Male Breast Carcinoma: Epidemiology, Risk Factors and Current Therapeutic ApproachesAbstrakKanker payudara pria adalah penyakit yang sangat langka dengan angka kejadian sekitar 0,5-1% dibandingkan dengan kanker payudara perempuan, tapi relatif sedikit yang diketahui tentang penyebabnya. Strategi pengobatan untuk kanker payudara pada laki-laki berasal dari studi yang dilakukan pada wanita. Kemungkinan alasan karena disamping kasus yang lebih banyak, diagnosa yang lambat pada stadium III atau IV atau mungkin karena kurangnya kesadaran pasien. Kelangkaan penyakit menghalangi calon uji klinis acak. Prospektif penelitian ini mengkaji kanker payudara laki-laki dan faktor risiko, rekomendasi untuk diagnosis dan penatalaksanaan pasien dengan kanker payudara laki-laki.PendahuluanKanker payudara laki-laki (MBC) adalah penyakit yang sangat langka dibandingkan dengan kanker payudara wanita (FBC) tetapi relatif sedikit yang diketahui tentang penyebabnya. Memiliki puncak kejadian pada usia 71 tahun, sedangkan kejadian untuk kanker payudara perempuan memiliki dua puncak, yaitu pada usia 52 dan 71 tahun. Pria memiliki sejumlah kecil jaringan payudara daripada wanita, tetapi faktor-faktor yang mempengaruhi keganasan pada wanita sama pada pria juga. Kanker payudara laki-laki telah dijelaskan oleh beberapa penulis sama seperti kanker payudara di pascamenopause perempuan. Diagnostik dan strategi dan rekomendasi pengobatan kurang memuaskan dibandingkan dengan kasus yang sama pada wanita dengan stadium awal atau kanker payudara metastasis. Strategi pengobatan untuk laki-laki kanker payudara tidak didasarkan pada data dari studi klinis acak. (Giordano et al., 2004; Rossman et al., 2007; Contractor et al., 2008; Anderson et al., 2010).

Faktor RisikoRiwayat keluarga dapat mempengaruhi angka kejadian kanker payudara laki-laki. Diperkirakan 15% dari semua MBC adalah keturunan. Gen BRCA2, ditemukan pada tahun 1994, telah terbukti berhubungan dengan MBC. Peningkatan resiko MBC pada pembawa gen BRCA2 diperkirakan lebih tinggi pada usia 70 tahun. BRCA2 dikaitkan dengan kanker payudara dan kanker ovarium pada wanita dan kurang kuat kaitannya dengan MBC dibandingkan dengan BRCA2. Mutasi genetik lainnya mengakibatkan MBC termasuk mutasi gen reseptor androgen (AR), CYP 17 polymorphysm, mutasi CHEK2 (Li Fraumeni sindrom), mutasi PTEN (Sindrom Cowden), dan sindrom Lynch (herediter nonpolyposis kanker kolorektal, HNPCC). Menurut data, MBC meningkat 30 kali lipat pada sisi kontralateral, yang jauh lebih tinggi daripada peningkatan 2 sampai 4 kali lipat yang diamati pada wanita. (Meijers-Heijboer et al, 2002;. Levy-Lahad et al, 2007;. Lanitis et al, 2008.;Mohamad dkk, 2008;. Daly et al, 2009;. Ottini et al, 2009.; Ottini et al, 2010;. Taber Johansen et al, 2010).

Faktor risiko lainnya adalah sindrom Klinefelter. Diantara 3.518 pasien dengan sindrom Klinefelter 5 orang meninggal karena kanker payudara. Peningkatan estradiol telah terdeteksi di sirkulasi hingga dua kali batas normal atas. Hal ini menjelaskan bahwa kelainan kromosom cenderung membuat rentan terhadap kanker, peningkatan estradiol di MBC mungkin juga disebabkan karena perubahan hormonal. (Swerdlow et al, 2005;. Kontraktor et al, 2008.).

Selain itu, efek peningkatan kadar prolaktin cukup menarik . Beberapa kasus dalam literatur menggambarkan hubungan antara MBC dan hipofisis prolaktinoma. Karena stimulasi yang disebabkan hiperprolaktinemia menyebabkan perubahan jaringan payudara laki-laki dari premalignant ke MBC. Risiko kanker payudara pada wanita dengan prolaktinoma tidak diketahui (Forloni et al., 2001).

Ada beberapa pekerjaan yang meningkatkan resiko MBC seperti tempat kerja dengan suhu tinggi dan medan magnet frekuensi rendah (Brinton et al., 2008). Kanker prostat berhubungan dengan MBC. Keduanya merupakan hormonal responsif tumor. Menurut beberapa laporan, penggunaan jangka panjang anti-androgen dan estrogen dalam pengobatan kanker prostat telah mengakibatkan MBC (Dicker et al, 2003;. Thellenberg et al, 2003;. Coard et al,. 2004; Chianakwalam et al, 2005).. Radiasi eksternal memiliki dikaitkan dengan beberapa kasus MBC, untuk perawatan penyakit Hodgkin (Cutuli et al., 2001). Singkatnya, faktor risiko yang terkait dengan kanker payudara laki-laki diperlihatkan pada Tabel 1.

Table 1. Faktor Resiko untuk kanker payudara laki-lakiSejarah kanker BRCA-sugestif, baik pada diri sendiri atau keluarga

Mutasi BRCA

Mutasi gen reseptor androgen

Mutasi CHEK2 (Li-Fraumeni sindrom)

CYP 17 polymorphysm

Mutasi PTEN (sindrom Cowden)

Herediter nonpolyposis kanker kolorektal (sindrom Lynch)

Sindrom Klinefelter

Eksogen estrogen atau terapi anti-androgen (kanker protat), obat prolaktin (hipofisis prolaktinoma)

Lingkungan (suhu tinggi, frekuensi rendah,medan magnet)

Gejala KlinisDelapan puluh lima persen dari MBCS muncul sebagai massa subareolar. Karena anatomi yang unik dari payudara laki-laki, puting memiliki ulserasi atau pus lebih sering daripada perempuan. (Giordano et al., 2004). Kondisi ini pada pria harus selalu diselidiki dengan biopsi (Ribeiro et al., 1996). Kanker payudara pria harus didiagnosis dengan kombinasi pemeriksaan klinis, mamografi dan biopsi. Histopatologi memungkinkan penentuankeganasan dan kelenjar limfe aksila (Ribeiro et al., 1996). Sekitar 90% tumor pada wanita secara patologi adalah karsinoma duktal. Kanker payudara pada laki-laki tampaknya mirip kanker payudara perempuan pada pascamenopause karena memiliki estrogen (ER) dan progesteron reseptor (PR) yang positif serta low grade nuklear. Data-data ini sebagian ditentang oleh Cutuly dkk yang menjelaskan bahwa 12-20% kanker payudara laki-laki stadium I, 54-58% stadium II dan 17-33% stadium III. (Cutuli et al., 2007). Dalam laporan yang sama jumlah estrogen dan progesteron reseptor positif adalah 75-92% dan 54-77%. Data ini sama dengan yang ditemuan pada wanita dengan kanker payudara. Kanker payudara pada laki-laki tidak bisa langsung dikategorikan sebagai kanker dengan risiko rendah (Cutuli et al., 2007). Namun, dalam penelitian lain telah diperiksa pembesaran kelenjar limfe di aksila sering didapatkan. Cutuli dkk telah menemukan dari 308 pasien, hanya 44% tidak didapatkan pembesaran kelenjar limfe aksila dan 26% didapatkan empat atau lebih pembesaran kelenjar limfe aksila (Cutuli et al., 1995). Data serupa telah dipresentasikan oleh penulis lain dengan 43-53,5% pasien tidak didapatkan pembesaran kelenjar limfe aksila pada penelitian yang melibatkan 56-170 pasien (Giordano et al, 2004;.. Macdonald et al, 2005).Selanjutnya pengujian genetik dianjurkan untuk pria dan wanita yang didiagnosis dengan kanker payudara dan memiliki riwayat keluarga yang kuat dengan mutasi BRCA. (ASCO Working Group on Genetic Testing for Cancer Susceptibility, 2007).

Pilihan Terapi

Dasar pengobatan untuk kanker payudara laki-laki adalah operasi (Kontraktor et al., 2008). Prosedur bedah yang paling umum untuk pria adalah mastektomi radikal yang dimodifikasi. Prosedur diagnosis sentinel node juga telah diteliti pada pasien kanker payudara laki-laki. Kejadian sentinel node positif cenderung lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan perempuan, 37% vs 22,3% (p = 0,1) (Cimmino et al, 2004;.. Boughey et al, 2006). Namun, operasi konservasi payudara dengan dan tanpa radioterapi sebagaimana halnya prosedur bedah yang lebih radikal juga telah digunakan (Cutuli et al., 2007). Pada kanker payudara lokal stadium lanjut, terapi neoadjuvant seperti endokrin dan atau kemoterapi harus diterapkan pada laki-laki. Indikasi untuk radioterapi pasca-operasi adalah penyebaran metastasis ke kulit dan atau otot-otot dada dan areola, batas yang tidak adekuat dan metastase yang menyebar ke kelenjar getah bening aksila. (Kontraktor et al., 2008). Cutuli et al (1995) menggunakan radioterapi pasca operasi pada sekitar setengah dari pasien dalam sebuah studi dari 397 pasien. Sembilan dari 190 pasien mengalami rekuren lokal setelah pemberian radioterapi pasca operasi, sementara 21 rekuren lokal diamati pada 183 pasien yang tidak menerima radioterapi pasca operasi. Selain itu, penelitian lain yang dilakukan pada 43 pasien menunjukkan bahwa kelompok yang mendapatkan terapi radiasi pasca operasi, mengalami kekambuhan kurang (1/10 vs 30/8) (Willsher et al., 1997). Hasil yang sama diamati pada empat laporan lain untuk total 83 pasien (Gennari et al., 2004). Data ini harus dilihat dengan hati-hati karena metode perbandingan tidak akurat. Kesimpulan yang diambil dari laporan ini menunjukkan efek yang sama dalam mengurangi Gennari dkk menyatakan bahwa pria dengan tumor yang lebih besar dari 1 cm dan / atau semua laki-laki dengan lebih dari satu pembesaran kelenjar limfe aksila harus diberikan radioterapi pasca-operasi. (Gennari et al., 2004). Radioterapi ini direkomendasikan bertujuan untuk meningkatkan kontrol lokal dan memperbaiki kelangsungan hidup secara keseluruhan, harus seimbang dengan kemungkinan efek samping radioterapi pada jaringan normal (Hooning et al., 2007). Penting untuk merencanakan radioterapi secara akurat. Hal ini untuk menyatakan bahwa teknik radiasi harus tiga dimensi untuk menghindari radiasi ke jantung / arteri koroner dan struktur pembuluh darah penting lainnya. Volume radiasi ke paru juga harus diminimalkan. Dosis radiasi harus dosis standar yang dilaporkan untuk perempuan, yaitu 2Gy per fraksi dalam 25 fraksi. Tambahan radioterapi juga harus dipertimbangkan untuk pasien laki-laki dengan margin bedah yang tidak optimal. Pernyataan tingkat kekambuhan dengan atau tanpa radioterapi ditunjukkan pada Tabel 2.

Tabel 2. Studi Mengenai Angka Kejadian Relapse dengan atau tanpa RadioterapiStudiTotal PasienRadioterapiTanpa Radioterapi

Cutuli et al (1995)3979/19021/183

Macdonald et al (2005)602/601/60

Willsher et al (1997)401/108/30

Terapi neoadjuvant sistemik

Tanda-tanda keganasan dan tingkat respon endokrin penting untuk jenis terapi neoadjuvant. Ketika tumor tidak dapat dioperasi karena ulserasi tumor, adhesi tumor atau infiltrasi dari jaringan sekitarnya, metastasis ke kelenjar getah bening yang sudah lanjut, keadaan dan pilihan pengobatan harus didiskusikan dengan pasien. Pada MBC yang tidak dapat dioperasi, pilihan pengobatan adalah terapi radiasi preoperasi. Strategi ini telah dipelajari pada wanita dan telah menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang sama seperti pada terapi ajuvan (Bergh et al., 2001). Selain itu, pada penelitian secara acak pada tahap II pemberian aromatase inhibitor dan trastuzumab dengan Her-2/neu yang dikombinasikan dengan kemoterapi juga telah diberikan sebagai terapi preoperasi pada wanita (Buzdar et al, 2005;. Smith et al, 2005.; Pant et al., 2008). Keuntungan utama dari neoadjuvant terapi adalah pasien perempuan dapat ditawarkan operasi breastconserving sementara itu tidak menjadi motivasi bagi sebagian pria dengan kanker payudara. Keuntungan lain dari neoadjuvant terapi adalah efek terapi dapat dilihat secara langsung dan juga pasien dengan respon patologis lengkap memiliki hasil yang lebih baik. Singkatnya, strategi dan temuan pra-operasi terapi pada wanita juga harus digunakan untuk laki-laki dengan kanker payudara, menerapkan prinsip-prinsip dan indikasi yang sama, meskipun kekurangan data dari Studi acak (Buzdar et al, 2005;.. Smith et al, 2005).

Terapi Adjuvant sistemik Terapi adjuvant dengan limafadenopati negatif pada kanker payudara pria harus dilakukan didasarkan pada prinsip yang sama seperti kanker payudara wanita dengan limfadenopati negatif. Telah ada bukti bahwa respon pengobatan berbeda pada pria dan perempuan. Tamoxifen masih dianggap sebagai adjuvan anti-endokrin optimal pengobatan pilihan untuk pasien pria dengan penyakit endokrin responsif. Namun, rekomendasi pengobatan ini tidak berdasarkan data dari percobaan prospektif acak (Smith et al., 2005). Ribeiro et. al dalam satu studi dengan 39 pasien kanker payudara laki-laki telah menunjukkan 17% peningkatan absolut kelangsungan hidup sampai 5 tahun (Ribeiro et al.,1996). Namun hasil dari penelitian ini tidak dipercaya karena fakta bahwa pasien laki-laki telah menerima tamoxifen untuk satu atau dua tahun hanya dengan hasil sangat baik sementara data dari perempuan menunjukkan hasil yang sama dalam jangka waktu 5 tahun (Nordenskjoldet al, 2005.). Produksi estrogen oleh testicules bertanggung jawab untuk 20% dari sirkulasi estradiol (Handesman et al.,2001). Nilai-nilai estradiol adalah 3-4 kali lebih tinggi pada laki-laki tua, dibandingkan pada wanita pascamenopause. Anastrozole diberikan dengan dosis 0,5 atau 1.0 mg selama 10 hari sampai 16 tahun pada laki-laki tua dapat mengurangi estradiol sekitar 50%, sedangkan testosteron meningkat sebesar 41-61% (Mauraset al, 2000.). Hal ini disebabkan oleh aktivasi umpan balik dari hipotalamus-hipofisis mengakibatkan pelepasan gonadotropin. Letrozole menunjukkan penurunan linear dari estradiol, dosis 2-3mg menghasilkan pengurangan estradiol sebanyak 70-80% pada laki-laki (Trunet et al, 1993.). Kita bisa menyatakan bahwa inhibitor aromatase dapat beroperasi lebih baik, jika fungsi testis terkontrol, baik dengan pembedahan atau tindakan medis orkidektomi yang disukai karena tidak ireversibel (Turner et al., 2000). Kami memiliki lebih banyak studi tentang konsekuensi dari kemoterapi adjuvant pada angka kejadian kambuh kembali dan kelangsungan hidup secara keseluruhan di perempuan dibandingkan laki-laki (O'Malley et al., 2002). Laki-laki telah diobati dengan berbagai jenis regimen adjuvant seperti CMF (methotrexate siklofosfamid, dan 5-fluorouracil), dengan kombinasi anthracycline dan juga taxanecontaining. (Giordano et al., 2005). Giordanoet al. mempelajari 156 pasien kanker payudara laki-laki, dilaksanakanantara 1944-2001 dan mereka menyimpulkan bahwa penggunaan anthracycline dan tamoxifen berdasarkan terapi adjuvant meningkatkan angka bebas dari penyakit and kelangsungan hidup secara keseluruhan. Secara rinci, kemoterapi ajuvan untuk pasien limfadenopati positif menghasilkan hazard rasio 0,78, yang secara statistik tidak signifikan. Di sisi lain, kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk terapi adjuvant anti-endokrin menghasilkan rasio hazard0,45 dan nilai ini signifikan secara statistik (p = 0,01). Hasil tersebut di atas harus ditafsirkan dengan hati-hati karena mereka didasarkan pada kontrol sejarah dengan pasien yang relatif sedikit (Romond et al., 2005). Mengandalkan pengalaman pada wanita dan pada data dari yang tidak random pada laki-laki, laki-laki dengan kanker payudara harus ditawarkan kemoterapi adjuvan terutama dengan penyakit reseptor hormon negatif. Untuk tumor non-responsif terhadap pengobatan anti-endokrin menghasilkan kondisi yang tidak pasti juga. Namun, pada saat diagnosis laki-laki pada umumnya telah tua dengan demikian mereka memiliki kemungkinan tinggi untuk memiliki kontraindikasi medis untuk menerima kemoterapi konvensional. Untuk laki-laki dengan kanker payudara HER2/neu diperkuat terutama untuk pasien dengan limfadenopati positif, trastuzumab harus didiskusikan dan kemungkinan besar ditawarkan, berdasarkan data acak dari penelitian pada perempuan (Smith et al, 2007.). Adjuvant Trastuzumab belum berdasarkan bukti, sehingga penggunaannya harus dipertimbangkan di bawah evaluasi klinis.

Terapi Penyakit MetastasisProsedur yang sama diterapkan pada pria dengan kanker payudara relaps seperti pada wanita. Pada masa lalu kanker payudara laki-laki telah diberikan prosedur pembedahan ablatif yang berbeda-beda prosedur seperti adrenalektomi, hypophysectomy dan orkidektomi. Ini prosedur pembedahan radikal menghasilkan tingkat respons 55-80% (Giordanoet al, 2004;. Zabolotny et al, 2005;. Kontraktor et al, 2008). Saat ini, berdasarkan kriteria manfaat dan resiko, perawatan bedah ablatif harus diganti dengan teknik medis modern. Tamoxifen tetap modalitas utama pengobatan anti-endokrin untuk kanker payudara pria dengan reseptor positif hingga saat ini. Terapi pengobatan selain anti-endokrin , terapi endokrin juga telah diterapkan seperti inhibitor aromatase, androgen, anti-androgen, kortikosteroid, estrogen dan progestagenes dosis tinggi (Giordano et al, 2004;. Kontraktor et al, 2008.). Agen in harus digunakan sesuai dengan respon atau kambuhnya penyakit. Penggantian mereka menunjukan tingkat respon yang lebih baik. (Giordano et al, 2004;. Zabolotny et al, 2005;. Nahleh et al, 2006;. Kontraktor et al, 2008). Pada laki-laki yang terkena biologis agresif penyakit dan dengan reseptor negatif harus disampaikan untuk kemoterapi sistemik. (Gancberg et al., 2002).

PrognosisSecara keseluruhan, faktor prognosis untuk kanker payudara laki-laki(MBC) adalah sama seperti pada kanker payudara perempuan (FBC),keterlibatan kelenjar getah bening merupakan hal yang paling penting di antara tanda-tanda yang lain. Kelangsungan hidup setelah 5 dan 10 tahun adalah 90% dan 84% masing-masing pada pasien dengan penyakit limfadenopatin negatif dibandingkan 65% dan 44% untuk pasien dengan limfadenopati positif. (Fisher et al., 1975). Prognosis lebih buruk jika empat atau lebih kelenjar getah bening terlibat (kelangsunagan hidup 10-tahun turun menjadi 14%). Faktanya bahwa pasien dengan MBC lebih buruk daripada kanker payudara perempuan. (Donegan et al., 1998). Ini jelas penyebab langsung karena usia yang lebih tua pada pasien MBC, presentasi komorbiditas dan harapan hidup yang kurang pada pria. Penyakit-spesifik kelangsungan hidup sekitar 10% lebih tinggi dari kelangsungan hidup secara keseluruhan MBC (Vetto et al, 1999;.. Rossman et al, 2007).

KesimpulanKanker payudara pada pria adalah penyakit langka dibandingkan dengan wanita. Kanker payudara pada laki-laki memiliki karakter yang sama seperti kanker payudara pada wanita. Laki-laki, bagaimanapun, sering didiagnosis dengan stadium yang lebih lanjut, dengan 42% dari pasien kanker payudara didiagnosis dengan stadium III / IV. Pengobatan neoadjuvant dan adjuvant harus diterapkan pada pria seperti pada wanita, berdasarkan stadium tumor dan karakteristik biologis. Penggunaan terapi adjuvant telah meningkatkan hasil terapi, meskipun data acak tidak ada. Radioterapi lokal harus diterapkan lebih luas pada laki-laki, terutama karena stadium yang lebih lanjut pada saat diagnosis. Dosis radioterapi adalah sama seperti pada wanita. Jika karena dinding dada tipis pemberian radioterapi harus akurat untuk melindungi jaringan normal seperti jantung dan paru-paru. Tidak ada data ada untuk hypofractionation karena jaringan payudara yang tipis pada pria. Pasien laki-laki dengan penyakit metastasis harus diberiakan pengobatan yang sama seperti kanker metastasis lainnya, berdasarkan pada lokasi metastasis tumor dan karakteristik klinis. Untuk saat ini dan dalam waktu dekat, satu-satunya rekomendasi yang dapat dibuat untuk meningkatkan kesadaran masyarakat tentang kanker payudara laki-laki, yang menghasilkan didiagnosisnya kanker payudara laki-laki pada stadium dini.