OBAT-OBAT INOTROPIK VASOAKTIF

I. PENDAHULUAN

Saat terjadi keadaan hipotensi meskipun pemberian cairan telah kita lakukan, agent

vasopressor sering kita gunakan.1 Tujuan penggunaan agent vasopressor adalah untuk

meningkatkan mean arterial pressure (MAP). Indikasi pemberian agent vasopressor adalah

pada keadaan septik syok yang refrakter terhadap resusitasi volume yang adekuat. Indikasi

lainnya meliputi penanganan vasodilatory shock saat cardiopulmonary bypass, anaphylaxis,

vascular surgery (carotid endarterectomy), drug overdoses (tricyclic antidepressant) dan

spinal cord trauma.2 Sedangkan agent inotropik merupakan agent yang memiliki efek

meningkatkan kontraktilitas jantung. Kontraktilitas jantung yang terganggu dapat

menurunkan cardiac output sehingga tidak dapat memberikan perfusi maupun hantaran

oksigen yang cukup ke jaringan.1

Perbedaan farmakologi dari masing-masing agent vasopressor dan inotropik ini

menjadi pertimbangan pemilihan agent ini dalam penggunaan klinis.

II. DOPAMIN

a. Definisi Dan Metabolisme Dopamin

Dopamin adalah sebuah neurotransmitter yang terjadi dalam berbagai macam hewan,

termasuk vertebrata dan invertebrata. Di otak, fungsi phenethylamine ini sebagai

neurotransmitter, mengaktifkan lima jenis reseptor dopamin-D1, D2, D3, D4, dan D5-dan

varian mereka. Dopamin diproduksi di beberapa daerah otak, termasuk nigra substantia dan

daerah tegmental ventral. Dopamin juga neurohormon yang dilepaskan oleh hipotalamus.

Fungsi utamanya sebagai hormon adalah untuk menghambat pelepasan prolaktin dari lobus

anterior hipofisis.3

Pada tahun 1950 Dopamin berhasil diidentifikasikan sebagai neurotransmitter

potensial, banyak penelitian dan penemuan yang berhubungkan dengan neurotransmitter ini.

Salah satunya adalah ditemukannya peranan dopamine pada penyakit Parkinson dan hal ini

mendorong penemuan Levodopa yang merupakan prekussor metabolic dopamine untuk

menyembuhkan penyakit Parkinson. Meskipun jumlah neuron dopamine sedikit kurang dari

per 100.000 neuron di otak namun dopamine meiliki peranan penting pada berbagai system

saraf pusat. Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur fungsi-fungsi motorik

sampai meregulasi status emosional maupun pengaturan aksis hypothalamus hipofisis.

1

Dopamine mempunyai peranan penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku.

Berbagai obat utama untuk mengatasi gangguan psikiatri seperti : psikosis, gangguan fungsi

kognitif, gangguan kesadaran (migraine) bekerja melalui berbagai jalur dopamine ini.

Beberapa kondisi penyakit seperti : Parkinson, gangguan perilaku hiperaktif, skizofreni dan

adiksi obat, semuanya mempunyai mekanisme dasar proses neuronal yang sama, yaitu

berkaitan dengan dopamine.4

Dopamin merupakan kelompok neurotransmitter katekolamin. Jumlah total neuron

dopaminergik di otak manusia, tidak termasuk di retina dan bulbus olfaktorius diperkirakan

berjumlah antara 300.000 sampai dengan 400.000. nukleus dopaminergik yang utama

dijumpai pada substansia nigra pars compacta, daerah segmental sentral, dan nucleus

arcuatus. Dari substansia nigra dan daerah sgmental sentral neuron tersebut akan berproyeksi 

kedaerah mesolimbik, mesokortikal, dan daerah striatum.5

            Dopamin disintesis dari tyrosine di bagian terminal presinaps untuk kemudian

dilepaskan ke celah sinaps. Langkah pertama sintesis dopamin adalah proses uptake asam

amino L-tyrosine dari aliran darah. Tyrosine akan dikonversi menjadi 3-4-

dihidroxyphenylalanine (L-DOPA) oleh enzim tyrosine hydroxylase, dan kemudian L-DOPA

dikonversi menjadi dopamin oleh enzim dopa decarboxylase. Dopamin disimpan dalam

granula-granula di ujung presinaptik saraf, dan akan dilepaskan apabila ada ransangan. 5

Dopamin yang dilepaskan dicelah sinaps dapat mengalami satu atau lebih keadaan

berikut :

1.     Mengalami pemecahan oleh enzim COMT/Catechol-O-Methyl-Transferase atau enzim

MAO/Monoamine Oxidase.

2.      Mengalami difusi dari celah sinaps,

3.      Pelepasan di pengaruhi ion kalsium.

4.      Mengaktivasi reseptor pre sinaptik

5.      Mengaktifasi reseptor post sinaptik

6.      Mengalami ambilan kembali (reuptake) ke terminal pre sinaptik.5

Ada 4 jalur utama dopamine.

1.   Jalur mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah ventral tegmental

batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus acumben. Jalur ini di duga sangat

berperan terhadap perilaku emosional, khususnya halusinasi audiotorik dan delusi.

Hiperaktivitas dari jalur ini secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya

gejala positif psikosis.4

2

2.   Jalur mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke daerah ventral

tegmental batang otak  (berdekatan dengan badan sel mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri.

Gangguan pada jalur ini di duga berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan

timbulnya gangguan gejala negative psikosis.4

3.   Jalur nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel substansia nigra batang

otak yang menuju ke ganglia basal atau striatum. Jalur ini merupakan bagian dari

ekstrapiramidal yang berfungsi mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan

pergerakan seperti penyakit Parkinson.4

4.   Jalur taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron preifentikuler ke

hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang dirilis oleh neuron-neuron ini secara

fisiologis menghambat sekresi prolactin. 4

b. Reseptor Dopamin

Ada lima subtype reseptor dopamine, kelima subtype dapat dimasukkan kedalam dua

kelompok. Dalam kelompok pertama reseptor D1 dan D5 menstimulasi pembentukan cAMP

dengan mengaktivasi protein G stimulator, GS. reseptor D5 hanya baru saja ditemukan, dan

kurang diketahui tentang sifatnya dibandingkan tentang reseptor D1. Kelompok reseptor

dopamine kedua terdiri dari reseptor seperti (D2,  D3 dan D4 ). Reseptor D2 menghambat

pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G inhibitor  dan beberapa data menyatakn

bahwa reseptor D3 dan D4 bkerja secara bersamaan. Satu perbedaan antara reseptor D2, D3,

D4 adalah distribusi yang berbeda. Reseptor 3 terutama konsentrasi di nucleus akumbens.

Disamping ada daerah lainnya dan reseptor D4 terutama terkonsentrasi dikorteks frontalis,

disamping ada pada daerah lainnya. Dimasa lalu potensi senyawa antipsikotik telah

dihubungkan dengan afinitas untuk reseptor D2. Adalah dimungkinkan untuk mempelajari

apakah antagonis spesifik untuk reseptor D3 dan D4akan merupakan antipsikotik yang lebih

sedikit dibandingkan denga natagonis reseptor D2.5

Variasi tipe reseptor ditentukan oleh urutan asam amino DNA. Reseptor D2 memiliki

2 bentuk isoform yaitu D2short dan D2long. Peransangan reseptor D2 post sinaps akan

meransang proses interseluler. Secara fungsional tidak ada perbedaan antara kedua bentuk

reseptor D2 yang isoform tersebut. Pemahaman akan fungsi masing-masing reseptor akan

berguna dalam aplikasi klinik terapi.5

            Reseptor dopaminergik D2 dapat berperan sebagai autoreseptor yang dimana terletak

di pre sinaps dan post sinaps. Dopamin yang dilepaskan dari terminal saraf dapat

3

mengaktivasi reseptor D2 pada terminal pre sinaptik yang sama, dan akan mengurangi sintesis

atau pelepasan dopamin yang terlalu berlebihan, sehingga reseptor D2 akan berperan sebagai

mekanisme umpan balik (feedback) negatif yang dapat memodulasi atau menghentikan

pelepasa dopamine pada sinaps tertentu.5

b. Fungsi Dopamin

            Precursor NE ini mempunyai kerja lansung pada reseptor dopaminergik dan

adrenergic, dan dapat melepaskan NE endogen. Pada kadar rendah, dopamine bekerja pada

reseptor dopaminergik D1 pembuluh darah, terutama di ginjal, mesenterm dan pembuluh

darah koroner. Stimulasi reseptor β1 menyebabkan vasodilatasi melalui aktivasi adenilsiklase.

Dengan demikian infuse dopamine dosis rendah akan meningkatkan aliran darah ginjal, laju

filtrasi glomerulus dan ekskresi Na+. pada dosis yang lebih tinggi, dopamine meningkatkan

kontraktilits miokard melalui aktivasi reseptor β1. Dopamine juga melepaskan NE endogen

yang menambah efeknya pada jantung. Pada dosis rendah sampai sedang, resistensi perifer

total tidak berubah. Hal ini mungkin karena dopamine mengurangi resistensi arterial di ginjal

dan mesentirium dengan hanya sedikit peningkatan di tempat-tempat lain. Dengan demikian

dopamine meningkatkan tekanan sistolik dan nadi tanpa mengubah tekanan diastolic (atau

sedikit meningkat)

Akibatnya, dopamine terutama berguna untuk keadaan curah jantung rendah disertai dengan

gangguan fungsi ginjal, misalnya syok kardiogenik dan hipovolemik. Pada kadar yang tinggi

dopamine dapat menyebabkan vasokontriksi akibat aktivasi reseptor α pembuluh darah.

Karena itu bila dopamine digunakan untuk syok yang mengancam jiwa, tekanan darah dan

fungsi ginjal harus dimintor. Reseptor dopamine juga terdapat di otak, tetapi dopamine

diberikan IV, tidak menimbulkan efek sentral karena obat ini sukar melewati sawar darah

otak.7

            Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur fungsi-fungsi motorik sampai

meregulasi status emosional maupun pengaturan aksis hypothalamus hipofisis. Dopamine

mempunyai peranan penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku.7

           

4

Gambar. 2. Obat yang bekerja pada sistem Dopaminergik.8

c. Dasar Terapi Dopamin

Dopamin adalah katekolamin endogen dengan efek kardiovaskular. Efek dopamin

tergantung pada respon katekolamin endogen, farmakokinetik, fungsi sistem organ dan

cadangan norepinefrin.

Infus dopamin pada dosis 2-5 mcg/kg/menit memberikan efek langsung pada jantung

sedikit, namun efek perangsang reseptor dopaminergik meningkatkan aliran darah

vena, splanknik, koroner, dan otak.

Infus dopamin pada dosis > 5 mcg/kg/menit  merangsang reseptor β –adrenergik

jantung secara langsung dan tidak langsung melalui pelepasan epinefrin yang

disimpan di saraf simpatis kardiak. Efek inotropik dopamin pada anak terbatas

karenan cadangan norepinefrin yang rendah karena persarafan simpatis miokard

ventrikel yang belum sempurna.

Pada vascular bed perifer dopamin juga memberikan efek langsung dan tidak

langsung pada reseptor α dan β adrenergik. Pemberian dopamin dosis rendah

menyebabkan vasodilatasi, pemberian dopamin dosis tinggi menyebabkan

vasokontriksi.

Pemberian dopamin dosis 5-10 mcg/kg/menit meningkatkan kontraktilitas jantung,

tanpa efek pada laju denyut jantung dan tekanan darah. Pemberian dopamin dosis 10-

20 mcg/kg/menit menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah dan

takikardia.

5

d.Indikasi Pemberian Dopamin

Dopamin diberikan pada hipotensi atau perfusi perifer buruk dengan volume intravaskular

cukup dan irama jantung yang stabil.

e. Dosis Dan Cara Pemberian Dopamin

Masa paruh pendek sehingga diberikan secara infus kontinyu dengan pompa infus.

Infus inisial adalah 10 mcg/kg/menit, kemudian kecepatan infus disesuaikan dengan penilaian

diuresis, perfusi sistemik atau tekanan darah. Dosis rendah dopamin 2-5 mcg/kg/menit

memperbaiki aliran darah renal, splanknik dan diuresis. Kecepatan infus > 20 mcg/kg/menit

menyebabkan efek vasokonstriksi tanpa inotropik.

f. Perhatian Dalam Pemberian Dopamin

Dopamin dapat menyebabkan takikardia yang meningkatkan kebutuhan oksigen miokard,

aritmia, ventrikular takikardia dan hipertensi. Dopamin dosis tinggi dapat menyebabkan

vasokonstriksi perifer berat dan iskemia. Infus dopamin haru diberikan melalui kateter vena

yang aman atau melalui kateter vena sentralis. Ekstravasasi dopamin dapat menyebabkan

iskemia dan nerosis jaringan lokal. Apabila efek inotropik diperlukan lebih baik diberikan

epinefrin yang mempunyai efek α dan β drenergik lebih kuat daripada memberikan infus

dopamin dosis besar.

III. EPINEPHRINE (ADRENALINE)

Epinephrine tergolong vasokonstriktor yang sangat kuat dan cardiac stimulant.9,10

Epinephrine merupakan catecholamine endogen yang dihasilkan oleh medulla adrenal dengan

aktivitas α dan β1 yang poten, dan efek β2 yang sedang. Pada dosis yang rendah, efek β

menunjukkan dominasi. Pada dosis yang lebih tinggi, efek α menjadi lebih signifikan.

Epinephrine merupakan aktivator reseptor α adrenergik yang paling kuat.11,10 Pada hipotensi

yang akut seringkali epinephrine lebih disukai dibandingkan dengan norepinephrine karena

efek β adrenergik yang lebih kuat berperan dalam mempertahakan maupun meningkatkan

cardiac output.1

Fungsi alamiah dari epinephrine bekerja pada (a) kontraktilitas jantung, (b) heart rate,

(c) tonus otot polos vaskular dan otot bronkus, (d) sekresi kelenjar, (e) proses metabolisme

seperti glikogenolisis dan lipolisis. Pemberian secara oral tidak efektif, karena epinephrine

dimetabolisme secara cepat pada mukosa gastrointestinal dan hepar. Absorpsi epinephrine

6

setelah pemberian secara subkutan kurang baik, karena epinephrine menyebabkan

vasokonstriksi pada tempat suntikan. Epinephrine juga kurang larut dalam lemak, sehingga

mencegah masuknya obat ke susunan saraf pusat dan minimnya pengaruh langsung pada

otak.11

Efek kardiovaskular yang ditimbulkan merupakan hasil dari stimulasi reseptor α dan

reseptor β adrenergik. Dosis kecil epinephrine (1-2 μg/menit IV) bila diberikan pada pasien

dewasa akan menstimulasi reseptor β2 pada pembuluh perifer. Stimulasi reseptor β1 terjadi

pada dosis yang lebih besar (4 μg/menit IV), pada dosis yang lebih besar (10-20 μg/menit IV)

akan menstimulasi reseptor α dan β adrenergik dengan efek stimulasi α yang lebih dominan

pada pembuluh darah, termasuk pembuluh darah perifer dan sirkulasi ginjal. Injeksi tunggal

epinephrine dengan dosis 0,2-0,8 μg IV menyebabkan terjadinya stimulasi jantung yang

berlangsung selama 1-5 menit, umumnya tanpa peningkatan berlebihan pada tekanan darah

sistemik atau heart rate.11

Epinephrine menstimulasi reseptor β1 yang menyebabkan peningkatan tekanan

sistolik, heart rate, dan curah jantung. Terjadi sedikit penurunan tekanan diastolik, hal ini

mencerminkan adanya vasodilatasi pada vaskularisasi otot rangka sebagai akibat stimulasi

reseptor β2.9 Sebagai hasil akhir adalah peningkatan tekanan nadi dan perubahan minimal

pada tekanan arteri rerata. Karena perubahan tekanan arteri rerata minimal maka kecil

kemungkinan untuk terjadinya refleks bradikardi akibat aktivasi baroreseptor. Epinephrine

meningkatkan heart rate dengan meningkatkan laju depolarisasi fase 4, yang juga dapat

meningkatkan resiko terjadinya disritmia. Peningkatan curah jantung yang terjadi merupakan

akibat dari meningkatnya heart rate, kontraktilitas jantung, dan aliran darah balik.11

Epinephrine menstimulasi reseptor α1 secara dominan pada kulit, mukosa, vaskular

hepar dan ginjal menghasilkan vasokonstriksi kuat. Pada vaskular otot rangka, epinephrine

menstimulasi reseptor β2 secara dominan, menghasilkan vasodilatasi. Hasil akhirnya adalah

distribusi curah jantung ke otot rangka dan menurunkan tahanan vaskular sistemik. Aliran

darah ginjal akan menurun, walau tanpa perubahan pada tekanan darah sistemik. Sekresi

renin akan meningkat karena adanya stimulasi reseptor beta di ginjal. Pada dosis terapi,

epinephrine tidak memiliki efek vasokonstriksi yang signifikan pada arteri serebral. Aliran

darah koroner akan meningkat setelah pemberian epinephrine, walaupun pada dosis yang

tidak merubah tekanan darah sistemik.11

Otot polos bronkus akan mengalami relaksasi akibat stimulasi β2 epinephrine. Efek

bronkodilatasi ini akan menjadi bronkokonstriksi dengan adanya obat blokade adrenergik β,

yang menjelaskan stimulasi α1 oleh epinephrine. Dengan stimulasi β2 akan meningkatkan

7

konsentrasi seluler cAMP, menurunkan mediator vasoaktif yang sering dihubungkan dengan

terjadinya gejala asma bronkial.11

Epinephrine memiliki efek yang paling signifikan terhadap metabolisme

dibandingkan catecholamin lainnya. Stimulasi reseptor β1 oleh epinephrine meningkatkan

glikogenolisis dan lipolisis, stimulasi reseptor α1 menghambat pelepasan insulin.

Glikogenolisis di hepar sebagai akibat dari aktivasi enzim phosphorylase hepar. Lipolisis

hepar sebagai akibat dari aktivasi enzim lipase, yang mempercepat pemecahan trigliserida

menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Infus epinephrine akan meningkatkan konsentrasi

kolesterol plasma, phospholipids, dan low density lipoproteins.11

Agonis selektif adrenergik β2 akibat infus epinephrine dosis rendah (0,05 μg/kg/menit

intravena) diduga menyebabkan aktivasi pompa Na-K pada otot rangka, menyebabkan

perpindahan ion K ke sel. Observasi dengan cara mengukur kadar Kalium darah sesaat

sebelum dimulainya induksi anestesia dibandingkan dengan kadar kalium 1-3 hari

sebelumnya didapatkan kadar yang lebih rendah pada kadar serum kalium sesaat sebelum

induksi anestesia, hal ini menjelaskan adanya pelepasan epinephrine akibat stress. Untuk

memaksimalkan keputusan klinis berdasarkan pengukuran kadar serum kalium, sebaiknya

dipertimbangkan terjadinya hipokalemia akibat dari kecemasan preoperatif dan pelepasan

epinephrine.11

Hipokalemia akibat epinephrine dapat menyebabkan terjadinya disritmia yang sering

menyertai stimulasi sistem saraf simpatis. Diantara seluruh kelenjar endokrin, hanya kelenjar

keringat yang berespon secara signifikan terhadap epinephrine, menghasilkan sekresi yang

kental dan banyak. 11

Epinephrine menyebabkan kontraksi otot radilalis iris, menyebabkan midriasis.

Kontraksi dari otot orbita menghasilkan penampilan eksopthalmus seperti pada pasien dengan

hipertiroidisme. Hal tersebut kemungkinan sebagai akibat aktivasi reseptor α adrenergik. 11

Akibat efek epinephrine terjadi relaksasi otot polos saluran gastrointestinal. Aktivasi

reseptor beta adrenergik menyebabkan relaksasi otot detrusor kandung kencing, sedangkan

aktivasi reseptor alpa adrenergik menyebabkan kontraksi otot trigonum dan otot sfingter

kandung kencing. 11

Koagulasi darah akan dipercepat oleh efek epinephrine, kemungkinan akibat dari

peningkatan aktivitas faktor V. Keadaan hiperkoagulasi saat intraoperatif dan postoperatif

kemungkinan karena pelepasan epinephrine akibat stress. Epinephrine meningkatkan jumlah

total leukosit namun pada saat bersamaan terjadi eosinopenia. 11

8

Pada keadaan gawat-darurat (syok dan reaksi alergi), epinephrine diberikan secara

bolus intravena 0,05-1 mg tergantung dari keparahan pada kardiovaskular. Untuk

meningkatkan kontraktilitas jantung dan heart rate, diberikan dalam infus (1 mg dalam 250

ml Dekstrosa 5 %) [D5W ; 4 μg/mL]. Dengan tetesan 2-20 μg/menit. Beberapa larutan

anestetik lokal mengandung epinephrine dengan konsentrasi 1 : 200.000 (5 μg/mL) atau 1 :

400.000 (2,5 μg/mL) sehingga mengurangi absorpsi sistemik dan memperpanjang durasi

kerja anestetik lokal. Epinephrine tersedia dalam bentuk ampul dengan konsentrasi 1 : 1000

(1 mg/mL) dan pada prefilled syringes dengan konsentrasi 1 : 10.000 (0,1 mg/mL) [100

μg/mL]. Untuk penggunaan pediatri tersedia konsentrasi 1 : 100.000 (100 μg/mL). 11

IV. NOREPINEPHRINE

Norepinephrine merupakan amine endogen dihasilkan oleh medulla adrenal dan end

terminal of post ganglionic nerve fibers. Norepinephrine menunjukkan dominasi aktivitas α

adrenergik.1,10,11 Norepinephrine merupakan α agonis yang poten, menimbulkan

vasokonstriksi hebat pada arterial dan vena.11 Akibatnya, terjadi peningkatan tahanan perifer

dan tekanan darah sistolik dan diastolik.9 Namun tidak seperti epinephrine, norepinephrine

memiliki efek agonis reseptor β2 yang kecil.11

Aktivitas β adrenergik yang lemah dapat membantu mempertahankan cardiac output.

Rentang dosis intravena antara 0,05-2 µg/kg/menit. Reflek kompensasi vagal cenderung

dapat mengatasi efek langsung kronotropik positif norepinephrine dan efek inotropik positif

jantung tetap dipertahankan.9

Pemberian Infus kontinyu 4-16 µg/menit, digunakan untuk mengatasi hipotensi

refrakter. Campuran norepinephrine dengan larutan glukosa 5% memberikan derajat

keasaman yang cukup untuk mencegah oksidasi cathecolamine. Ekstravasasi yang terjadi

selama pemberian infus menyebabkan vasokonstriksi lokal dan bahkan nekrosis.11

Pemberian norepinephrine intravena menyebabkan vasokonstriksi hebat pada

vaskularisasi skeletal muscle, hepar, kidney, dan kulit.11 Meskipun terjadi vasokonstriksi

yang berlebihan pada penggunaan norepinephrine disertai dengan efek negatif pada aliran

darah khususnya sirkulasi hepatosplanchnic dan renal, namun beberapa penelitian

menunjukkan bahwa norepinephrine mampu meningkatkan tekanan darah tanpa

menimbulkan penurunan fungsi organ khususnya bila terjadi penurunan tonus vaskuler

seperti pada syok septik.1 Vasokonstriksi perifer dapat menurunkan aliran darah jaringan

sehingga terjadi asidosis metabolik.11 Peningkatan afterload akibat vasokonstriksi akibat

9

norepinephrine dapat menambah beban jantung dan menyebabkan terjadinya gagal jantung,

iskemi miokard, dan oedem pulmonal.1

Terjadi peningkatan tahanan vaskular sistemik yang menurunkan venous return ke

jantung dan peningkatan tekanan darah sistolik, diastolik, dan mean arterial pressure.

Kombinasi antara turunnya venous return ke jantung dan reflek baroreseptor menurunnya

heart rate berkaitan dengan peningkatan mean arterial pressure cenderung menurunkan

cardiac output meskipun terdapat efek β1 dari norepinephrine.11

Pemberian infus kronis norepinephrine dapat menimbulkan peningkatan konsentrasi

catecholamine sirkulasi sehingga terjadi vasokonstriksi prekapiler dan kehilangan protein-

free fluid ke ruang ektraseluler.11

V. DOBUTAMINE

Dobutamine merupakan cathecolamine sintetik bekerja agonis selektif β1

adrenergik.9,10,11 Dobutamine merupakan agen inotropik pilihan pertama pada pasien dengan

cardiac output yang rendah dimana telah mendapatkan resusitasi cairan yang adekuat.

Meskipun memiliki dominasi aktivitas β adrenergik, dobutamine juga memiliki efek α

adrenergik yang membatasi peningkatan heart rate. Awal mula pemberian dengan dosis kecil

dapat meningkatkan cardiac output secara signifikan. Dobutamine mengalami metabolisme

secara cepat, sehingga pemberian infus kontinyu 2-10 µ/kg/menit diperlukan untuk

mempertahankan konsentrasi terapeutik plasma.11 Dosis besar melebihi 20 µg/kg/menit

intravena jarang digunakan karena hanya memberi keuntungan minimal dengan efek

takikardi yang berlebihan. Dobutamine memiliki efek minimal terhadap tekanan darah

arterial. Tekanan darah arterial akan meningkat perlahan bila abnormalitas primer yaitu gagal

jantung telah diatasi. 1

Dobutamine menunjukkan efek agonis β adrenergik poten pada dosis <5µ/kg/menit.

dobutamine meningkatkan kontraktilitas miokard (reseptor β1) dan menyebabkan vasodilatasi

perifer derajat sedang (reseptor β2). Isomer levorotatory dobutamine menstimulasi reseptor

α1 pada dosis >5 µ/kg/menit dan mencegah terjadinya vasodilatasi yang lebih jauh.

Dobutamine digunakan untuk memperbaiki cardiac output pada pasien gagal jantung

kongestif, terutama bila heart rate dan tahanan vaskuler sistemik meningkat. Kombinasi

dengan obat-obatan lain bermanfaat dalam meningkatkan aktivitas dan memperbaiki

distribusi cardiac output.11

Penelitian terbaru De Backer dan kawan-kawan dengan menggunakan orthogonal

polarization spectral imaging menunjukkan bahwa dobutamine memperbaiki perfusi kapiler

10

pada pasien dengan syok septik, tanpa tergantung dari efek sistemik. Diduga bahwa

dobutamine memiliki efek spesifik pada aliran darah regional.1

Dobutamine menyebabkan peningkatan cardiac output yang tergantung dosis dan

penurunan tekanan pengisian arteri, tanpa peningkatan tekanan darah sistemik dan heart rate

yang signifikan. Peningkatan heart rate yang terjadi ini lebih rendah dibandingkan dengan

isoproterenol, menunjukkan aktivitas dobutamin terhadap sinoatrial node yang lebih kecil.

Berlawanan dengan dopamine, dobutamine tidak memiliki efek vasokonstriktor secara klinis

dan tahanan vaskular sistemik umumnya tidak mengalami perubahan besar. Dobutamine

tidak efektif bagi pasien yang memerlukan peningkatan tahanan vaskular sistemik

dibandingkan dengan peningkatan cardiac output untuk meningkatkan tekanan darah

sistemik. Dobutamine adalah vasodilator arteri koroner. Redistribusi cardiac output akibat

dobutamine menyebabkan peningkatan kehilangan panas tubuh melalui kutaneus, sehingga

terjadi penurunan suhu tubuh. Perbaikan aliran darah ginjal yang terjadi merupakan hasil dari

peningkatan cardiac output akibat dobutamine.11

VI. PENYEKAT FOSFODIESTERASE SELEKTIF (Noncathecholamine, Nonglycoside Cardiac Inotropic Agents)

Penyekat Fosfodiesterase selektif adalah  kelompok heterogen komponen

nonkatekolamin dan nonglikosida yang mendukung aksi inhibisi kompetitif pada bagian

isoenzim PDE (PDE III). Inhibisi ini menurunkan hidrolisis cyclic adenosine

monophosphate (cAMP) dan cyclic guanosine monophosphate(cGMP), menyebabkan

peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP dan cGMP pada miokard dan otot polos

pembuluh darah. Peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP menyebabkan stimulasi protein

kinase dimana substansi fosforilasi bbertanggung jawab terhadap fungsi masukan ion

kalsium. Efek katekolamin, yang disertai pula peningkatan konsentrasi cAMP  akibat

stimulasi β-adrenergik, berpotensial terjadi karena inhibisi PDE III. Meskipun ditemukan

isoenzim PDE III pada otot polos jalan nafas, bronkodilatasi bukan merupakan efek dominan

karena cardiac-selective PDE III inhibitors.

Efek menyeluruh dari selective PDE III inhibitors adalah menggabungkan efek

inotropic positif vascular dengan relaksasi otot polos jalan nafas.Efek inotropic positi

dari selective PDE inhibitors terjadi akibat ibhibisi PDE III jantung, menyebabkan

peningkatan komponen cAMP miokardial.Selective PDE inhibitors bekerja tanpa terikat pada

reseptor β-adrenergik dan akan meningkatkan kontraktilitas miokard pada pasien dengan

depresi miokard akibat blokade β-reseptor dan pada pasien yang refrakter terhadap terapi

11

katekolamin. Selective PDE III inhibitors tidak hanya meningkatkan efek inotropic positif

dengan meningkatkan avaibilitas kalsium untuk aktivasi kontraksi tetapi juga menyebabkan

relaksasi diastolic dengan meningkatkan pengeluaran kalsium dari mioplasma.

Respon hemodinamik terhadap selective PDE inhibitors berupa peningkatan glikosida

jantung dan sejalan dengan kerja katekolamin.Obat-obat ini dapat digunakan bersama dengan

digitalis tanpa memicu terjadinya keracunan digitalis.PDE inhibitors memiliki keuntungan

klinis utama dalam  manajemen gagal jantung akut (setelah infark miokard) pada pasien

dapat dilakukan kombinasi terapi inotropik dan vasodilator.

a. Amrinone

Amrinone adalah derivate bipyridine yang bekerja sebagai selective PDE III inhibitors

dan menghasilkan efek inotropic positif dan vasodilator yang bergantung dosis dengan gejala

klinis peningkatan cardiac output dan penurunan tekanan akhir diastolic ventrikel kiri.Denyut

jantung bisa meningkat dan tekanan darah sistemik menurun.Terdapat kontroversi mengenai

kerja utama amrinone, apakah inotropik atau vasodilator.Amrinone tidak memiliki fungsi

anti-disaritmia ataupun menyebabkan disaritmia. Waktu paruh eliminasi obat adalah 6 jam

dan diekskresi melalui ur\in tanpa mengalami perubahan.

Jalur Pemberian

Amrinone efektif naik diberikan per oral maupun  intravena. Pemberian dosis tunggal

0.5-1.5mg/kg/IV meningkatkan cardiac output dalam 5 menit dengan efek inotropic positif

yang menetap hingga 2 jam. Setelah injeksi awal, infus kontinyu 2-10 μg/kg/menit akan

memberikan efek inotropik positif yang bertahan selama pemberian infus (tidak terjadi

takifilaksis) dan selama beberapa jam setelah diberhentikan pemberian infus. Dosis maksimal

harian dari amrinone yang dianjurkan adalah 10mg/kg termasuk dosis awal pemberian yang

dapat diulangi 30 menit setelah penyuntikan pertama. Dilihat dari adanya ketergantungan

amrinone terhadap eksresi ginjal, diperkirakan bahwa dosis sebaiknya dikurangi pada pasien

dengan disfungsi ginjal berat. Pasien yang gagal respon terhadap katekolamin mungkin akan

berespon terhadap amrinone. Efek vasodilatasi amrinone bisa mempercepat rasio pendinginan

suhu tubuh selama kondisi hiotermi ringan untuk prosedur bedah saraf.

Efek Samping

Efek samping amrinone umumnya adalah hipotensi yang kadang terjadi akibat

vasodilatasi.Trombositopenia mungkin dapat terjadi bila dilakukan terapi yang lama.Pada

hewan, pemberian lama amrinoneberkaitan dengan disfungsi hepatik. Secara keseluruhan,

indeks terapeutik amrinone 100:1 dibandingkan dengan 1,2:1 untuk glikosida jantung.

12

b. Milrinone

Milrinone merupakan derivate bypiridine yang menyerupai amrinone, dimana

menghasilkan efek inotropik positif dan vasodilator.Obat ini mempunyai efek minimal pada

laju jantung dan konsumsi oksigen miokard. Pemberian 50μg/kg/IV diiukti dengan infus

kontinyu, 0.5 μg/kg/menit, menjaga konsentrasi milrinone plasma tetap atau di atas

kadarterapeutik. Waktu paruh eliminasi obat milrinone adalah 2.7 jam dan 80% dari obat

diekskresi oleh ginjal tanpa diubah. Dosis milrinone sebaiknya dikurangi pada pasien dengan

disfungsi berat ginjal (Laju filtrasi glomerulus <50 ml/menit).Namun demikian,baik

milrinone ataupun amrinone memiliki rasio terapeutik yang luas dan resiko overdosis,

meskipun disfungsi ginjal masih ringan.

Milrinone dapat bermanfaat pada manajemen disfungsi akut ventrikel kiri yang dapat

terjadi setelah operasi jantung.Keberhasilan menyingkirkan pasien yang beresiko tinggi

akibat cardiopulmonary bypass mungkin dapat ditingkatkan dengan pemberian

milrinone.Efek inotropik milrinone berkurang akibat asidosis yang terjadi akibat penurunan

pembentukan cAMP pada otot asidosis.Meski kerja obat ini menguntungkan, pemberian

milrinone peroral yang lama dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada pasien

dengan gagal jantung kronik yang berat.Hasil yang mirip terlihat pada pemberian specifik

PDE inhibitors, namun terlihat kemampuan peningkatan daya tahan hidup apabila diberikan

dalam dosis yang lebih rendah.

13

DAFTAR PUSTAKA

1. Vincent, J.L. (2008), Hemodynamic Support of the Critically Ill Patient, in:

Anesthesiology. Longnecker, D. E., editor. United States Of America: The McGraw-

Hill Companies, Inc.

2. Haas, C.E., LeBlanc, J.M. (2005), Critical Care Pharmacologic Principles: Vasoactive

Drugs, in: Papadakos, P.J., Szalados, J.E., editor. Critical Care The Requisites in

Anesthesiology. 1st ed. United States of America: The Elsevier Mosby.

3.  Reynolds, G.P., 1989, Beyond the Dopamin Hypothesis, British Journal of Psychiatry

[serial Online], 1989 [cited 2009 Jan 20]; p:305. Available from URL: http://bjp.com.

4.  Goldstien, Menek, & Ariel Y. Deutch, Dopaminergik mechanismein the pathogenesis of

scizofrenia, The FASEB Journal [serial Online], 1992 [cited 2009 Jan 20];2413.

Available from URL ; http://fasebj.com

5.    Pinzon, Rizaldy, Peran Dopamin Pada Gangguan Spektrum Autistik, Cermin Dunia

Kedokteran [serial Online], 2007 [cited 2011 Jan 20] p: 158-161. Available from

URL: http://kalbefarma.com

6.    Webster. R, dkk, 1989, Neurotransmitter, Drugs and Disease., Blackwell Scientific

Publications, London, p: 95-102

7.    Mardjon M, 1995, Farmakologi dan Terapi, Jakarta : FK-UI  Jakarta, hal. 64.

8.    http://cetrione.blogspot.com

9. Katzung, B.G. (2001), Adrenoceptor-Activating & Other Sympathomimetic Drugs, in:.

Katzung, B.G., editor. Basic & Clinical Pharmacology. 8 th Ed. United States Of

America: The McGraw-Hill Companies, Inc.

10. Morgan, Jr.G.E., Mikhail, M.S., Murray, M.J. (2006), Adrenergic Agonists &

Antagonists, in: Morgan, Jr.G.E., Mikhail, M.S. & Murray, M.J., editors. Clinical

Anesthesiology. 4th Ed. United States of America: the McGraw-Hill Companies.

11. Stoelting, R.K., Hillier, S.C. (2006), Sympathomimetics, in: Pharmacology &

Physiology in Anesthetic Practice. 4th Ed. United States of America: Lippincott

Williams & Wilkins.

14