tesis - digilib.uns.ac.id · c-reactive protein dan gamma glutamyltransferase sebagai indikator...

i

KADAR HIGH SENSITIVE C-REACTIVE PROTEIN DAN

GAMMA GLUTAMYLTRANSFERASE SEBAGAI INDIKATOR

EKSASERBASI AKUT PADA PENYAKIT PARU

OBSTRUKTIF KRONIK STABIL

TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh

Rina Machdalena

S501102056

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

ii


commit to user

iii


commit to user

iv


commit to user

v

Kata Pengantar

Segala puji syukur kehadirat Allah SWT atas Petunjuk dan Rahmat yang

diberikan, serta Sholawat dan Salam kepada Nabi Muhammad SAW sehingga

penulis dapat menyelesaikan Tesis dengan judul : “KADAR HIGH SENSITIVE

C-REACTIVE PROTEIN DAN GAMMA GLUTAMYLTRANSFERASE

SEBAGAI INDIKATOR EKSASREBASI AKUT PADA PENYAKIT PARU

OBSTRUKTIF KRONIK STABIL”

Tesis ini dimaksudkan sebagai penelitian yang merupakan salah satu persyaratan

untuk memenuhi mencapai gelar Magister maka pada kesempatan ini penulis

ingin mengucapakan terima kasih sebesar-besarnya kepada yang terhormat:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan

di Universitas Sebelas Maret ini.

2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS selaku Direktur Program Pascasarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan

untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas

Sebelas Maret.

3. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, MM selaku Ketua Program Studi Magister

Kedokteran KeluargaUniversitasSebelas Maret yang telah memberikan

kesempatan untuk mengikuti studi Program Magister Kedokteran

Keluarga

4. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr. Sp.PA-K selaku pembimbing I yang

dengan kesabarannya membimbing dan meneliti Tesis ini sehingga

menjadi lebih baik.

5. Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr. Sp.PK-K, selaku pembimbing II yang

dengan kesabarannya membimbing dan meneliti Tesis ini sehingga

menjadi lebih baik.

6. Prof. Dr. Zaenal Arifin, dr. Sp. PD-KR FINASISM selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan


commit to user

vi

kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis

Patologi Klinik di Universitas Sebelas Maret ini.

7. dr. Tahono, Sp.PK (K), selaku Kepala Bagian merangkap Kepala Program

Studi Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta atas bimbingannya

8. dr. B. Rina A.S, SpPK (K), selaku Kepala Instalasi Laboratorium Patologi

Klinik RS Dr. Moewardi Surakarta seluruh staf Patologi Klinik RSUD dr.

Moewardi Surakarta yang telah banyak memberikan saran-saran

9. Kedua orang tua tercinta mama dan papa serta ibu mertua atas segala doa

dan nasehatnya, suamiku tercinta Indra Budiman S.Sos, Msi., kedua buah

hatiku tersayang Nadine dan Daffa dan adik-adikku tersayang untuk segala

doa, pengorbanan dan kasih sayang.

10. Rekan-rekan residen patologi klinik.

11. Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan Tesis ini yang tidak

dapat penulis sebutkan satu persatu.

Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih banyak kekurangan, untuk itu

kritik dan saran dari pembaca penulis harapkan sehingga lebih sempurna.

Akhirnya penulis berharap semoga tesis ini dapat memberikan manfaat yang

sebesar-besarnya bagi semua pihak yang membutuhkan.

Surakarta, 7 April 2014

Rina machdalena


commit to user

vii

Daftar Isi

Halaman

Halaman Judul.................................................................................................. i

Halaman Pengesahan........................................................................................ ii

Kata Pengantar.................................................................................................. iii

Daftar Isi........................................................................................................... iv

Daftar Gambar.................................................................................................. v

Daftar Lampiran............................................................................................... vi

BAB I. Pendahuluan

A. Latar Belakang Masalah....................................................................... 1

B. Rumusan Masalah................................................................................ 3

C. Tujuan Penelitian................................................................................. 4

D. Manfaat Penelitian............................................................................... 4

BAB II. Landasan Teori

A. Tinjauan Pustaka................................................................................. 5

1. C-Reactive Protein.......................................................................... 5

2. Gamma Glutamyltranferase........................................................... 6

3. Penyakit Paru Obstruktif Kronik.................................................... 9

4. Inflamasi dan Stres oksidatif.......................................................... 14

B. Penelitian Relevan............................................................................... 16

C. Kerangka Berpikir............................................................................... 17

D. Hipotesis............................................................................................. 19

BAB III. Metode Penelitian

A. Tempat dan Waktu Penelitian............................................................. 20

B. Tatalaksana penelitian......................................................................... 20

1. Jenis dan Perancangan Penelitian................................................... 20

2. Populasi dan Sampel Penelitian...................................................... 21

3. Variabel Penelitian.......................................................................... 22

4. Prosedur Pengumpulan Data.......................................................... 23

5. Teknik Analisis Data...................................................................... 24

6. Definisi Operasional Variabel dan Pengukuran............................ 24

7. Kontrol Kualitas Internal................................................................ 26

BAB IV. Hasil Penelitian dan Pembahasan

A. Hasil.................................................................................................... 28

1. Karakteristik sampel menurut usia................................................ 28

2. Karakteristik sampel menurut jenis kelamin................................ 30

3. Karakteristik sampel menurut berat badan................................... 30

4. Karakteristik sampel menurut tinggi badan.................................. 31

5. Karakteristik sampel menurut IMT............................................... 32

6. Karakteristik sampel menurut status merokok............................. 34

7. Karakteristik sampel menurut kadar hs-CRP............................... 36

8. Karakteristik sampel menurut kadar GGT................................... 37


commit to user

viii

B. Pembahasan......................................................................................... 39

1. Karakteristik subyek penelitian...................................................... 43

2. Analisis perbedaan kadar hs-CRP pada kelompok pasien PPOK

Stabil dan kelompok PPOK eksaserbasi akut................................

44

3. Analisis perbedaan kadar GGT pada kelompok pasien PPOK

Stabil dan kelompok PPOK eksaserbasi akut................................

45

C. Keterbatasan........................................................................................ 47

BAB V. Simpulan dan Saran

A. Simpulan............................................................................................. 48

B. Saran................................................................................................... 48

Daftar Pustaka................................................................................................ 50

Lampiran........................................................................................................ 53


commit to user

ix

Daftar Gambar

Halaman

Gambar 2.1 Struktur Molekul dan Morfologi CRP......................................... 5

Gambar 2.2 Peran GGT pada Metabolisme Glutathione................................. 7

Gambar 2.3 Faktor Risiko pada PPOK............................................................ 9

Gambar 2.4 Kerangka Teori............................................................................ 19

Gambar 3.1 Perancangan Penelitian................................................................ 20

Gambar 3.2 Skema Alur Penelitian................................................................. 24

Gambar 4.1 Distribusi sampel menurut usia................................................... 29

Gambar 4.2 Distribusi sampel menurut jenis kelamin................................... 30

Gambar 4.3 Distribusi sampel menurut berat badan...................................... 31

Gambar 4.4 Distribusi sampel menurut tinggi badan..................................... 32

Gambar 4.5 Distribusi sampel menurut IMT.................................................. 33

Gambar 4.6 Distribusi sampel berdasarkan kategori IMT............................. 34

Gambar 4.7 Distribusi sampel menurut status merokok................................ 35

Gambar 4.8 Distribusi sampel menurut Kadar hs-CRP................................. 37

Gambar 4.9 Distribusi sampel menurut kadar GGT...................................... 38


commit to user

x

Daftar Lampiran

Halaman

Lampiran 1 Formulir persetujuan mengikuti penelitian dan tindakan medis 53

Lampiran 2 Formulir isian penelitian............................................................ 54

Lampiran 3 Biodata....................................................................................... 55

Lampiran 5 Uji normalitas............................................................................. 55

Lampiran 6 Independent t-test....................................................................... 56

Lampiran 4 Ethical Clearence....................................................................... 58


commit to user

xi

Rina Machdalena. 2014. KADAR HIGH SENSITIVE C-REACTIVE PROTEIN

DAN GAMMA GLUTAMYLTRANSFERASE SEBAGAI INDIKATOR

EKSASREBASI AKUT PADA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK

STABIL. TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr., SpPA-K, II:

Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr.,SpPK-K. Program Studi Magister Kedokteran

Keluarga, Minat Utama Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana, Universitas

Sebelas Maret Surakarta.

ABSTRAK

Jumlah penderita Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) dari tahun ketahun

menunjukkan peningkatan. Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah

penyakit yang ditandai dengan hambatan aliran udara di saluran nafas yang tidak

sepenuhnya reversibel. Hambatan aliran udara ini bersifat progresif dan

berhubungan dengan respons inflamasi paru terhadap partikel atau gas yang

beracun atau berbahaya. Unsur-unsur yang paling penting dalam patogenesis

PPOK adalah peradangan dan terjadinya stres oksidatif. Serum CRP merupakan

salah satu protein fase akut, kadarnya meningkat pada serum atau plasma secara

umum sebagai respon terhadap kerusakan jaringan dan inflamasi sistemik pada

PPOK Glutathione, berasal dari intraseluler γ - glutamyltransferase (GGT), adalah

sulphydryl nonprotein yang paling penting yang memainkan peran kunci dalam

pertahanan antioksidan seluler. Serum GGT sebagai marker awal stres oksidatif

berhubungan dengan inflamasi yang terjadi pada penderita PPOK.

Tujuan dari penelitian ini untuk untuk mengetahui peran kadar hs-CRP dan

GGT sebagai indikator eksaserbasi akut pada penyakit paru obstruktif kronik

stabil. Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian kuantitatif non

eksperimental dengan desain deskriptif analitik dan menggunakan pendekatan

cross sectional (potong lintang) untuk mengetahui perbedaan kadar hs-CRP dan

GGT pada penderita penyakit paru obstruksi kronik stabil dan eksaserbasi akut.

Data karakteristik subyek penelitian disajikan dalam bentuk deskriptif. Analisa

statistik menggunakan independent t-test. Untuk mengetahui pola distribusi data,

digunakan uji statistik Kolmogorov Smirnov, apabila data tidak terdistribusi

normal menggunakan korelasi Spearman. Analisis statistik diolah menggunakan

program komputer, p bermakna apabila <0,05 dan interval kepercayaan 95%.

Kata kunci: CRP, GGT, PPOK.


commit to user

1

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Saat ini Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) merupakan penyebab

kematian nomor empat di dunia dan diperkirakan tahun 2020 PPOK menduduki

urutan ketiga sebagai penyebab kematian setelah penyakit kardiovaskuler dan

kanker (WHO, 2002; Yannick et al., 2009). Hasil survei penyakit tidak menular

oleh Direktorat Jenderal PPM & PL di 5 rumah sakit propinsi di Indonesia (Jawa

Barat, Jawa Tengah, Jawa Timur, Lampung, dan Sumatera Selatan) pada tahun

2004, menunjukkan PPOK menempati urutan pertama penyumbang angka

kesakitan (35%), diikuti asma bronkial (33%), kanker paru (30%) dan lainnya

(2%) (Depkes RI, 2004). PPOK sebagian besar disebabkan oleh merokok, polusi

udara, paparan bahan kimia industri, alergen, dan cuaca yang mengakibatkan

munculnya tanda dan gejala termasuk sesak saat beraktifitas, batuk kronis,

produksi sekret yang menetap, wheezing, barrel-shaped chest dan kehilangan

berat badan (Pauwels et al., 2004; Rabe et al., 2007).

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit yang ditandai

dengan hambatan aliran udara di saluran nafas yang tidak sepenuhnya reversibel.

Hambatan aliran udara ini bersifat progresif dan berhubungan dengan respon

inflamasi paru terhadap partikel atau gas yang beracun atau berbahaya (Biljak et

al., 2013). Inflamasi saluran nafas pada PPOK memperkuat respon inflamasi

abnormal paru terhadap partikel atau gas beracun dan terhadap iritasi kronik

seperti asap rokok, tetapi mekanismenya belum jelas. Inflamasi sistemik pada


commit to user

2

PPOK akan meningkatkan progresivitas penyakit. Reaksi inflamasi sistemik yang

abnormal pada PPOK dapat di deteksi melalui sirkulasi sistemik (Rabe et al.,

2007; Yannick et al., 2009).

Penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi akut berhubungan dengan

peningkatan inflamasi sistemik dibandingkan saat kondisi stabil. Penyebab

eksaserbasi dibagi atas infeksi dan non infeksi. Pasien dengan PPOK yang sering

mengalami eksaserbasi yang memiliki efek negatif pada kualitas hidup, fungsi

paru, dan prognosis. Selain itu, episode eksaserbasi menghasilkan biaya sosial dan

finansial yang besar. Oleh karena itu, pencegahan yang efektif adalah penting baik

untuk pasien dan klinisi.

Eksaserbasi pada PPOK berhubungan dengan peningkatan kadar berbagai

penanda inflamasi, termasuk neutrofil dan makrofag pada saluran udara sebagai

sitokin (terutama interleukin [IL] 6 dan IL-8). Unsur-unsur yang paling penting

dalam patogenesis PPOK adalah peradangan dan terjadinya stres oksidatif. Pada

PPOK, peradangan yang terjadi di saluran udara, parenkim paru, pembuluh darah

dan dapat berefek luas. Terdapatnya stres oksidatif dalam saluran udara perokok,

pada sebagian besar populasi pasien PPOK, merupakan konsekuensi dari

penghirupan langsung asap rokok dan peningkatan peradangan (Rabe et al.,

2007). Asap rokok merupakan campuran kompleks lebih dari 4700 senyawa

kimia, termasuk radikal bebas konsentrasi tinggi dan oksidan lainnya. Stres

oksidatif tampaknya menjadi komponen kunci dari banyak proses yang terkait

dengan peradangan kronis. Ini menghasilkan efek merusak langsung ke paru-paru,


commit to user

3

dan mengaktifkan mekanisme molekuler yang memperburuk peradangan paru-

paru (Dourado et al., 2006; Biljak et al., 2013).

Terdapatnya peradangan sistemik kadar rendah dengan peningkatan sirkulasi

tumor necrosis factor-α (TNF - α), IL-6, IL-8, dan Protein C-reaktif (CRP) telah

terbukti berkorelasi dengan terbatasnya aliran udara pada PPOK, terutama dalam

eksaserbasi. Molekul antioksidan bertindak sebagai pertahanan terhadap tantangan

oksidatif yang konstan. Pro-oksidan dan molekul antioksidan dipertahankan pada

tingkat yang sesuai melalui mekanisme keseimbangan dalam sel-sel paru-paru.

Glutathione (GSH), berasal dari intraselulerγ- glutamyltransferase (GGT), adalah

sulphydryl nonprotein yang paling penting yang memainkan peran kunci dalam

pertahanan antioksidan seluler. Kadar GGT serum meningkat pada sejumlah

penyakit yang dikenal memiliki stres oksidatif dalam patogenesis. Hal ini

mungkin menunjukkan bahwa kadar GGT dapat dievaluasi sebagai respon

terhadap stres oksidatif dan dapat digunakan sebagai penanda inflamasi (Biljak et

al., 2013; Ermis et al., 2013) .

B. Rumusan Masalah

Apakah kadar hs-CRPdan GGT dapat dipakai sebagai indikator eksaserbasi akut

pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik stabil?


commit to user

4

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Menganalisis peran hs-CRP dan GGT sebagai indikator eksaserbasi akut pada

penyakit paru obstruktif kronik stabil.

2. Tujuan Khusus

Untuk mengetahui peran kadar hs-CRPdan GGTsebagai indikator eksaserbasi

akut pada penyakit paru obstruktif kronik stabil.

D. Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan gambaran peran kadar hs-

CRP dan GGT untuk bisa dipertimbangkan sebagai indikator eksaserbasi akut

pada penyakit paru obstruktif kronik stabil, sebelum terjadinya perubahan pada

hasil spirometri sehingga dapat bermanfaat sebagai bagian dalam pertimbangan

keputusan tatalaksana klinis kepada penderita.


commit to user

5

BAB II. LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka

1. C-Reactive Protein

C-Reaktif Protein (CRP) adalahsebuah molekul yang termasuk famili

pentraxin protein dan merupakan biomarker plasma yang stabil pada

inflamasi sistemik derajat rendah. C-Reaktif Protein disintesis di hati dan

berperan pada respon pertahanan imun manusia, selain itu CRP merupakan

salah satu protein fase akut, kadarnya meningkat pada serum atau plasma

secara umum sebagai respon terhadap kerusakan jaringan dan inflamasi

sistemik pada PPOK, sehingga digunakan sebagai biomarker inflamasi

sistemik. Meskipun deteksi kadar CRP dalam serum tidak spesifik untuk

penyakit tertentu, namun CRP merupakan indikator yang berguna dari proses

peradangan. (Pepys et al., 2003; Anderson, 2006).

Gambar 2.1.Struktur molekuldan morfologiCRP

Di paru CRP mempunyai fungsi proteksi sebagai respon imun alami

melawan bakteri dan sel apoptosis. Peningkatan CRP didapatkan juga pada

perokok aktif, penurunan fungsi paru, dan PPOK stabil. Satu dari pertanda


commit to user

6

inflamasi sistemik yang secara konsisten terbukti sedikit meningkat pada

pasien PPOK dibandingkan orang sehat adalah CRP. Peningkatan kadar CRP

merupakan prediktor kuat mortalitas PPOK (Halvani et al., 2007; Dahl et al.,

2009).

Kadar CRP sirkulasi pada orang dewasa yang sehat sekitar 0,8 mg/l.

Konsentrasi CRP mulai meningkat sekitar 6 jam dan mencapai puncak

sekitar 48 jam setelah stimulus awal dengan waktu paruh sekitar 19 jam.

Kadar CRP sirkulasi lebih tinggi pada usia tua dan wanita. Kadar CRP

menurun 1-2 minggu setelah infeksi atau inflamasi. Kenaikan sedikit pada

CRP telah dilaporkan dalam berbagai kondisi dan menyatakan penyakit yang

dianggap terkait dengan peradangan. Tapi ini dapat dicapai dengan

meningkatkan sensitivitas untuk mendeteksi peningkatan sedikit karena

disebabkan peradangan yang kecil.

High Sensitive C-Reactive Protein (hs-CRP) merupakan kadar CRP lebih

rendah yang dapat di deteksi dengan metode enzym-linked immunosorbent

assay (ELISA) atau chemiluminescentdan dapat mendeteksi kadar CRP

sampai 0,1-0,4 mg/L (Pepys et al., 2003). Peningkatan kadar CRP tidak

spesifik, dan harus dilihat dengan evaluasi klinis lengkap.

2. Gamma Glutamyltransferase

Gamma-glutamyltransferase (GGT) terletak di permukaan luar sebagian

besar sel, fungsi utama menjaga konsentrasi intraseluler glutathione (GSH),

komponen penting pertahanan antioksidan suatu sel (Lee et al., 2005).


commit to user

7

Glutathione merupakan antioksidan seluler yang penting. Membran enzim

GGT memulai metabolisme dan omset GSH, dan memainkan peran penting

dalam homeostasis GSH (Rahman et al., 2006; Biljak et al., 2013).

Gambar 2.2. Peran GGT pada metabolisme glutathione

Gamma-glutamyltransferase merupakan enzim glikoprotein

heterodimerik yang mengkatalisasi degradasi GSH ekstraseluler dengan cara

menghidrolisis ikatan gamma glutamyl antara glutamat dan cysteine, dan

adanya aktivitas membran plasma dipeptidase akan dihasilkan cysteinyl-

glycine (Holme, 2011). Aktivitas GGT sebagai penanda kemungkinan stres

oksidatif terdapat dalam patologi paru-paru dan penyakit lainnya. Namun,

tergantung pada kondisi lokal dalam jaringan. Enzim GGT dihasilkan oleh

banyak jaringan, namun sebagian besar berasal dari hati. Dalam serum, GGT

dibawa oleh lipoprotein dan albumin. Kadar serum GGT ditentukan oleh


commit to user

8

beberapa faktor: asupan alkohol, kadar lemak tubuh, plasmalipid/ lipoprotein

dan kadar glukosa, dan berbagai obat-obatan.

Nilai referensi untuk aktivitas serum GGT agak luas dan lebih tinggi,

aktivitas GGT meskipun masih dalam kisaran referensi, dapat digunakan

sebagai penanda awal dan sensitif dari stres oksidatif. Selain itu, GGT

mengatur katabolisme leukotrien C4 (LTC4) dan konversi ke dalam

leukotrien D4 (LTD4), sehingga menunjukkan efek pro-inflamasi. Terdapat

korelasi positif antara aktivitas GGT, konsentrasi CRP dan beberapa marker

inflamasi lainnya sebagai penanda untuk dugaan peradangan (Rahman et al.,

1999; Lim et al., 2004; Lee et al., 2005).

Harga rujukan GGT untuk laki-laki<55 IU/L, wanita<38 IU/L (Roberts et

al., 2006). Aktivitas serum GGT berhubungan dengan banyak faktor lainnya,

termasuk usia (meningkat dengan usia), ras (itu lebih besar pada subyek

Afro–Karibia dibandingkan dengan subyek putih), jenis kelamin (lebih besar

pada laki-laki) dan merokok (lebih besar pada perokok dibandingkan mantan

perokok dan mereka yang tidak pernah merokok).

Aktivitas GGT dalam sirkulasi mungkin terdapat pada beberapa jaringan

lainnya (ginjal , pankreas, otak, sumsum tulang belakang, sistem reproduksi)

dan mungkin menjadi penanda inflamasi sistemik dengan peningkatan stres

oksidatif (Holme, 2011).


commit to user

9

3. Penyakit Paru Obstruktif Kronik

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit yang ditandai

dengan hambatan aliran udara di saluran nafas yang tidak sepenuhnya

reversibel. Hambatan aliran udara ini bersifat progresif dan berhubungan

dengan respons inflamasi paru terhadap partikel atau gas yang beracun atau

berbahaya (GOLD, 2011; Biljak et al., 2013).

Gambar 2.3. Faktor risiko pada PPOK

Inflamasi saluran nafas pada PPOK memperkuat respon inflamasi

abnormal paru terhadap partikel atau gas beracun dan terhadap iritasi kronik

seperti asap rokok, tetapi mekanismenya belum jelas. Inflamasi sistemik pada

PPOK akan meningkatkan progesresivitas penyakit. Reaksi inflamasi

sistemik yang abnormal pada PPOK dapat di deteksi melalui sirkulasi

sistemik (Rabe et al., 2007; Yannick et al., 2009).

Hiperinflasi merupakan perkembangan awal dari PPOK. Inflamasi luas,

fibrosis, dan eksudasi luminal pada saluran nafas kecil menyebabkan

penurunan Volume Ekspirasi Paksa detik pertama (VEP1) dan mungkin

percepatan penurunan VEP1 merupakan karakteristik PPOK. Pengukuran


commit to user

10

spirometri mempunyai parameter pengukuran bervariasi antara lain VEP1,

kapasitas vital paksa (KVP), dan rasio VEP1/KVP. Tingkat keparahan

penyakit diklasifikasikan menurut kriteria Global Initiative for Chronic

Obstructive Lung Diseases (GOLD) (Rabe et al. 2007; GOLD, 2008).

Penentuan klasifikasi (stadium) PPOK sesuai dengan ketentuan GOLD

tahun 2008 adalah sebagai berikut :

a. PPOK Stadium I (ringan)

Gambaran klinis :

Dengan atau tanpa batuk kronis

Dengan atau tanpa produksi sputum

Pasien biasanya tidak mengetahui bahwa fungsi parunya abnormal

Spirometri (perlambatan aliran udara ringan) :

FEV1/FVC< 0,7

FEV1≥80% prediksi

b. PPOK Stadium II (sedang)

Gambaran klinis :

Dengan atau tanpa batuk kronis

Dengan atau tanpa produksi sputum

Sesak napas timbul pada saat aktivitas

Pasien mulai mencari bantuan medis sehubungan dengan gejala

pernapasan kronik atau keadaan eksaserbasi penyakitnya

Spirometri (perburukan dari perlambatan aliran udara) :

FEV1/FVC<0,7


commit to user

11

50%≤ FEV1<80% prediksi

c. PPOK Stadium III (berat)

Gambaran klinis :

Sesak napas lebih berat

Berkurangnya kapasitas aktivitas

Fatigue

Eksaserbasi lebih sering terjadi sehingga mempengaruhi kualitas

hidup pasien.

Spirometri (perburukan lebih lanjut dari perlambatan aliran udara):

FEV1/FVC<0,7

30%≤ FEV1<50% prediksi

d. PPOK Stadium IV (sangat berat)

Gambaran klinis & penunjang :

Gagal napas kronik, ditunjukkan dari hasil pemeriksaan analisa gas

darah,dengan kriteria PaO2<60 mmHg (hipoksemia, dengan atau

tanpa PaCO2>50 mmHg (hiperkapnia).

Disertai komplikasi kor pulmonale (gagal jantung kanan) ditandai

denganpeningkatan tekanan vena jugularis, edema kaki.

Kualitas hidup sangat terganggu dan eksaserbasi dapat mengancam

jiwa.

Spirometri (perlambatan aliran udara berat):

FEV1/FVC<0,7

FEV1<30% prediksi, atau


commit to user

12

FEV1<50% prediksi ditambah gagal napas kronik / adanya komplikasi

cor pulmonal

Respons peradangan sistemik ditandai dengan adanya mobilisasi dan

aktivasi sel inflamasi dalam sirkulasi, produksi protein fase akut dan

peningkatan mediator inflamasi. Stres oksidatif dari radikal bebas memicu

disfungsi endotel mengurangi vasodilatasi, pertumbuhan sel endotel dan

meningkatkan pembentukan serta robekan plak pada dinding pembuluh

darah (Saphiro et al., 2005; Gan et al., 2008; Kwon et al., 2010).

Inflamasi sistemik merupakan salah satu komplikasi sistemik PPOK yang

terjadi.Asal inflamasi sistemik pada PPOK antara lain merokok, hiperinflasi

paru, hipoksia jaringan, disfungsi otot rangka dan sumsum tulang. Merokok

menyebabkan inflamasi sistemik ringan dan disfungsi endotel meski pada

perokok pasif. Mekanisme lain yang merangsang inflamsi sistemik pada

PPOK adalah produksi sitokin paru akibat obstruktif arus udara kronik

(Rennard, 2002; Jonas et al., 2006; Plata et al., 2007).

Manifestasi sistemik PPOK disebabkan perubahan fungsi paru dan juga

melibatkan inflamasi sitemik. Inflamasi sitemik merupakan faktor risiko bagi

sebagian besar komplikasi yang timbul pada PPOK. Pasien PPOK selain

mengalami peningkatan inflamasi sistemik juga mengalami inflamasi lokal

kronik di saluran nafas dan parenkim paru (Argawal et al., 2013; Toraldo et

al., 2013). Kriteria PPOK stabil adalah tidak dalam kondisi gagal napas akut,

dapat dalam kondisi gagal napas kronik stabil, yaitu hasil analisa gas darah

menunjukkan PCO2<45 mmHg dan PO2>60 mmHg, dahak jernih tidak


commit to user

13

berwarna, aktivitas terbatas tidak disertai sesak sesuai derajat berat PPOK

(hasil spirometri), penggunaan bronkodilator sesuai rencana pengobatan,

tidak ada penggunaan bronkodilator tambahan (Rabe et al, 2007; GOLD,

2008).

Definisi PPOK eksaserbasi menurut kriteria GOLD adalah kejadian

penyakit yang secara alamiah ditandai perubahan sesak, batuk dan atau

sputum di luar variasi normal dari hari ke hari, onset akut, dan mungkin butuh

perubahan pengobatan. Gejala utama PPOK eksaserbasi akut adalah

peningkatan sesak yang disertai wheezing, peningkatan batuk, dada terasa

berat, produksi sputum, perubahan warna sputum dan kekentalan sputum,

(Sapey et al., 2006; Leader et al., 2010). Pembagian derajat berat ringan

eksaserbasi tergantung dari jumlah gejala yang muncul dan pembagian ini

terdiri atas 3 tipe eksaserbasi. Tipe 1 eksaserbasi didefinisikan adanya

peningkatan sesak nafas, volume sputum dan sputum purulen. Ketiga gejala

di atas termasuk gejala mayor. Tipe 2 eksaserbasi terdapat 2 gejala dari 3

gejala mayor dan tipe 3 eksaserbasi terdapat hanya 1 dari 3 gejala mayor di

tambah dengan salah satu dari gejala berikut ini, yaitu infeksi saluran nafas

atas 5 tahun terakhir, demam tanpa penyebab lain, peningkatan wheezing atau

batuk, atau peningkatan nadi atau repirasi sebesar 20% dibandingkan

biasanya (Sapey et al., 2006; Perera et al., 2007; Stolz et al., 2007).

Penyebab eksaserbasi karena non infeksi dapat berupa polutan seperti

rokok dan polusi udara.Penyebab eksaserbasi karena infeksi adalah bakteri

dan virus. Eksaserbasi karena infeksi akan menyebabkan gangguan fungsi


commit to user

14

paru yang lebih berat dan perawatan di rumah sakit lebih lama di bandingkan

eksaserbasi bukan karena infeksi.

4. Inflamasi dan stres oksidatif

Inflamasi neutrofil dan stres oksidatif adalah pusat untuk patofisiologi

PPOK. Eksaserbasi akut akan meningkatkan inflamasi, stres oksidatif,

ketidakseimbangan proteinase dan antiproteinase. Inflamasi lokal dan

sistemik memegang peranan penting pada patogenesis PPOK yang

melibatkan berbagai sel inflamasi. Sel inflamasi terutama makrofag, neutrofil,

dan limfost T direkrut ke dalam saluran nafas, diaktivasi dan menyebarkan

kaskade inflamasi. Neutrofil merilis protease seperti neutrofil elastase yang

telahterbukti dapat menyebabkan banyak gambaran klinis yang terkait dengan

PPOK, seperti hilangnya epitel bersilia, mengurangi frekuensi beat ciliary

dan mengurangi pembersihan mukosiliar, hiperplasia kelenjar mukus,

peningkatan sekresi lendir dan metaplasia sel skuamosa. Neutrofil

melepaskan mediator inflamasi yang bertindak sebagai kemoaktraktan untuk

neutrofil lainnya, dan dengan demikian, peradangan di potensiasi (Rahman et

al., 1999; Holme, 2011). Neutrofil juga melepaskan Reactive Oxygen Species

(ROS) yang dihirup dalam asap rokok dan polutan seperti nitrogen dioksida

dan partikulat.

Reactive Oxygen Species dapat menyebabkan kerusakan DNA, gangguan

fungsi dan apoptosis pada sel-sel pernapasan serta memperkuat proses

inflamasi. Infeksi bakteri meningkatkan IL6 dan TNF α. Selama eksaserbasi


commit to user

15

terjadi peningkatan IL6 dan ketidak seimbangan oksidan dan antioksidan juga

dapat meningkatkan pelepasan IL6. Makrofag dan sel yang mengalami

cedera akan melepaskan sitokin proinflamasi dan TNF α yang akan

merangsang hati untuk memproduksi CRP. Kadar CRP meningkat pada

kondisi PPOK stabil dan akan lebih meningkat selama PPOK eksaserbasi

akut. Stres oksidatif diperoleh dari polusi udara dan atau seluler yang

merupakan hasil inflamasi (Yannick et al., 2009; Holme, 2011).

Inflamasi dapat memicu sel-sel inflamasi yang menghasilkan stres

oksidatif, eksaserbasi dan respon inflamsi. Peningkatan stres oksidatif

mengarah ke konversi yang cepat dari intraseluler glutation tereduksi (GSH)

ke intraseluler glutation teroksidasi (GSSG), dan dengan demikian

mengurangi rasio GSH untuk GSSG. Penurunan rasio ini menyebabkan

peningkatan transkripsi kemokin dan gen sitokin, up-regulation molekul

adhesi dan pelepasan mediator inflamasi, yang kemudian berpotensi

terjadinya peradangan dan akibatnya stres oksidatif berlanjut.

Jumlah neutrofil di saluran nafas berhubungan dengan keparahan penyakit

ditentukan oleh FEV1 pada PPOK. Peningkatan jumlah neutrofil di saluran

udara akan melepaskan lebih banyak ROS, yang pada gilirannya akan

menyebabkan pengurangan rasio GSH/GSSG. Pada titik ini, produksi GGT

meningkat, dalam rangka untuk mengisi berkurangnya kadar intraselular

GSH. Sehingga tidak mengherankan bahwa tingkat keparahan penyakit paru-

paru berhubungan dengan peningkatan aktivitas GGT. Penjelasan alternatif

untuk hubungan antara aktivitas GGT dan penyakit paru-paru adalah bahwa


commit to user

16

GGT dapat terlibat dalam penyebab pelepasan ROS, yang kemudian

mengarah pada perkembangan PPOK. Aktivitas serum GGT sebelumnya

telah dikaitkan dengan kebiasaan merokok saat ini, asap rokok mengandung

ROS, dan oleh karena itu mungkin mengakibatkan aktivasi pertahanan anti-

oksidan, termasuk induksi GGT di saluran napas pada perokok. Namun,

perokok juga dikenal memiliki bukti peningkatan peradangan sistemik

dibandingkan dengan populasi sehat non merokok (Lee et al., 2005; Holme,

2011; Argawal et al., 2013).

B. Penelitian Relevan

Penelitian potong lintang (Biljack et al, 2013) Gamma-Glutamyltransferase

and C-Reactive Protein in Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease pada

109 pasien dengan klinis PPOK stabil (33 perokok, 28 mantan perokok, 48 non-

perokok) dan kelompok kontrol dari 51 subyek sehat (18 perokok, 15 mantan

perokok, 18 non-perokok). Kadar CRP dan aktivitas GGT meningkat pada pasien

PPOK, dibandingkan dengan kontrol yang sehat (p<0,05). Di dapatkan korelasi

positif yang signifikan antara kedua parameter pada pasien PPOK dan dilaporkan

tidak ada perbedaan dalam aktivitas GGT (p = 0,606) atau kadar CRP (p = 0,573)

antara kelompok pasien ketika dibagi berdasarkan tingkat keparahan penyakit.

Merokok tidak memiliki dampak yang signifikan pada nilai-nilai CRP dan GGT

pada pasien PPOK dan kontrol yang sehat.

Penelitian potong lintang lainnya (Ermis et al, 2013) Relationship between

serum γ‑glutamyltransferase levels and acute exacerbation of chronic obstructive


commit to user

17

pulmonary disease pada 132 pasien dengan PPOK eksersebasi akut dan 147

pasien dengan PPOK stabil, didapatkan kadar GGT dan CRP pada pasien PPOK

eksaserbasi akut meningkat signifikan dibandingkan pada PPOK stabil (p<0,001).

Dilapokan juga terdapat korelasi positif yang signifikan antara aktifitas GGT dan

kadar CRP.

Sepengetahuan penulis, penelitian serupa belum pernah dilakukan di

Indonesia dan Surakarta.

C. Kerangka Berpikir

Berdasarkan tinjauan pustaka diatas dapat diambil kesimpulan bahwa

inflamasi memegang peranan penting pada imunopatogenesis PPOK. Faktor

infeksi dan non infeksi seperti inhalasi asap rokok dan partikel gas berbahaya

lainnya akan menyebabkan inflamasi paru. Stres oksidatif, ketidakseimbangan

protease-antiprotease dan inflamasi saluran nafas di paru merupakan karakteristik

dari PPOK (Agusti, 2007; Rabe et al, 2007; GOLD, 2008).

Eksaserbasi pada PPOK dapat disebabkan oleh infeksi dan non infeksi yang

akan meningkatkan inflamasi, stres oksidatif, ketidakseimbangan proteinase dan

antiproteinase. Selama eksaserbasi terjadi peningkatan IL6 dan ketidak

seimbangan oksidan dan antioksidan juga dapat meningkatkan pelepasan IL6.

Makrofag dan dan sel yang mengalami cedera akan melepaskan sitokin

proinflamasi dan TNF α yang akan merangsang hati untuk memproduksi CRP

(Sapey et al., 2006; Perera et al., 2007; Alavi et al., 2011).


commit to user

18

Stres oksidatif diperoleh dari polusi udara dan atau selular yang merupakan

hasil inflamasi. Asap rokok mengandung konsentrasi tinggi ROS dan sel inflamasi

yang berkontribusi terhadap kelebihan oksidan. Gamma-glutamyltransferase

merupakan suatu enzim glikoprotein heterodimerik yang mengkatalisasi degradasi

GSH ekstraseluler dengan cara menghidrolisis ikatan gamma glutamyl antara

glutamat dan cysteine, dan adanya aktifitas membran plasma dipeptidase akan

dihasilkan cysteinyl-glycine (Rahman et al., 1999; Whitfield, 2001; Lim et al.,

2005). Inflamasi dapat memicu sel-sel inflamasi yang menghasilkan stres

oksidatif, eksaserbasi dan respon inflamasi. Sel inflamasi seperti peningkatan

jumlah netrofil disaluran nafas akan melepaskan lebih banyak ROS yang akan

meningkatkan produksi GGT, sehingga keparahan penyakit paru berhubungan

dengan peningkatan aktivitas GGT (Rahman et al, 2006; Holme, 2011).


commit to user

19

Gambar 2.4. Kerangka Berpikir

D. Hipotesis

Kadar hs-CRP dan GGT dapat dipakai sebagai indikator eksaserbasi akut pada

penyakit paru obstruktif kronik stabil.

PPOK

Non Infeksi

Polusi udara / rokok

Infeksi

Bakteri, virus,

Jamur, parasit

Ketidakseimbangan

protease-antiprotease Inflamasi saluran nafas

TNF-α, IL-6 Stres oksidatif

Infeksi/ inflamasi

Terapi (antiinflamasi)

keganasan

Indeks massa tubuh

Aktivitas fisik

merokok

ROS

Umur

Jenis kelamin

Status merokok

Penyakit hepar/ginjal

Terapi

hsCRP GGT

Analisis


commit to user

20

BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN

A. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di RSUD dr. Moewardi (RSDM) Surakarta. Waktu

penelitian mulai bulan Oktober 2013 sampai Februari 2014.

B. Tatalaksana Penelitian

1. Jenis dan Perancangan Penelitian

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian kuantitatif non

eksperimental dengan desain deskriptif analitik dan menggunakan pendekatan

cross sectional (potong lintang) untuk mengetahui perbedaan kadarhs-CRP

dan GGT pada penderita penyakit paru obstruktif kronik stabil dan

eksaserbasi akut.

Gambar 3.1. Perancangan penelitian

PPOK Stabil

PPOK Eksaserbasi

GGT

hs-CRP

hs-CRP

GGT

Analisis


commit to user

21

2. Populasi Penelitian

Populasi target adalah penderita PPOK stabil dan PPOK eksaserbasi akut.

Populasi terjangkau adalah penderita PPOK stabil yang berobat di poliklinik

Paru RSDM Surakarta dan penderita PPOK eksaserbasi akut yang datang ke

Instalasi Gawat Darurat (IGD) RSDM Surakarta mulai bulan Oktober 2013

sampai Februari 2014. Sampel dipilih secara konsekutif (berurutan) dan

memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.

Kriteria inklusi untuk kelompok PPOK stabil :

1. Diagnosis PPOK stabil

2. Jenis kelamin laki-laki

3. Usia>40 tahun

4. Bersedia ikut dalam penelitian dan menandatangani lembar persetujuan.

Kriteria inklusi untuk kelompok PPOK eksaserbasi akut:

1. Diagnosis PPOK eksaserbasi akut

2. Jenis kelamin laki-laki

3. Usia>40 tahun

4. Bersedia ikut dalam penelitian dan menandatangani lembar persetujuan.

Kriteria eksklusi untuk kedua kelompok :

1. Penyakit lain bukan akibat komplikasi PPOK seperti penyakit jantung

dan gastrointestinal.


commit to user

22

2. Riwayat atau sedang menderita penyakit liver, ditandai dengan

peningkatan 3 kali diatas harga rujukan untuk SGOT (>105 IU/L), SGPT

(>135 IU/L) atau GGT (>165 IU/L).

3. Penyakit saluran nafas aktif selain PPOK (tuberkulosis, pneumonia,

keganasan paru, asma bronkial)

4. Sedang minum obat anti inflamasi atau antioksidan, dan riwayat minum

alkohol.

5. Mengundurkan diri dari penelitian

3. Variabel Penelitian

Penelitian ini mempunyai variabel bebas dan variabel terikat. Variabel

terikat pada penelitian ini adalah PPOK dan variabel bebasnya adalah hs-

CRP, GGT.

Variabel kadar hs-CRP diukur dengan metode latex agglutination

immunoassay dan GGT diukur dengan metode Szasz. Variabel PPOK

ditegakkan berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik, dan penunjang

(laboratorium darah, foto toraks dan hasil spirometri). Data yang diambil

dalam penelitian ini didapatkan dari rekam medis pasien. Variabel lain yang

mungkin mempengaruhi hasil penelitian meliputi jenis kelamin, Indeks massa

tubuh (IMT), status merokok, konsumsi alkohol, di observasi melalui

pertanyaan dari kuesioner.


commit to user

23

4. Prosedur Pengumpulan Data

Subyek PPOK stabil yang kontrol di Poli Paru RSDM Surakarta yang

memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Data identitas subyek dicatat dalam

formulir penelitian, dilakukan anamnesis. Subyek PPOK eksaserbasi akut

yang datang ke Instalasi Gawat Darurat (IGD) RSDM Surakarta mulai bulan

Oktober 2013 sampai Februari 2014 dengan diagnosis PPOK eksaserbasi

akut, memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi, dipilih secara konsekutif

(berurutan). Pengambilan darah vena di Instalasi Laboratorium PK RSDM

sebanyak 5 cc darah tanpa antikoagulan untuk pemeriksaan kadar hs-CRP,

GGT, SGOT , dan SGPT.

Penjelasan tentang tujuan penelitian diberikan pada pasien yang telah

didiagnosis PPOK. Pasien yang bersedia ikut dalam penelitian diminta untuk

menandatangani lembar persetujuan. Dilakukan konsultasi dan kerja sama

dengan konsulen/residen paru. Blangko data diperiksa, dilengkapi peneliti,

semua hasil pemeriksaan dicatat dan dikumpulkan dalam bentuk formulir

terpadu, data yang diperoleh dianalisis dengan perhitungan statistik dan

dimasukkan dalam tabel penelitian.


commit to user

24

Gambar 3.2. Skema alur penelitian

5. Teknik Analisis Data

Sampel dikumpulkan secara consecutive sampling (berurutan) selama

bulan Oktober 2013 sampai Februari 2014. Data karakteristik subyek

penelitian disajikan dalam bentuk deskriptif. Untuk analisis perbedaan kadar

hs-CRP dan GGT pada dua kelompok populasi yaitu kelompok pasien dengan

PPOK stabil dan kelompok pasien dengan PPOK eksaserbasi akut digunakan

statistik independent t-test. Analisis statistik diolah menggunakan program

komputer, p bermakna apabila<0,05 dan interval kepercayaan 95%.

6. Definisi Operasional Variabel dan Pengukuran

a. C-Reactive Protein (CRP) adalah protein fase akut yang diproduksi oleh

hati pada kondisi injury/infeksi, merupakan bagian keluarga protein

Populasi subyek PPOK stabil

di Poli Paru RSDM

Konsekutif

Analisis statistik

Populasi subyek PPOK eksaserbasi

di IGD RSDM

Di Poli Paru

Kriteria Inklusi

Kriteria eksklusi

hsCRP, GGT, SGOT, SGPT hsCRP, GGT, SGOT, SGPT


commit to user

25

pentamer (petaxin), total massa molekul 118000 kDA. Pengukuran

metodelatex agglutination immunoassay, satuan mg/L. Skala rasio. Nilai

rujukan hs-CRP pada orang dewasa<0,5 mg/dl.

b. Gamma-Glutamyltransferase adalah enzim glikoprotein heterodimerik

yang mengkatalisasi secara reversibel transfer kelompok glutamyl dari

glutamyl-peptide dan asam amino menjadi peptide dan asam amino

glutamyl. Pengukuran metode Szasz, satuan IU/L. Skala rasio. Nilai

rujukan GGT pada orang dewasa untuk laki-laki<55 IU/L, wanita<38

IU/L (Roberts et al., 2006).

c. Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit yang ditandai

dengan hambatan aliran udara di saluran nafas yang tidak sepenuhnya

reversibel. Hambatan aliran udara ini bersifat progresif dan berhubungan

dengan respons inflamasi paru terhadap partikel atau gas yang beracun

atau berbahaya (Biljak et al., 2013). Kriteria diagnosis PPOK ditegakkan

oleh dokter paru, berdasarkan kriteria GOLD yaitu :

1. VEP1/KVP<0,7 dan VEP1≥ 80% prediksi: ringan, stadium I

2. VEP1/KVP<0,7 dan 50%<VEP1<80% prediksi: sedang, stadium II

3. VEP1/KVP <0,7 dan 30%<VEP1<50% prediksi: berat, stadium III

4. VEP1/KVP<0,7 dan VEP1 <30% prediksi atau VEP1<50% prediksi

dengan gagal nafas kronik: sangat berat, stadium IV.(Rabe et al.

2007; GOLD, 2008)

d. Umur adalah umur subyek (dalam tahun) saat penelitian. Pengukuran

anamnesis. Skala nominal.

e. Jenis kelamin adalah perbedaan jender subyek penelitian. Pengukuran

anamnesis. Skala nominal. Dibedakan pria dan wanita.


commit to user

26

f. Indeks Massa Tubuh (IMT) adalah hasil penimbangan berat badan (BB)

dan pengukuran tinggi badan (TB) kemudian dimasukkan rumus

Quatelet’s index = BB(kg)/TB(m2). Cara pengukuran BB menggunakan

timbangan injak, TB menggunakan pengukur TB. Skala interval. IMT

dikelompokkan 4 yaitu underweight (≤18 kg/m2), normal (18,1-22,9

kg/m2), overweight (23,0-24,9 kg/m

2), dan obesitas (≥25,0 kg/m

2).

g. Status merokok adalah kondisi atau riwayat merokok. Skala pengukuran

ordinal. Status merokok dinyatakan dalam 3 kelompok meliputi tidak

pernah merokok, riwayat perokok dan sekarang masih merokok. Cara

pengukuran dengan kuisioner/anamnesis.

h. Status konsumsi alkohol adalah kondisi atau riwayat minum alkohol.

Skala pengukuran ordinal. Cara pengukuran dengan kuisioner/anamnesis.

7. Kontrol Kualitas Internal

Untuk mendapatkan mutu hasil pemeriksaan yang dapat dipertanggung

jawabkan, perlu didahului uji ketelitian (presisi) dan ketepatan (akurasi)

analitik. Uji presisi melihat konsistensi hasil pemeriksaan yaitu kedekatan

hasil beberapa pengukuran pada bahan uji yang sama. Uji presisi meliputi uji

presisi sehari (within day) dan uji presisi hari ke hari (day to day). Presisi

diukur dengan rerata, simpangan baku (SB) dan koefisien variasi (KV).

Rumus SB = √∑d2/2n, sedangkan rumus KV= [(SB/rerata) x 100%], d =

selisih, dan n = jumlah sampel. Semakin kecil nilai KV (%), semakin teliti

metode tersebut (Wijono et al., 2004; Linnet & Boyd, 2006). Uji presisi yang


commit to user

27

dilakukan pada penelitian ini, uji presisi hari ke hari (day to day) yaitu

dengan pemeriksaan satu contoh bahan diulang sepuluh kali pada hari yang

berbeda. Hasil yang didapat kemudian digunakan untuk menghitung KV

dengan menggunakan rumus seperti yang tersebut di atas.

Batas KV maksimum masing-masing parameter dapat dilihat pada tabel

berikut ini.

Tabel 1.Batas KV maksimum parameter pemeriksaan

Parameter Pemeriksaan KV (%)

GGT 7

hs-CRP 5

(Wijono et al., 2004; Anonim , 2006a; Anonim, 2006b)

Ketepatan (akurasi) adalah kedekatan hasil pemeriksaan dengan nilai

yang sesungguhnya yaitu nilai kontrol/rujukan/rentang yang ditentukan.

Akurasi dinilai dari hasil pemeriksaan bahan kontrol dan dihitung sebagai

nilai biasnya (d%). Rumus d%= [(rerata – NA)/NA], NA = nilai aktual atau

sebenarnya dari bahan kontrol.


commit to user

28

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

A. HASIL

Penelitian ini melibatkan 30 penderita PPOK stabil yang rawat jalan di poli

paru RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan 33 penderita PPOK eksaserbasi akut

yang datang ke IGD RSUD Dr. Moewardi mulai bulan Oktober 2013 sampai

Februari 2014. Tiga penderita PPOK eksaserbasi akut dieklusi karena terdapat

peningkatan SGOT dan SGPT >3 kali nilai normal. Jumlah keseluruhan subyek

yang dapat mengikuti penelitian dan dianalisis adalah 30 penderita PPOK

eksaserbasi akut dan 30 penderita PPOK stabil. Karakteristik dasar subyek

penelitian dapat dilihat pada tabel 2.

Uji normalitas dilakukan terhadap masalah skala pengukuran variabel

numerik. Uji normalitas digunakan untuk mengetahui sebaran data apakah normal

atau tidak normal secara analitik dan akan menentukan uji statistik yang sesuai.

Uji normalitas penelitian ini menggunakan uji kolmogorov-smirnov, sebaran data

normal jika didapatkan nilai p>0,05 dan akan dilanjutkan dengan uji t.

1. Karakteristik sampel menurut usia

Keseluruhan subyek penelitian yang dianalisis adalah 60 orang, rata-rata

usia pada seluruh subyek penelitian 68,40 tahun dengan simpang baku 9,79

tahun yang di bagi menjadi 2 kelompok penelitian. Karakteristik dasar

penelitian pada tabel 2 didapatkan pada kelompok 1 (kelompok pasien PPOK


commit to user

29

stabil) sebanyak 30 orang dengan nilai rata-rata usia adalah 67,3 tahun

dengan simpang baku 9,66 tahun, sedangkan pada kelompok 2 (kelompok

pasien PPOK eksaserbasi akut) sebanyak 30 orang dengan rata-rata usia

69,50 dengan simpang baku 9,95 tahun seperti yang telihat pada box plot

dibawah ini.

Gambar 4.1. Distribusi sampel menurut usia

Box plot digunakan untuk data numerik, dimana garis horisontal tebal

menandakan nilai median atau nilai tengah data. Tingkat kepercayaan 95%

Kelompok 1 Kelompok 2

Kelompok

40

50

60

70

80

90

US

IA

52


commit to user

30

memiliki arti bahwa rentang data penelitian ini adalah sebesar 2 kali standar

deviasi. Kotak ditengah menandakan batas variasi usia pada penelitian ini.

2. Karakteristik sampel menurut jenis kelamin

Keseluruhan subyek penelitian yang dianalisis adalah 60 orang,

keseluruhan sampel adalah laki-laki yang dibagi dalam 2 kelompok

penelitian.

Gambar 4.2. Distribusi sampel menurut jenis kelamin

3. Karakteristik sampel menurut berat badan

Subyek penelitian pada kelompok 1 (kelompok pasien PPOK stabil)

mempunyai berat badan rata-rata 51,50 kg dengan simpang baku sebesar 3,81

kg. Pada subyek penelitian kelompok 2 (kelompok pasien PPOK eksaserbasi

0

5

10

15

20

25

30

kelompok 1 kelompok 2

laki-laki

perempuan


commit to user

31

akut) rata-rata berat badan sebesar 51,23 kg dengan simpang baku 6,81 kg.

Hal tersebut terlihat pada box plot dibawah ini.

Gambar 4.3. Distribusi sampel menurut berat badan

4. Karakteristik sampel menurut tinggi badan

Tinggi badan rata-rata pada seluruh subyek penelitian ini adalah 1,61

meter, dengan simpang baku sebesar 0,05 meter. Pada kelompok 1 (kelompok

pasien dengan PPOK stabil) subyek penelitian didapatkan rata-rata tinggi

badan sebesar 1,60 meter dengan simpang baku 0,05 meter. Untuk kelompok

2 (kelompok pasien dengan PPOK eksaserbasi akut) tinggi badan rata-rata


Kelompok

40

45

50

55

60

65

BB


commit to user

32

subyek penelitian 1,61 meter dengan simpang baku sebesar 0,05 meter. Hal

tersebut diperlihatkan melalui box plot dibawah ini.

Gambar 4.4. Distribusi sampel menurut tinggi badan

5. Karakteristik sampel menurut Indeks Massa Tubuh (IMT)

Rata-rata indeks massa tubuh (IMT) responden penelitian pada kelompok

1 (kelompok pasien dengan PPOK stabil) 20,18 kg/m2

dengan simpang baku

1,55 kg/m2

dan pada kelompok 2 (kelompok pasien dengan PPOK


Kelompok

150

155

160

165

170

TB


commit to user

33

eksaserbasi akut) 19,23 kg/m2

dengan simpang baku 1,95 kg/m2. Hal tersebut

diperlihatkan melalui box plot dibawah ini.

Gambar 4.5. Distribusi sampel menurut IMT

Pada box plot IMT kelompok 1 didapatkan dua data diluar box, yaitu

sampel no.26 dan sampel no.29. Sampel no.26 mempunyai nilai IMT sebesar

23,44 kg/m2 dan sampel no.29 mempunyai nilai IMT sebesar 24,97 kg/m

2

berada di luar box tetapi masih berada dalam rentang data sebesar tiga kali

simpang baku. Pada box plot IMT kelompok 2 didapatkan satu data diluar


Kelompok

14.00

16.00

18.00

20.00

22.00

24.00

26.00

IMT

44

26

29


commit to user

34

box, yaitu data no. 44 yang mempunyai nilai IMT sebesar 25,48 kg/m2 namun

masih berada dalam rentang data sebesar tiga kali simpang baku.

Berdasarkan kategori IMT, pada penelitian ini didapatkan kelompok 1

(kelompok dengan pasien PPOK stabil) terdapat 2 pasien yang masuk

kategori underweight, 28 pasien masuk dalam kategori normal. Pada

kelompok 2 (kelompok pasien dengan PPOK eksaserbasi akut) terdapat 11

pasien dengan kategori underweight, 18 pasien dengan kategori normal dan

sebanyak 1 pasien dengan kategori overweight. Hal tersebut diperlihatkan

melalui gambar dibawah ini.

Gambar 4.6. Distribusi sampel berdasarkan kategori IMT

6. Karakteristik sampel menurut status merokok

Subyek penelitian seluruhnya (kelompok 1 dan kelompok 2) adalah bekas

perokok yaitu sebanyak 60 orang (100%).

0

5

10

15

20

25

30

kelompok 1 kelompok 2

underweight

normal

overweight

obesitas


commit to user

35

Gambar 4.7. Distribusi sampel menurut status merokok

Tabel 2. Karakteristik dasar subyek penelitian

Variabel Jumlah (%)

n = 60

Kelompok 1

Mean ± SD

Kelompok 2

Mean ± SD

Usia (tahun) 67,3 ± 9,66 69,50 ± 9,95

Berat badan (Kg) 51,50 ± 3,81 51,23 ± 6,81

Tinggi badan (m) 1,60 ± 0,05 1,61 ± 0,05

IMT (kg/m2) 20,18 ± 1,55 19,23 ± 1,95

underweight (≤18,50 kg/m2) 13 (21,67 %)

normal (18,51-25,00 kg/m2) 46 (76,66 %)

overweight(25,01-30,00 kg/m2) 1 (1,67 %)

obesitas (≥30,00 kg/m2).

Status Merokok

Perokok 60 (100 %)

Bekas perokok

Tidak perokok

Kadar hs CRP (mg/dl) 0,70 ± 0,62 2,73 ± 2,63

Kadar GGT (IU/L) 31,30 ± 14,06 41,60 ± 19,50

Kadar SGOT (IU/L) 21,63 ± 6,27 35,83 ± 20,08

Kadar SGPT (IU/L) 16,67 ± 5,84 26,30 ± 11,40

Ket : Kelompok 1 : kelompok dengan PPOK stabil

Kelompok 2 : kelompok dengan PPOK eksaserbasi akut

0

5

10

15

20

25

30

kelompok 1 kelompok2

bukan perokok

perokok

bekas perokok


commit to user

36

Uji normalitas dilakukan terhadap masalah skala pengukuran variable

numerik. Uji normalitas digunakan untuk mengetahui sebaran data apakah

normal atau tidak normal secara analitik dan akan menentukan uji statistik

yang sesuai, sebaran data normal jika didapatkan nilai p>0,05 dan akan

dilanjutkan dengan uji t.

7. Karakteristik sampel menurut kadar hs-CRP

Dilakukan tes distribusi normal dengan uji Kolmogorov-smirnov Z. Di

dapatkan hasil semua data terdistribusi normal, sehingga untuk uji beda rata-

rata parameter subyek penelitian pada ke dua kelompok menggunakan uji t.

Rata-rata kadar hs CRP pada subyek penelitian kelompok 1 (kelompok

pasien dengan PPOK stabil) didapatkan sebesar 0,70 mg/dl dengan simpang

baku 0,62 mg/dl. Pada subyek penelitian kelompok 2 (kelompok pasien

dengan PPOK eksaserbasi akut) didapatkan nilai rata-rata kadar hs CRP

sebesar 2,73 mg/dl dengan simpang baku 2,63 mg/dl. Hal tersebut

diperlihatkan melalui box plot dibawah ini.


commit to user

37

Gambar 4.8. Distribusi sampel berdasarkan kadar hs-CRP

8. Karakteristik sampel menurut kadar GGT

Rata-rata kadar GGT pada subyek penelitian kelompok 1 (kelompok

pasien dengan PPOK stabil) didapatkan sebesar 31,30 IU/L dengan simpang

baku 14,06 IU/L. Pada subyek penelitian kelompok 2 (kelompok pasien

dengan PPOK eksaserbasi akut) didapatkan kadar rata-rata GGT sebesar

41,60 IU/L dengan simpang baku 19,50 IU/L. hal tersebut dapat dilihat pada

tabel 4 dibawah ini.

PPOK Stabil PPOK Eksaserbasi Akut

Jenis PPOK

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

hs

-CR

P

Kelompok 1 Kelompok2


commit to user

38

Gambar 4.9. Distribusi sampel berdasarkan kadar GGT

Tabel 4. Rata-rata kadar hs CRP dan GGT subyek penelitian berdasarkan

kelompok Parameter Kelompok 1 Kelompok 2 P*

Kadar hs CRP (mg/dl) 0,70 ± 0,62 2,73 ± 2,63 0,00

Kadar GGT (IU/L) 31,30 ± 14,06 41,60 ± 19,50 0.02

Ket : kelompok 1 : kelompok dengan PPOK stabil

kelompok 2 : kelompok dengan PPOK eksaserbasi akut

*uji T

PPOK Stabil PPOK Eksaserbasi Akut

Jenis PPOK

20.00

40.00

60.00

80.00

GG

T



commit to user

39

B. PEMBAHASAN

Inflamasi saluran nafas pasien PPOK merupakan akibat dari respon inflamasi

yang disebabkan iritasi kronik terutama asap rokok (GOLD,2008). Selain

peradangan lokal kronis, yang menyebabkan perubahan struktural dalam saluran

udara kecil dan alveoli pada PPOK, adanya peradangan sistemik dengan

keparahan rendah meskipun mekanisme yang tepat masih belum diketahui. Secara

khusus, telah ada penelitian yang menunjukkan hubungan antara terbatasnya

aliran udara dan peningkatan sistemik kadar sitokin seperti TNF-α, IL-6, IL-8, dan

CRP. Pada inflamasi sistemik, sirkulasi oksidan meningkat sementara kapasitas

antioksidan menurun. Antioksidan ditemukan dalam sirkulasi sistemik

(glutathione, askorbat) dan lapisan epitel fluida (glutathione, musin, asam

askorbat, ceruloplasmin). Produksi glutathione oleh sel-sel epitel bronkial

terutama pada perokok diketahui meningkat pada stres oksidatif.

Kelainan struktur jaringan berkaitan erat dengan respon inflamasi ditimbulkan

oleh paparan partikel atau gas beracun, tetapi dinyatakan faktor utama dan paling

dominan ialah asap rokok dibanding yang lain (Biljana et al., 2011). Stres

oksidatif akibat asap rokok menyebabkan inaktivasi antiprotease, kerusakan epitel

saluran napas, hipersekresi mukus, peningkatan influks neutrofil ke jaringan paru,

dan peningkatan ekspresi mediator proinflamasi. Jumlah dan aktivitas sel-sel

proinflamasi seperti neutrofil dan limfosit serta TNF α dan soluble TNF-receptor

dalam darah juga meningkat.

Gangguan keseimbangan antara molekul protease dan antiprotease di dalam

paru pasien PPOK menghasilkan peningkatan aktivitas proteolisis, menyebabkan


commit to user

40

destruksi parenkim paru yang mengarah pada emfisema. Peningkatan aktivitas

proteolisis mungkin merupakan konsekuensi inflamasi yaitu dengan pelepasan

enzim proteolisis oleh sel-sel inflamasi seperti makrofag dan netrofil, atau

disebabkan oleh faktor genetik seperti defisiensi α-1 antiripsin (Demedts et al.,

2006).

Kelainan struktur parenkim diawali inflamasi kronik sehingga terjadi destruksi

jaringan elastin parenkim dan berakibat terjadi penurunan fungsi paru. Bentuk

kelainan struktur dijumpai berupa destruksi serat elastin septum interalveoler dan

ditemukan peningkatan serat kolagen sebagai bentuk remodeling jaringan ikat

paru. Elastin dan kolagen merupakan komponen utama yang menyusun anyaman

jaringan ikat paru dan secara bersamaan menentukan daya elastisitas dan kekuatan

tensil paru.

Spirometri diperlukan untuk memastikan diagnosis PPOK (PDPI, 2011).

Pemeriksaan faal paru dilakukan dengan menggunakan spirometri, dimana

obstruksi ditentukan oleh nilai % VEP1 (VEP1/VEP prediksi)<80% dan atau VEP1

% (VEP1/KVP) <75%. VEP1 % merupakan parameter yang paling umum dipakai

untuk menilai beratnya PPOK dan pemantauan perjalanan penyakit.

Penyakit Paru Obstruktif Kronik tidak hanya menyebabkan respons inflamasi

paru yang abnormal tapi juga menimbulkan inflamasi sistemik termasuk stres

oksidatif sistemik, aktivasi sel-sel inflamasi di sirkulasi sistemik dan peningkatan

sitokin proinflamasi. Respons inflamasi sistemik ditandai dengan mobilisasi dan

aktivasi sel inflamasi ke dalam sirkulasi. Proses inflamasi ini merangsang sistem

hematopoetik terutama sumsum tulang untuk melepaskan leukosit dan trombosit


commit to user

41

serta merangsang hepar untuk memproduksi acute phase protein seperti CRP dan

fibrinogen.

Peningkatan kadar hs CRP pada pasien bekas perokok dengan PPOK terutama

pada pasien PPOK eksaserbasi akut membuktikan bahwa jaringan paru yang sakit

secara terus menerus mensintesis sitokin proinflmasi yang meningkatkan produksi

hs CRP.

Stres oksidatif diperoleh dari polusi udara dan atau selular yang merupakan

hasil inflamasi. Asap rokok mengandung konsentrasi tinggi ROS dan sel inflamasi

yang berkontribusi terhadap kelebihan oksidan. Inflamasi dapat memicu sel-sel

inflamasi yang menghasilkan stres oksidatif, eksaserbasi dan respon inflamasi. Sel

inflamasi seperti peningkatan jumlah netrofil disaluran nafas akan melepaskan

lebih banyak ROS yang akan meningkatkan produksi GGT. Aktivitas serum GGT

sebelumnya telah dikaitkan dengan kebiasaan merokok saat ini, asap rokok

mengandung ROS, dan mengakibatkan aktivasi pertahanan anti-oksidan, termasuk

induksi GGT di saluran napas pada perokok.

Inflamasi neutrofil dan stres oksidatif adalah pusat untuk patofisiologi PPOK.

Neutrofil merilis protease seperti neutrofil elastase, neutrofil elastase telah

terbukti dapat menyebabkan banyak gambaran klinis yang terkait dengan PPOK,

seperti hilangnya epitel bersilia, mengurangi frekuensi beat ciliary dan

mengurangi pembersihan mukosiliar, hiperplasia kelenjar mukus, peningkatan

sekresi lendir dan metaplasia sel skuamosa. Neutrofil melepaskan mediator

inflamasi yang bertindak sebagai chemoattractant untuk neutrofil lainnya,

sehingga peradangan di potensiasi. Neutrofil juga melepaskan ROS, selain itu


commit to user

42

ROS dihirup dalam asap rokok dan polutan seperti nitrogen dioksida dan

partikulat. ROS dapat menyebabkan kerusakan DNA, gangguan fungsi dan

apoptosis pada sel-sel pernapasan serta memperkuat proses inflamasi.

Peningkatan stres oksidatif mengarah ke konversi yang cepat dari intraseluler

GSH (glutation tereduksi) ke intraseluler GSSG (glutation teroksidasi), dan

dengan demikian mengurangi rasio GSH untuk GSSG. Penurunan rasio ini

menyebabkan peningkatan transkripsi kemokin dan gen sitokin, peningkatan

regulasi molekul adhesi dan pelepasan mediator inflamasi, yang kemudian

berpotensi terjadinya peradangan dan akibatnya stres oksidatif berlanjut.

Jumlah neutrofil di saluran nafas berhubungan dengan keparahan penyakit

ditentukan oleh FEV1 pada PPOK. Oleh karena itu peningkatan jumlah neutrofil

di saluran udara akan melepaskan lebih banyak ROS, yang akan menyebabkan

pengurangan rasio GSH/ GSSG. Pada titik ini, produksi GGT meningkat, untuk

mengisi berkurangnya kadar intraselular GSH. Oleh karena itu tidak

mengherankan bahwa keparahan penyakit paru-paru berhubungan dengan

peningkatan aktivitas GGT dalam penelitian ini.

Peningkatan reactive oxygen species (ROS) yang terjadi akibat inflamasi dan

proses imunologis sel saluran napas menyebabkan peningkatan stres oksidatif di

saluran napas, jaringan paru, serta darah pasien PPOK. Peningkatan ROS

mengaktivasi stres kinase dan faktor transkripsi redoks sensitif. Stres oksidatif dan

mediator inflamasi mengubah histon asetilasi sehingga memudahkan akses faktor

transkripsi DNA dan menyebabkan terjadinya peningkatan ekspresi gen-gen

mediator pro-inflamasi. Proses tersebut menimbulkan peningkatan neutrofil di


commit to user

43

mikrovaskular paru, inaktivasi antiprotease dan surfaktan, hipersekresi mukus,

peroksidasi lipid membran, gangguan respirasi mitokondria, jejas epitel alveolar,

remodeling matriks ekstraselular, dan pada akhirnya menimbulkan apoptosis sel.

Pada keadaan stabil, PPOK menunjukkan keadaan inflamasi sistemik yang

rendah. Beberapa petanda inflamasi yang telah ditemukan meningkat pada PPOK

antara lain interleukin-6, interleukin-1b, interleukin-8, TNF-α, C-reactive protein

(CRP), fibrinogen, serum amyloid A, surfactant protein D. Selain itu, terdapat

juga peningkatan leukosit darah serta penurunan kadar leptin. Saat eksaserbasi

terjadi, interleukin-6, CRP, fibrinogen, dan lipopolysaccharide binding protein

(LBP) meningkat tajam yang kemudian akan menurun kembali saat proses

pemulihan.

1. Karakteristik subyek penelitian

Subyek penelitian terdiri dari 60 orang (100%) laki-laki. Penelitian lain

oleh Ermis et al. (2013) pada 132 pasien dengan PPOK eksersebasi akut dan

147 pasien dengan PPOK stabil, didapatkan kadar GGT dan CRP pada pasien

PPOK eksaserbasi akut meningkat signifikan dibandingkan pada PPOK stabil

(p<0,001). Dilaporkan juga terdapat korelasi positif yang signifikan antara

aktivitas GGT dan kadar CRP.

Diagnosis dan klasifikasi pasien PPOK pada subyek penelitian ini

mengikuti panduan GOLD tahun 2008. Kelompok penelitian di bagi menjadi

dua kelompok penelitian, kelompok 1 (kelompok pasien PPOK stabil)


commit to user

44

sebanyak 30 orang dan kelompok 2 (kelompok pasien dengan PPOK

eksaserbasi akut) sebanyak 30 orang.

Rata-rata seluruh subyek penelitian ini mempunyai IMT 19,71 kg/m2

dengan simpang baku 1,81 kg/m2. Pada kelompok 1 (kelompok pasien dengan

PPOK stabil) mempunyai nilai IMT 20,18 kg/m2

dengan simpang baku 1,55

kg/m2

sedangkan pada kelompok 2 (kelompok pasien dengan PPOK

eksaserbasi akut) didapatkan nilai IMT sebesar 19,23 kg/m2

dengan simpang

baku 1,95 kg/m2. Hasil

penelitian sebelumnya oleh Ermis et al. (2013)

melaporkan IMT subyek penelitian untuk kelompok PPOK stabil 26,1 ± 5,2

kg/m2 dan pasien PPOK eksaserbasi akut 26,6 ± 5,5 kg/m

2 .

Subyek penelitian ini seluruhnya adalah bekas perokok 60 orang (100%).

Merokok merupakan faktor risiko utama terjadinya PPOK. Merokok

berhubungan dengan penurunan VEP1 tiap tahun dan peningkatan mortalitas

penderita PPOK dibandingkan bukan perokok (GOLD, 2008).

2. Analisis perbedaan kadar hs-CRP pada kelompok pasien PPOK stabil

dan kelompok pasien PPOK eksaserbasi akut

Protein fase akut disintesis oleh sel hepatosit di hati sebagai respons

kerusakan jaringan, infeksi, atau merefleksikan inflamasi sitemik. C-reactive

protein di dalam paru mempunyai fungsi proteksi sebgai respon imun alami

melawan bakteri dan sel apoptosis.

Hasil penelitian ini menunjukan rata-rata nilai hs-CRP subyek penelitian

pada kelompok 1 (kelompok pasien PPOK stabil) adalah 0,70 mg/dl dengan


commit to user

45

simpang baku 0,62 mg/dl dibandingkan dengan nilai rata-rata hs-CRP

kelompok 2 (kelompok pasien PPOK eksaserbasi akut) sebesar 2,73 mg/dl

dengan simpang baku 2,63 mg/dl. Setelah dilakukan analisis statistik dengan

uji t didapatkan hasil nilai hs-CRP berbeda secara signifikan pada dua

kelompok penelitian dengan nilai p<0,05.

Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya oleh Ermis et al., (2013) yang

melaporkan, Kadar serum CRP meningkat secara signifikan pada pasien

dengan PPOK ekserbasi (34 mg/dl; IQR, 58,3 vs 16 mg/dl, IQR, 24,6; P<

0,001).

3. Analisis perbedaan kadar GGT pada kelompok pasien PPOK stabil dan

kelompok pasien PPOK eksaserbasi akut

Stres oksidatif merupakan faktor penting dalam patogenesis PPOK.

Molekul antioksidan bertindak sebagai pertahanan terhadap tantangan

oksidatif yang konstan. Pro-oksidan dan molekul antioksidan dipertahankan

pada tingkat yang sesuai melalui mekanisme keseimbangan dalam sel-sel

paru-paru. Glutathione, berasal dari intraseluler γ -glutamyltransferase (GGT),

adalah sulphydryl nonprotein yang paling penting yang memainkan peran

kunci dalam pertahanan antioksidan seluler. Meskipun, hubungan antara GGT

seluler dan tingkat GGT serum tetap tidak diketahui, peningkatan aktivitas

GGT dapat menjadi respon terhadap stres oksidatif, menandai meningkatnya

transportasi glutathione ke dalam sel. Hal ini mungkin menunjukkan bahwa


commit to user

46

kadar GGT dapat dievaluasi sebagai respon terhadap stres oksidatif dan dapat

digunakan sebagai penanda inflamasi.

Radikal bebas memainkan peran penting dalam peradangan dan

mengintensifkan reaksi inflamasi pada spesifik situs. Beberapa mediator dapat

mengaktifkan jalur intra dan ekstraseluler untuk meningkatkan radikal bebas

dalam beberapa proses oksidatif. Dalam praktek klinis, GGT, enzim yang

bertanggung jawab untuk katabolisme ekstraseluler glutathione dan berperan

penting dalam sistem pertahanan antioksidan, merupakan tes diagnostik yang

umum digunakan untuk marker penyakit hati. GGT dianggap sebagai

biomarker stres oksidatif karena perannya dalam degradasi antioksidan

glutathione.

Hasil penelitian ini menunjukan rata-rata nilai GGT subyek penelitian

pada kelompok 1 (kelompok pasien PPOK stabil) adalah 31,30 IU/L dengan

simpang baku 14,06 IU/L didapatkan hasil yang lebih rendah dibandingkan

dengan nilai rata-rata GGT kelompok 2 (kelompok pasien PPOK eksaserbasi

akut) sebesar 41,60 IU/L dengan simpang baku 19,50 IU/L. Setelah dilakukan

analisis statistik dengan uji t didapatkan hasil nilai GGT berbeda secara

signifikan pada dua kelompok penelitian dengan nilai p<0,05.

Hasil ini sesuai dengan penelitian sebelumnya oleh Ermis et al., (2013)

yang melaporkan, Kadar serum GGT pasien PPOK dengan eksaserbasi

memiliki aktivitas GGT serum lebih tinggi daripada dengan pasien PPOK

stabil (30 U/l; IQR, 18.8 vs. 25 U/l; IQR, 16; P<0.001).


commit to user

47

C. KETERBATASAN

Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih banyak

dan karakteristik yang lebih spesifik untuk lebih memahami peran patofisiologi

dari kedua marker hs-CRP dan GGT untuk terjadinya dan progresivitas PPOK.


commit to user

48

BAB V

SIMPULAN DAN SARAN

A. SIMPULAN

Berdasarkan pengujian hasil penelitian dan pembahasannya dapat

dirumuskan beberapa simpulan sebagai berikut :

1. Peningkatan kadar High Sensitive C-Reactive Protein (hs-CRP) dan

Gamma-glutamyltransferase (GGT) yang lebih tinggi secara

signifikan pada pasien penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi akut

dapat dipakai sebagai salah satu indikator terjadinya eksaserbasi akut

pada pasien penyakit paru obstruktif kronik stabil.

B. SARAN

Dari hasil penelitian ini disarankan :

1. Kadar hs-CRP dan GGT dapat digunakan sebagai faktor prediktor

terjadinya eksaserbasi akut dari pasien dengan penyakit paru obstruktif

kronik stabil.

2. Pemeriksaan hs-CRP dan GGT dapat disarankan pada pasien penyakit

paru obstruktif kronik stabil sebagai salah satu indikator terjadinya

eksaserbasi akut sebelum timbulnya gejala klinis agar dapat dilakukan

penatalaksanaan yang lebih baik dengan penggunaan terapi yang lebih

spesifik sehingga prognosis menjadi lebih baik.


commit to user

49

DAFTAR PUSTAKA

Agarwal R., Zaheer M.S., Ahmad Z. & Akhtar J. 2013. The relationship between

C-reactive protein and prognostic factors in chronic obstructive pulmonary

disease. MRM 8(63): 1-5.

Agusti A. 2007. Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Proc Am Thorac Soc Vol 4: 522–525.

Alavi S.A., Soati F., Forghanparast K., Amani H. 2011. HsCRP in Patients with

Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Iran Red

Crescent Med J 13(10):713-718.

Albu A., Fodor D., Poanta L. & Man M. 2012. Marker of systemic involment in

chronic obstructive pulmonary disease. RJIM. 50:129-134.

Anonim, 2006a. Gamma-glutamyltransferase liquid. Roche Diagnsotics GmbH,

German.

Anonim. 2006b. Pureauto S CRP Latex (SS Type). Daiichi pure chemicals Co.,

Ltd., Japan.

Anderson G.P. 2006. COPD, asthma and C-reactive protein. Eur Respir J 27:

874–876.

Antariksa B., Sutoyo D.K., Yunus F., Rai I.B.N., Riyadi J., Pradjnaparaita. 2010.

PPOK Pedoman Praktis Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia.

Jakarta: PDPI, pp: 1-4.

Biljak V.R., Rumora L., Cepelak I., Pancirov D., Grie S.P., Soric J., Stjepanovic

G & Grubisic T.Z. 2013. Gamma-Glutamyltranferase and C-Reactive

Protein in Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Coll Antropol.

1:221-227.

Dahl M. & Nordestgaard B.G. 2009. Marker of early disease and prognosis in

COPD. International Journal of COPD. 4: 157-167.

Delbin M.A., Antunes E., Zanesco A. 2009.Role of exercise training on

pulmonary ischemia/reperfusion and inflammatory response.Rev Bras Cir

Cardiovasc 24(4): 552-561.

Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I.

2006. Systemic manifestations in chronic obstructive pulmonary disease.J

Bras Pneumol. 32(2):161-71

Ermis H., Celik M.R., Gulbas G., Tavli D & Aytemur Z.A. 2013. Relationship

betweem serum γ‑glutamyltranferase levels and acute exacerbation of

chronic obstructive pulmonary disease. PAMW. 123(3): 85-90.

Halvani A., Nadooshan H.H., Shoraki F.K. & Nasiriani K. 2007. Serum C-

Reactive Protein level in COPD patients and normal population. NRITLD.

6(2):51-55.

Holme J. 2011. Clinical studies in alpha-1 antitrypsin deficiency.Department of

Medical Sciences The Medical School The University of Birmingham. 1-

223.

Gan W.Q., Paul S.F. 2008. Systemic effects and mortality in chronic obstructive

pulmonary disease. BCMJ vol. 50 (3): 148-151.


commit to user

50

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2008.

Pathology, Pathogenesis, and Pathophysiology. In: Global Initiative for

Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) ed. Global Strategy for

Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive

Pulmonary Disease. Portland: MCR Vision Inc., pp. 24-28

Jonas P.W. & Agusti A.G.N. 2006. Outcomes and marker in the assessment of

chronic obstructive pulmonary diseases. Eur Respir J. 27:822-832.

Kwon Y.S., Chi S.Y., Shin H.J., Kim E.Y., Yoon B.K., Ban H.J., Lim S.C. 2010.

Plasma C-Reactive Protein and Endothelin-1 Level in Patients with

Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Pulmonary

Hypertension.JKMS 25: 1487-1491

Lee,D. H., &Jacobs, D. R. Jr. 2005.Association between Serum Gamma-glutamyl

Transferase and C-Reactive Protein. Atherosclerosis 178: 327-330.

Lim, J. S., Yang, J. H., Chun, B. Y., Kam, S., Jacobs, D. R. Jr., et al. 2004. Is

Serum Gamma-glutamyltransferase Inversely Associated with Serum

Antioxidants as a Marker of Oxidative Stress? Free Radical Biology &

Medicine 37[7]: 1018-1023.

Pauwels R.A., RabeK.F. 2004. Burden and clinical features of chronic

obstructivepulmonary disease (COPD). Lancet 364: 613–20.

Pepys M.B., Hiirschfield G.M. 2003. C-reactive protein: a critical update. J Clin.

Invest. 111:1805-12.

Perera W.R., Hurst J.R., Wilkinson TMA., Sapsford R.J., Mullerova H.,

Donaldson G.C. 2007. Inflamantory changes, recovery and recurrence at

COPD exacerbation. Eur Respir J. 29:527-34.

Plata V.P., Toso J., Lee K., Park D., Bilello J., Mullerova H., Souza M.M., Vessey

R. & Celli B. 2007. Profiling serum biomarker in patient with COPD:

association with clinical parameters.Thorax. 62:595-601.

Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A., Bernest P.J., Buist S.A., Calverly P., Fukuchi Y.,

Jenkins C., Roisin R.R., Weel C.V. & Ziellinski J. 2007. Global strategy

for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive

pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 176:532-555.

Rahman I. & Macnee W. 1999. Lung glutathione and oxidative stress:

implications in cigarette smoke-induced airway disease. AJPL. 277:L1067-

L1088.

Rahman I. & Adcock I.M. 2006. Oxidative stress and redox regulation of lung

inflamation in COPD. ERSJ. 28: 219-242.

Rennard S.I. & Barnes P.J. 2002. Pathogenesis of COPD. In: Barnes P.J., Drazen

J.M., Rennard S., Thomson N.C. (eds). Asthma and COPD basic

Machanisms and Clinical management. 1st ed. London: Elsevier Science,

pp:365-373.

Roberts, W. L., McMillin, G. A., Burtis, C. A., & Bruns, D. E., 2006. Reference

Information for the Clinical Laboratory. In: Burtis, C. A., Ashwood, E. A.,

Bruns, D. E., Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular

Diagnostics. 4th

Ed. USA: Elsevier Saunders, Missouri, pp. 2251-2318.

Sapey E., Stockley R.A. 2006. COPD exacerbation-2: aetiology. Thorax. 61:250-8


commit to user

51

Saphiro S.D., Snider G.L., Rennard S.J. 2005. Obstructive disease. In: Murray

J.F., Nadel J.A., Mason R.J. & Boushey H.A. (eds). Murray and Nessel

Textbook of respiratory Medicine. 4th

ed. USA: WB Sounders Company,

pp:1134-1137.

Suryaatmadja, M. 2003. High Sensitivity-C Reactive Protein : Parameter Baru

Risiko Kardiovaskuler. Dalam: Pendidikan Berkesinambungan Patologi

Klinik, Jakarta, pp. 93-100.

Tilemanna L., Gindnerb L., Meyerc F., Szecsenyi J.,SchneiderA.2011.

Differences in local and systemic inflammatory markers inpatients with

obstructive airways disease. Prim Care Respir J; 20(x): xx-xx.

Toraldo D.M., Nuccio F.D.& Scoditti E. 2013. Systemic Inflammation in Chronic

Obstructive Pulmonary Disease: May Diet Play a Therapeutic Role?. JAT

1-12.

Whitfield, J. B. 2001. Gamma Glutamyl Transferase. Crit Rev Clin Lab Sci 38:

263-355.

Yannick M.T.A., Durme V., Verhamme K M.C., Aarnoudse L.H.J., Pottelberge

G.R.V.,Hofman A,. Witteman C.M.,. Joos G.F,. Brusselle G.G& Stricker

H.C. 2009.C-Reactive Protein Levels, Haplotypes, and the Risk of Incident

Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 179:

375–382.


commit to user

52

Lampiran1.

FORMULIR PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN

DAN TINDAKAN MEDIS

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama……………………………………………………………………….

Umur……………………………………………………………………….

Alamat………………………………………………………………………

Telp…………………………………………………………………

Pekerjaan……………………………………………………………………

Menerangkan bahwa setelah mendapatkan keterangan yang jelas dan lengkap

tentang tujuan penelitian, menyatakan bersedia mengikuti penelitian dan tidak

berkeberatan untuk dilakukan pemeriksaan fisik dan laboratorium.

Surakarta,

Pasien, Peneliti,

……………………… dr. Rina Machdalena

Saksi

…………………..


commit to user

53

Lampiran 2.

FORMULIR ISIAN PENELITIAN

Nama:…………………………………………………………………………L/P

Umur:……………………….tahun ...……………………………………….bulan

Alamat:……………………………………………………………………….……

Tanggal Pemeriksaan ……………....…...................................................................

Riwayat Penyakit:

Penyakit hati.……………….…………………………….……... ya/tidak

Penyakit gastrointestinal…………...….………………………..ya/tidak

Penyakit Jantung Koroner (infarc myocard, angina): …………... ya/tidak

Penyakit saluran nafas aktif selain PPOK (tuberkulosis, pneumonia,

keganasan paru, asma bronkial)...............................................ya/tidak

Obat-obatan yang sedang diminum saat ini…………………………….

Perokok:

a. tidak pernah merokok

b. riwayat perokok

c. sekarang masih merokok

jumlah batang rokok perhari: .......................

Minum alkohol: …………………………………………………..ya/tidak

Pemeriksaan fisik:

BB/TB:…………..…(kg)……..…….…...(cm) IMT ……………….…….

Pemeriksaan laboratorium:

SGOT:………………………………………………………………. (IU/L)

SGPT:……………………………………………………………..…(IU/L)

hs-CRP:…………………………………………………………….(mg/dl)

GGT:…………………………………………………………………(IU/L)


commit to user

54

Lampiran 3.

BIODATA

a. Nama : dr. Rina Machdalena

b. Tempat, tanggal lahir : Jakarta, 19 April 1976

c. Profesi/jabatan : PNS

d. Alamat kantor : Puskesmas Kambesko

Jl. Hanglekir no.2, Rengat, Indragiri Hulu

Riau

e. Alamat rumah : Jl. Kerajinan no. 7b Rengat, Indragiri

Hulu, Riau

Tel. : 081378858861

e-mail : [email protected]

f. Riwayat pendidikan di perguruan tinggi

No. Institusi Fakultas Tahun Gelar

1. Universitas Trisakti Kedokteran 2002 dr

2. Universitas Trisakti Kedokteran 1999 S.ked

Surakarta, 7 April 2014

dr. Rina Machdalena


commit to user

55

Lampiran 5.

NPar Tests One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test

hs-CRP

PPOK Stabil GGT PPOK

Stabil

hs-CRP PPOK Eksaserbasi

Akut

GGT PPOK Eksaserbasi

Akut

N 30 30 30 30

Normal Parameters(a,b) Mean ,7047 31,3000 2,7280 41,6000

Std. Deviation ,62455 14,05936 2,63449 19,50172

Most Extreme Differences Absolute ,171 ,113 ,222 ,105

Positive ,171 ,113 ,222 ,105

Negative -,140 -,085 -,152 -,095

Kolmogorov-Smirnov Z ,935 ,616 1,214 ,574

Asymp. Sig. (2-tailed) ,347 ,842 ,105 ,897

a Test distribution is Normal. b Calculated from data.


commit to user

56

Lampiran 6.

T-Test Group Statistics

Jenis PPOK N Mean Std. Deviation Std. Error

Mean

hs-CRP PPOK Eksaserbasi Akut

30 2,7280 2,63449 ,48099

PPOK Stabil 30 ,7047 ,62455 ,11403

Independent Samples Test

Levene's Test for Equality of

Variances t-test for Equality of Means

F Sig. t df Sig. (2-tailed)

Mean Difference

Std. Error Difference

95% Confidence Interval of the

Difference

Lower Upper

hs-CRP Equal variances assumed

79,903 ,000 4,093 58 ,000 2,02333 ,49432 1,03384 3,01283

Equal variances not assumed

4,093 32,249 ,000 2,02333 ,49432 1,01674 3,02993


commit to user

57

T-Test Group Statistics

Jenis PPOK N Mean Std. Deviation Std. Error

Mean

GGT PPOK Eksaserbasi Akut

30 41,6000 19,50172 3,56051

PPOK Stabil 30 31,3000 14,05936 2,56688

Independent Samples Test

Levene's Test for Equality of

Variances t-test for Equality of Means

F Sig. t df Sig. (2-tailed)

Mean Difference

Std. Error Difference

95% Confidence Interval of the

Difference

Lower Upper

GGT Equal variances assumed

2,333 ,132 2,347 58 ,022 10,30000 4,38932 1,51383 19,08617

Equal variances not assumed

2,347 52,734 ,023 10,30000 4,38932 1,49511 19,10489


commit to user

58

DAFTAR PUSTAKA

Agarwal R.,ZaheerM.S.,AhmadZ. &AkhtarJ. 2013. The relationship between C-

reactive protein and prognostic factors in chronic obstructive pulmonary

disease. MRM 8(63): 1-5.

AgustiA. 2007.Systemic Effects of Chronic ObstructivePulmonary Disease.Proc

Am Thorac Soc Vol 4: 522–525.

Alavi S.A., Soati F.,ForghanparastK.,AmaniH. 2011.HsCRP in Patients with

Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Iran Red

Crescent Med J 13(10):713-718.

Albu A., Fodor D., Poanta L. & Man M. 2012. Marker of systemic involment in

chronic obstructive pulmonary disease. RJIM. 50:129-134.

Anonim, 2006a. Gamma-glutamyltransferase liquid. Roche Diagnsotics GmbH,

German.

Anonim. 2006b. Pureauto S CRP Latex (SS Type). Daiichi pure chemicals Co.,

Ltd., Japan.

Anderson G.P. 2006. COPD, asthma and C-reactive protein. Eur Respir J 27:

874–876.

Antariksa B., Sutoyo D.K., Yunus F., Rai I.B.N., Riyadi J., Pradjnaparaita. 2010.

PPOK Pedoman Praktis Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia.

Jakarta: PDPI, pp: 1-4.

Biljak V.R., Rumora L., Cepelak I., Pancirov D., Grie S.P., Soric J., Stjepanovic

G & Grubisic T.Z. 2013. Gamma-Glutamyltranferase and C-Reactive

Protein in Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Coll Antropol.

1:221-227.

Dahl M. & Nordestgaard B.G. 2009. Marker of early disease and prognosis in

COPD. International Journal of COPD. 4: 157-167.

DelbinM.A., Antunes E., Zanesco A. 2009.Role of exercise training on pulmonary

ischemia/reperfusion and inflammatory response.Rev Bras Cir Cardiovasc

24(4): 552-561.

Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I.

2006. Systemic manifestations in chronic obstructivepulmonary disease.J

Bras Pneumol. 32(2):161-71

Ermis H., Celik M.R., Gulbas G., Tavli D & Aytemur Z.A. 2013. Relationship

betweem serum γ‑glutamyltranferase levels and acute exacerbation of

chronic obstructive pulmonary disease. PAMW. 123(3): 85-90.

Halvani A., Nadooshan H.H., Shoraki F.K. & Nasiriani K. 2007. Serum C-

Reactive Protein level in COPD patients and normal population. NRITLD.

6(2):51-55.

Holme J. 2011. Clinical studies in alpha-1 antitrypsin deficiency.Department of

Medical Sciences The Medical School The University of Birmingham. 1-

223.

Gan W.Q., Paul S.F. 2008.Systemic effects and mortality in chronic obstructive

pulmonary disease.BCMJ vol. 50 (3): 148-151.


commit to user

59

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2008.

Pathology, Pathogenesis, and Pathophysiology. In: Global Initiative for

Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) ed. Global Strategy for

Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive

Pulmonary Disease. Portland: MCR Vision Inc., pp. 24-28

Jonas P.W. & Agusti A.G.N. 2006. Outcomes and marker in the assessment of

chronic obstructive pulmonary diseases. Eur Respir J. 27:822-832.

Kwon Y.S., Chi S.Y., Shin H.J., Kim E.Y., Yoon B.K., Ban H.J., Lim S.C.

2010.Plasma C-Reactive Protein and Endothelin-1 Level in Patients with

Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Pulmonary

Hypertension.JKMS 25: 1487-1491

Lee,D. H., &Jacobs, D. R. Jr. 2005.Association between Serum Gamma-glutamyl

Transferase and C-Reactive Protein. Atherosclerosis 178: 327-330.

Lim, J. S., Yang, J. H., Chun, B. Y., Kam, S., Jacobs, D. R. Jr., et al. 2004. Is

Serum Gamma-glutamyltransferase Inversely Associated with Serum

Antioxidants as a Marker of Oxidative Stress? Free Radical Biology &

Medicine 37[7]: 1018-1023.

Pauwels R.A., RabeK.F. 2004. Burden and clinical features of chronic

obstructivepulmonary disease (COPD). Lancet 364: 613–20.

Pepys M.B., Hiirschfield G.M. 2003. C-reactive protein: a critical update. J Clin.

Invest. 111:1805-12.

Perera W.R., Hurst J.R., Wilkinson TMA., Sapsford R.J., Mullerova H.,

Donaldson G.C. 2007. Inflamantory changes, recovery and recurrence at

COPD exacerbation. Eur Respir J. 29:527-34.

Plata V.P., Toso J., Lee K., Park D., Bilello J., Mullerova H., Souza M.M., Vessey

R. & Celli B. 2007. Profiling serum biomarker in patient with COPD:

association with clinical parameters.Thorax. 62:595-601.

Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A., Bernest P.J., Buist S.A., Calverly P., Fukuchi Y.,

Jenkins C., Roisin R.R., Weel C.V. & Ziellinski J. 2007. Global strategy

for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive

pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med. 176:532-555.

Rahman I. & Macnee W. 1999. Lung glutathione and oxidative stress:

implications in cigarette smoke-induced airway disease. AJPL. 277:L1067-

L1088.

Rahman I. & Adcock I.M. 2006. Oxidative stress and redox regulation of lung

inflamation in COPD. ERSJ. 28: 219-242.

Rennard S.I. & Barnes P.J. 2002. Pathogenesis of COPD. In: Barnes P.J., Drazen

J.M., Rennard S., Thomson N.C. (eds). Asthma and COPD basic

Machanisms and Clinical management. 1st ed. London: Elsevier Science,

pp:365-373.

Roberts, W. L., McMillin, G. A., Burtis, C. A., & Bruns, D. E., 2006. Reference

Information for the Clinical Laboratory. In: Burtis, C. A., Ashwood, E. A.,

Bruns, D. E., Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular

Diagnostics. 4th

Ed. USA: Elsevier Saunders, Missouri, pp. 2251-2318.

Sapey E., Stockley R.A. 2006. COPD exacerbation-2: aetiology. Thorax. 61:250-8


commit to user

60

Saphiro S.D., Snider G.L., Rennard S.J. 2005. Obstructive disease. In: Murray

J.F., Nadel J.A., Mason R.J. & Boushey H.A. (eds). Murray and Nessel

Textbook of respiratory Medicine. 4th

ed. USA: WB Sounders Company,

pp:1134-1137.

Suryaatmadja, M. 2003. High Sensitivity-C Reactive Protein : Parameter Baru

Risiko Kardiovaskuler. Dalam: Pendidikan Berkesinambungan Patologi

Klinik, Jakarta, pp. 93-100.

Tilemanna L., Gindnerb L., Meyerc F., Szecsenyi J.,SchneiderA.2011.

Differences in local and systemic inflammatory markers inpatients with

obstructive airways disease. Prim Care Respir J; 20(x): xx-xx.

Toraldo D.M., Nuccio F.D.& Scoditti E. 2013. Systemic Inflammation in Chronic

Obstructive Pulmonary Disease: May Diet Play a Therapeutic Role?. JAT

1-12.

Whitfield, J. B. 2001. Gamma Glutamyl Transferase. Crit Rev Clin Lab Sci 38:

263-355.

Wijono, W., Wiadnyana, I.G.P., Nendroduwito, D., Yamin, G., Trisnawati, E.,

Yusnayanti, L. 2004. Pedoman Praktek Laboratorium Yang Benar (Good

Laboratory Practice). Departemen Kesehatan RI. Dirjen Yanmed, Dirjen

LabKes. Jakarta. Cetakan 3. h. 55-62.

Yannick M.T.A., Durme V., Verhamme K M.C., Aarnoudse L.H.J., Pottelberge

G.R.V.,Hofman A,. Witteman C.M.,. Joos G.F,. Brusselle G.G& Stricker

H.C. 2009.C-Reactive Protein Levels, Haplotypes, and the Risk ofIncident

Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 179:

375–382.


commit to user

tesis - digilib.uns.ac.id · c-reactive protein dan gamma glutamyltransferase sebagai indikator...

Documents