara

farmakologik, yang menghambat matriks metalloproteinase 14 yaitu suatu proteinase yang

diekspresikan yang sangat bermanfaat pada kondisi Acrolein-induced mucin pada perokok.

Hipotesis lain berhubungan dengan karakteristik imunitas alami sebagai respon terhadap

rokok sehingga menyebabkan kerusakan jaringan melalui Toll Like Reseptor yang dilakukan

oleh makrofag, sel epitel dan netrofil. Langkah kedua melibatkan aktivasi dan proliferasi sel

T, peningkatan maturasi dari sel dendritik. Langkah ketiga adalah reaksi imun adaptif yang

diatur oleh sel Sitotoksik CD8, Th I, sel T dan oligoklonal sel B, yang mengekspresikan

kemokin reseptor CXCR dan ligannya, sehingga membentuk formasi folikel limfoid.20

2.1.4. Patofisiologi PPOK

Hambatan jalan napas dan Air Trapping pada penderita PPOK terjadi karena luasnya

inflamasi, fibrosis dan eksudat di lumen saluran napas kecil berhubungan dengan penurunan

VEP1 dan VEP1/KVP. Hambatan aliran udara ekspirasi disertai kolapsnya jalan napas kecil

menyebabkan penderita melakukan ekspirasi cepat dan paksa. Penurunan VEP1 ditandai sebagai karakteristik PPOK serta obstruksi saluran napas perifer yang progresif menyebabkan

udara terperangkap saat ekspirasi. Volume udara dalam paru saat akhir ekspirasi paksa

meningkat dan merupakan kelanjutan variabel dinamis PPOK. Selama latihan, kecepatan

bernapas meningkat dan waktu ekspirasi berkurang sehingga terjadi hiperinflasi dinamik paru

lebih lanjut akibat air trapping yang memperburuk keluhan sesak. Hiperinflasi dapat

mengurangi Kapasitas Inspirasi dan juga menyebabkan peningkatan Kapasitas Residu

Fungsional. Kondisi keadaan abnormal ini dikenal sebagai Hiperinflasi dinamik.21,22

2.1.5. Diagnosis dan Klasifikasi PPOK

Gejala dan tanda PPOK sangat bervariasi, mulai dari tanpa gejala, gejala ringan

hingga berat. Pada pemeriksaan fisis tidak ditemukan kelainan sampai kelainan jelas dan

tanda inflamasi paru.5,13,14 Gejala utamanya adalah sesak napas, batuk, wheezing dan

peningkatan produksi sputum.20 Gejala bisa tidak tampak sampai kira-kira 10 tahun sejak

awal merokok. Dimulai dengan sesak napas ringan dan batuk sesekali. Sejalan dengan

progresifitas penyakit gejala semakin lama semakin berat.19 Gambaran PPOK dapat dilihat

dengan adanya obstruksi saluran napas yang disebabkan oleh penyempitan saluran napas

kecil dan destruksi alveoli. Biasanya terdapat riwayat merokok atau tanpa gejala pernapasan.

Pada penderita dini, pemeriksaan fisik umumnya tidak dijumpai kelainan, sedangkan pada

inspeksi biasanya terdapat kelainan, berupa:5,14,15,19,23,24

1. Pursed-lips breathing (mulut setengah terkatup/mencucut).

2. Barrel chest (diameter anteroposterior dan transversal sebanding).

3. Penggunaan otot bantu napas.

4. Hipertrofi otot bantu napas.

5. Pelebaran sela iga.

6. Bila telah terjadi gagal jantung kanan terlihat denyut vena jugularis di leher dan

edema tungkai.

Pada palpasi biasanya ditemukan fremitus melemah, sedangkan pada perkusi

hipersonor dan letak diafragma rendah, auskultasi suara pernapasan vesikuler melemah,

normal atau ekspirasi memanjang yang dapat disertai dengan ronkhi atau mengi pada waktu

bernapas biasa atau pada ekspirasi paksa.14,19

Foto toraks tidak direkomendasikan untuk mendiagnosis PPOK tetapi dapat

digunakan untuk menyingkirkan penyakit lain yang juga dapat menimbulkan gejala obstuksi

saluran napas (bronkiektasis, kanker paru dan lain-lain).25

Spirometri dapat dengan akurat digunakan untuk mendiagnosa PPOK dan menilai

derajat keparahan penyakit. Spirometri sekarang menjadi baku emas untuk mendiagnosa

PPOK. Pada pengukuran spirometri penderita PPOK, didapat penurunan volume ekspirasi

paksa 1 detik (VEP1) dan penurunan kapasitas vital paksa (KVP). Nilai VEP/KVP selalu

kurang dari 80% nilai normal. VEP merupakan parameter yang paling umum dipakai untuk

menilai beratnya PPOK dan memantau perjalanan penyakit.14,26,27

Panduan mengenai derajat/klasifikasi PPOK telah dikeluarkan oleh beberapa institusi

seperti American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), British

Thoracic Society (BTS) dan terakhir adalah Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

Disease (GOLD). Keempat panduan tersebut hanya mempunyai perbedaan sedikit,

kesemuanya berdasarkan rasio VEP1/KVP dan nilai VEP1.

Tujuan penatalaksanaan PPOK terutama suportif, paliatif, meredakan gejala,

meningkatkan kapasitas fungsional dan memperbaiki kualitas hidup penderita. Salah satu

strategi penatalaksanaan PPOK adalah dengan rehabilitasi paru. Program rehabilitasi paru

tersebut meliputi edukasi, instruksi teknik pernapasan dan konservasi energi, fisioterapi dada,

dukungan psikososial dan latihan rekondisi.

2.1.6. Inflamasi Pada PPOK

PPOK memiliki karakteristik berupa pola inflamasi lokal dan sistemik dimana sel

inflamasi yang berperan di dalamnya terdiri dari netrofil, makrofag, dan sel limfosit T CD8.

Sel ini melepaskan mediator inflamasi dan berikatan dengan struktur sel pada saluran napas

serta parenkim paru.4,31 Netrofil merangsang hipersekresi mucus dan berperan sebagai sel

kunci dalam terjadinya empisema dan hal ini diketahui sejak defisiensi α1-antitripsin

memiliki hubungan dengan penyakit ini. Analisa terhadap otot polos saluran napas dan

pemeriksaan CT scan memperlihatkan hubungan antara infiltrasi netrofil dengan air trapping

dan beratnya obstruksi saluran napas. Para peneliti memperkirakan bahwa mediator inflamasi

akan berakibat terhadap perubahan struktur dan kontraktilitas otot saluran napas, dan

menyebabkan obstruksi saluran napas perifer.32

Makrofag sebagai sel inflamasi utama akan melepaskan reactive oxygen species

(ROS), faktor kemotaktik, sitokin inflamasi, aktivasi kelenjar mukus, dan protein matriks

ekstraseluler serta kumpulan dari matrix metalloprotease enzymes (MMPs). Pada PPOK

fungsi limfosit T CD8 berfungsi untuk merangsang apoptosis sel. Penelitian lainnya

mendapatkan aktivitas dari limfosit T CD8 dalam terbentuknya emfisema.30 Sejumlah besar

mediator inflamasi seperti leukotrien B4, IL-8, IL-6, TNF-α akan meningkat pada penderita

PPOK. Penarikan sel inflamasi dari sirkulasi (faktor kemotaktik), akan menyebabkan

kerusakan pada struktur paru atau bertahannya inflamasi netrofilik.5,15,33

Inflamasi PPOK ditandai dengan meningkatnya jumlah netrofil dan sel limfosit T

CD8, sedangkan pada asma terjadi peningkatan jumlah eosinofil dan sel limfosit T CD4.

Terjadinya inflamasi sistemik pada penderita PPOK berjalan seiring dengan waktu. Mediator

inflamasi dan sel inflamasi yang aktif termasuk Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) dan

Interleukin-6 (IL-6) akan dilepaskan ke sirkulasi sistemik penderita PPOK.

Beberapa penelitian memperlihatkan penurunan fungsi paru berhubungan dengan

meningkatnya faktor inflamasi sistemik yang naik saat terjadi eksaserbasi, dan faktor ini

memberikan kontribusi terhadap komorbiditas penderita PPOK. Perjalanan penyakit yang

kronik dan low-grade inflammation akan menyebabkan resiko munculnya penyakit sistemik

lain, misal semakin meningkatnya resiko arterosklerosis, gagal jantung kronik, obesitas

maupun diabetes. Meningkatnya inflamasi sistemik akan merangsang peningkatan mediator

seperti C-reactive protein (CRP) yang memberikan kontribusi terhadap terjadinya disfungsi

otot skeletals, berat badan menurun, depresi, osteoporosis dan berkurangnya status kesehatan.

Meningkatnya TNF-α dan IL-6 berhubungan dengan arterosklerosis. Dari referensi yang

terbaru didapatkan bahwa meningkatnya IL-6 berhubungan dengan meningkatnya prevalensi resistensi insulin pada penderita PPOK.34,35 Intensitas inflamasi sistemik akan meningkat saat

PPOK eksaserbasi terjadi. Asal inflamasi sistemik pada penderita PPOK yaitu dari asap

rokok, hiperinflasi paru, hipoksia jaringan, disfungsi otot, dan bone marrow.

35 Penurunan

VEP1 berasal dari inflamasi dan penyempitan saluran napas perifer, sementara penurunan

pertukaran gas yang berasal dari kerusakan parenkim pada emfisema. Pada inflamasi yang

berlanjut, fibrosis dan eksudat luminal pada saluran napas kecil akan berhubungan pada

penurunan VEP1 dan perbandingan VEP1/KVP. Obstruksi saluran napas perifer yang

progresif akan memerangkap udara selama ekspirasi menghasilkan hiperinflasi yang akan

mengurangi kapasitas inspirasi dan akan menyebabkan sesak napas dan keterbatasan

kapasitas latihan. Abnormalnya pertukaran gas menyebabkan hipoksemia dan hiperkapnia

pada penderita PPOK yang beratnya sejalan dengan perjalanan penyakit.5

2.2. SISTEM PENDERAJATAN MULTIDIMENSI/BODE INDEX

BODE Index merupakan penderajatan multidimensi yang dibuat untuk menilai risiko

klinis pada penderita PPOK, BODE Index ini menggabungkan empat variable yang penting

ke dalam sebuah skor tunggal, dengan skor yang lebih tinggi mengidikasi risiko yang lebih

besar, BODE Index biasa digunakan untuk memprognosis kualitas pertahanan hidup pada

penderita dengan melihat faktor pulmonal dan ekstra pulmonal.36

Resiko kematian dari penyakit respiratorik menyebabkan peningkatan lebih dari 60%

bagi setiap nilai yang meningkat di dalam BODE Index. Individu-individu dengan skor pada

kuartil keempat (skor 7-10) adalah empat kali lebih cenderung untuk dirawat inap di rumah

sakit dari pada skor pada kuartil pertama (0-2). BODE Index juga berhubungan erat dengan

pasien berobat jalan.37

Rehabilitasi paru dapat memperbaiki skor BODE Index sebanyak 0,9 Point pada

penderita PPOK derajat berat hingga sedang dan menggambarkan efek yang baik terhadap test jalan 6 menit dan sesak napas.kita ketahui bahwa uji jalan dapat dilakukan dilakukan

dalam 6,8 atau 12 menit,tetapi menurut paul dkk setelah dilakukan penelitian utk ke tiga uji

jalan tersebut didapati nilai yang sama,sehingga uji jalan 6 menit yang selalu digunakan 36,37

VEP1 sangat mudah diukur dan merupakan prediktor yang kuat dalam hubungan

dengan mortalitas penderita PPOK. Faktor-faktor yang mempengaruhi penurunan VEP1

sangat penting dalam menentukan prognosis penderita PPOK. Penelitian jangka panjang

tentang penurunan VEP1 telah menunjukkan hubungan yang signifikan dengan kebiasaan

merokok dan terjadinya eksaserbasi. PPOK berhubungan dengan inflamasi saluran napas dan

inflamasi sistemik, walaupun masih sedikit informasi tentang hubungan inflamasi dengan

penurunan VEP1. Petanda inflamasi sangat tinggi levelnya pada penderita dengan PPOK

derajat berat dan meningkat saat terjadinya eksaserbasi. Penelitian cohort Gavin dkk

memperlihatkan hubungan antara inflamasi sistemik dan penurunan VEP1 dengan memonitor

penderita PPOK derajat sedang dan berat.38

Status sosial ekonomi terbukti sebagai resiko terjadinya PPOK dengan perbandingan

terbalik antara kejadian PPOK dengan status sosial ekonomi. Koster dkk. mengungkapkan

bahwa penurunan sosial ekonomi dapat menurunkan fungsi organ tubuh termasuk paru dan

meningkatkan komorbiditi dan berat penyakit termasuk di dalamnya adalah PPOK, walaupun

hal itu tidak berdiri sendiri.39

Kehilangan massa otot skeletal pada PPOK dan terdapatnya beberapa abnormalitas

bioenergetika dapat dilihat dengan penurunan berat badan. Efek sistemik dapat terlihat secara

signifikan pada gejala klinis seperti terbatasnya aktivitas dan berdampak buruk pada kualitas

hidup. Status nutrisi dapat dievaluasi melalui Indeks Massa Tubuh (IMT) dan kehilangan

massa otot skeletal merupakan penyebab utama dari penurunan IMT.40,41,42

Tes jalan 6 menit adalah latihan sederhana yang dapat mengakses status fungsional

penderita PPOK. Uji ini mengevaluasi secara global dan terintegrasi respon paru, kardiovaskuler, dan sistem mukuler yang mencerminkan tingkatan dari kemampuan aktivitas fisik sehari-hari. Tes jalan 6 menit tidak dapat berdiri sendiri, toleransi latihan fungsional pada penderita PPOK dinilai dengan beberapa faktor yang menggambarkan tampilan tes jalan 6 menit antara lain: frekuensi denyut jantung, jarak jalan, saturasi oksigen dan derajat sesak napas. Indikasi utama tes jalan 6 menit adalah untuk mengukur respon intervensi medis penderita dengan kelainan jantung atau paru derajat ringan sampai berat. Indikasi lain adalah mengukur status fungsional penderita dan memprediksi mortalitas dan morbiditas penyakit.

Terdapat banyak skala untuk menilai sesak seperti Transcient Dyspneu Index, Baseline Dyspneu Index, dan skala besar Borg. Parameter yang digunakan pada BODE adalah skala sesak yang berasal dari Modified Medical Research Council for Dyspneu (MMRC) dengan alasan skor MMRC dapat memperkirakan kemungkinan ketahanan hidup antara penderita- penderita PPOK.

BODE indeks yang terdiri dari komponen (Body mass index, Obstructif ventilator

defect severity, Dyspneu severity, and Exercise capacity) dapat digunakan untuk

memperlihatkan perjalanan penyakit dan memprediksi terjadinya eksaserbasi pada penderita

PPOK.10,45 Kombinasi dari beberapa variabel yaitu indeks massa tubuh berdasarkan berat

badan dibagi tinggi badan dalam meter persegi, obstruksi aliran udara berdasar VEP1, sesak berdasar MMRC dan kapasitas latihan berdasarkan uji jalan 6 menit, telah terbukti dalam

memprediksi resiko kematian dengan cara mudah.2,10 Makin tinggi skor BODE indeks maka

makin buruk prognosisnya karena mengindikasikan lebih banyak perburukan

multidimensional karena PPOK-nya. Tabel dibawah menunjukkan perhitungan skor

prognostik BODE Index.

Keterangan:

1. VEP1

1. Points 0: VEP1 ≥64%

2. Points 1: VEP1 50-64%

3. Points 2: VEP1 36-49%

4. Points 3: VEP1 ≤35%

2. Uji Jalan 6 menit

1. Points 0: Berjalan ≥349 meter

2. Points 1: Berjalan 250-349 meter

3. Points 2: Berjalan 150-249 meter

4. Points 3: Berjalan ≤149 meter

3. Derajat Dyspneu

1. Points 0: Dyspneu Index 0-1

2. Points 1: Dyspneu Index 2

3. Points 2: Dyspneu Index 3

4. Points 3: Dyspneu Index 4-5

4. Indeks Massa Tubuh

1. Points 0: BMI ≥21

2. Points 1: BMI ≤21

Oleh Ong dkk kuartil BODE index digunakan untuk memprediksi penderita PPOK

yang perlu perawatan di rumah sakit dan juga digunakan sebagai instrumen untuk mengetahui

hasil dari terapi pada penderita PPOK.

Contoh kasus: Penderita yang telah di uji didapati hasil

• Dengan nilai VEP1 50-64% (point BODE Index 1).

• Uji jalan 6 menit dengan nilai 250-349 meter (point BODE Index 1).

• Derajat dyspneu dengan nilai 3 (point BODE Index 2).

• Dan nilai indeks massa tubuh dengan nilai ≥ 21 (point BODE Index 0)

Maka hasil penjumlahan point yaitu 4,dan nilai point dimasukkan ke tabel quartile BODE

Index yang seperti,diatas maka di dapati persentase kualitas pertahanan hidup.