BAB IPENDAHULUANA. Latar Belakang Farmakologi adalah ilmu mengenai pengaruh senyawa terhadap sel hidup, lewat proses kimia khususnya lewat reseptor. Dalam ilmu kedokteran senyawa tersebut disebut obat, dan lebih menekankan pengetahuan yang mendasari mafaat dan resiko penggunaan obat (Setiawati, 2007).Farmakologi terutama terfokus pada dua subdisiplin, yaitu farmakodinamik dan farmakokinetik. Farmakokinetik adalah apa yang dialami obat yang diberikan pada suatu makhluk, yaitu absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.Kesuksesan dari terapi obat adalah sangat tergantung pada pilihan produk obat dan obat dan pada desain pengaturan dosis. Pilihan produk obat dan obat, misalnya, intermediete release (ini sediaan konvensional seperti tablet, kapsul, dsb) vs modified release (seperti transdermal), ini berdasar pada karakteristik pasien dan farmakokinetika obat. Dengan merancang pengaturan dosis mencoba untuk mencapai konsentrasi spesifik obat pada reseptor untuk menghasilkan respon optimal dengan efek samping yang minimal. Variasi individu di dalam farmakokinetika dan farmakodinamik membuat desain pengaturan dosis menjadi sulit. Oleh karena itu, aplikasi farmakokinetika untuk desain pengaturan dosis harus diatur dengan benar pada evaluasi klinis pasien dan pemantauan.Di sinilah imu farmakokinetik berbicara, salah satu disiplin ilmu sebagi tools dalam memprediksi nasib obat dalam badan meliputi ADME-nya (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi).Farmakokinetik klinik adalah disiplin ilmu yang menerapkan konsep dan prinsip farmakokinetik pada manusia, bertujuan untuk merancang aturan dosis secara individual sehingga dapat mengoptimalkan respon terapeutik obat seraya meminimalkan kemungkinan efek sampingnya.

B. Rumusan Masalah1. Bagaimana model kompartemen?2. Bagaimana konsentrasi obat dalam plasma?3. Bagaimana dosis dan penakaran menurut Farmakokinetika?

C. Tujuan1. Untuk mengetahui bagaimana model kompartemen?2. Untuk mengetahui bagaimana konsentrasi obat dalam plasma?3. Untuk mengetahui bagaimana dosis dan penakaran menurut Farmakokinetika?

BAB IIPEMBAHASANA. Model KompartemenDalam farmakokinetika, kompartemen adalah ruang atau tempat di dalam tubuh di mana agen kimia atau obat menetap setelah diserap. Kompartemen adalah konstruksi matematis dan tidak perlu sesuai dengan volume cairan tubuh yang didefinisikan secara fisiologis dan anatomis, yaitu volume intravaskular ekstraseluler dan intraseluler. Dalam hal ini, kompartemen dikonstruksikan sebagai kurva konsentrasi obat di tisu dan plasma terhadap waktu setelah pemberikan (intake).Nasib obat sesudah diminum adalah didistribusikan ke seluruh tubuh oleh cairan tubuh (darah), tetapi kita tidak mengetahui dengan pasti kemana dan berapa jumlahnya pada jaringan penerima distribusi. Untuk mengirakan hal tersebut, maka secara farmakokinetik dibuatlah model-model yang melihat tubuh sebagai kompartemen. Sebagai bapak dari model kompartemen adalah Teorell yang mengatakan tujuan farmakokinetika adalah menurunkan persamaan matematika yang memungkinkan kita menerangkan kinetika dan distribusi obat dalam tubuh. Dikemukakan terdapat dua jenis model kompartemen yaitu model satu kompartemen dan model multi kompartemen (yang terbanyak dua kompartemen dari model multi kompartemen).1. ModelSatuKompartemenJika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksi intravena cepat (IV bolus), seluruh dosis obat masuk tubuh dengan segera. Oleh karena itu, laju absorpsi obat diberikan dalam perhitungan. Dalam banyak hal, obat tersebut didistribusikan ke semua jaringan di dalam tubuh melalui sistem sirkulasi dan secara cepat berkesetimbangan di dalam tubuh.Model kompartemen satu terbuka menganggap bahwa berbagai perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan. Tetapi, model ini tidak menganggap bahwa konsentrasi obat dalam tiap jaringan tersebut adalah sama pada berbagai waktu. Disamping ituDBjuga tidak dapat ditentukan secara langsung, tetapi dapat ditentukan konsentrasi obatnya dengan menggunakan cuplikan cairan tubuh (seperti darah).Volume distribusi,Vdadalah volume dalam tubuh dimana obat terlarut.Laju eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu proses order kesatu. Tetapan laju eliminasi,Kadalah suatu tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu-1. Pada umunya hanya obat induk atau obat yang aktif yang ditentukan dalam kompartemen vaskular. Pemindahan atau eliminasi obat secara total dari kompartemen ini dipengaruhi oleh proses metabolisme (biotransformasi) dan ekskresi.Volume distribusi menyatakan suatu faktor yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsetrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen cuplikan. Volume distribusi juga dapat dianggap sebagai volume (Vd) dimana obat terlarut. Untuk sebagian besar obat dianggap bahwa obat bersetimbangan secara cepat dalam tubuh. Tiap jaringan dapat mengandung suatu konsentrasi obat yang berbeda sehubungan dengan perbedaan afinitas obat terhadap jaringan tersebut. Jumlah obat dalam tubuh tidak dapat ditentukan secara langsung tetapi suatu cuplikan darah dapat diambil pada jarak waktu secara berkala dan dianalisis konsentrasi obat tersebut.2. ModelDuaKompartemenKurva kadar dalam plasma waktu dari beberapa obat yang diberikan dalam suatu dosis tertentu intravena tunggal dapat digambar dengan anggapan bahwa pemindahan obat antar kompartemen mengikuti reaksi order kesatu. Dalam model kompartemen dua dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen sentral, yaitu darah, cairan ekstra selular, dan jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi, kompartemen-kompartemen ini secara cepat terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan kompartemen jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yang berkesetimbangan secara lebih lambat dengan obat. Model ini menganggap obat dieliminasi dari kompartemen sentral.Dengan memberikan obat secara suntikan intra vena, kemudian ditentukan kadar obat dalam darah pada waktu-waktu tertentu, akan didapat parameter farmakokinetika V dan K pada model satu kompartemen serta Vc, k12, k21, dan k10pada model dua kompartemen. Harga kadan F didapat dari pemberian obat yang harus melewati membran untuk sampai ke kompartemen pusat. Dengan mengetahui harga parameter farmakokinetika dan model kompartemen berapa yang diikuti oleh obat, maka dapatlah dihitung berapa dosis obat dan berapa selang waktu pemberian obat pada pemakaian ganda. Obat akan bekerja dengan manjur dan aman jika kadarnya berada di atas konsentrasi minimum efektif (MEC) tetapi di bawah konsentrasi maksimum yang dapat menimbulkan gejala keracunan (MTC). Makin dekat jarak antara MEC dan MTC, maka perhitungan farmakokinetika dilakukan dengan teliti.

B. Konsentrasi PlasmaKurva kadar dalam plasma-waktu dihasilkan dengan mengukur konsentrasi obat dalam cuplikan plasma yang diambil pada berbagai jarak waktu setelah pemberian suatu produk obat. Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan plasma digambar pada 4 koordinat kertas grafik rektangular terhadap waktu pengambilan cuplikan plasma. Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik), konsentrasi obat dalam plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorpsi suatu obat terjadi lebih cepat daripada eliminasi. Selama obat diabsopsi ke dalam tubuh dan juga secara serentak dieliminasi. Eliminasi suatu obat dapat terjadi melalui ekskresi atau biotransformasi atau kombinasi dari keduanya.Hubungan kurva kadar obat-waktu dan berbagai parameter farmakologik dalam dilihat pada dibawah ini.MEC (minimum effective concentration) dan MTC (minimum toxic concentration) masing-masing menyatakan konsentrasi efektif minimum dan konsentrasi toksik minimum suatu obat. Untuk beberapa obat, seperti yang bekerja pada sistem saraf otonom (ANS= autonomic nervous system), adalah penting untuk mengetahui konsentrasi obat yang akan mulai menghasilkan suatu efek farmakologik yang nyata (yakni MEC). Dengan menganggap konsentrasi obat dalam plasma dalam kesetimbangan dengan obat-obat dalam jaringan, maka MEC mencerminkan konsentrasi obat yang diperlukan oleh reseptor untuk menghasilkan efek farmakologik yang diinginkan. Demikian pula, MTC menyatakan konsetrasi obat yang diperlukan untuk mulai menghasilkan suatu efek toksik. Waktu mulai kerja sama dengan waktu yang diperlukan obat untuk mencapai MEC. Intensitas efek farmakologik adalah sebanding dengan jumlah reseptor obat yang ditempati, yang dicerminkan dalam pengamatan, di mana konsentrasi obat dalam plasma lebih tinggi menghasilkan respons farmakologik yang lebih besar, sampai maksimum. Lama kerja obat adalah selisih waktu antara waktu mula kerja obat dan waktu yang diperlukan obat turun kembali ke MEC.Kurva kadar dalam plasma-waktu secara umum setelah pemberian obat oral. MEC = konsentrasi efektif minimum; MTC = konsentrasi toksik minimum.Profil farmakokinetika yang paling sederhana dapat diperoleh pada pemberian obat dengan dosis tunggal (satu kali pemberian).Secara ringkas, suatu obat diberikan dengan dosis tertentu, kemudian dilakukan pengambilan sampel-sampel darah/ serum/ plasma untuk diukur kadar obatnya pada waktu-waktu tertentu. Kadar obat dan waktu kemudian diplot dalam suatu kurva semilogaritmik. Sehingga didapatkan profil farmakokinetik.Parameter-parameter farmakokinetik kemudian dihitung secara matematis, meliputi tetapan kecepatan absopsi (ka), kadar puncak obat dalam darah/ serum/ plasma (Cmax), waktu untuk mencapai kadar puncak (Tmax), tetapan kecepatan eliminasi (ke), 6 waktu paro eliminasi (T ) dan luas daerah di bawah kurva kadar obat vs waktu (AUC).Secara praktis, makna klinik dari parameter-parameter tersebut adalah sebagai berikut:Tetapan kecepatan absorpsi (ka): tetapan kecepatan absopsi menggambarkan kecepatan absopsi, yakni masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya (saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot pada pemberian intramuskuler, dan sebagainya). Nilai ini merupakan resultante dari kecapatan disolusi obat dari bentuk sediaannya dan pelarutannya dalam lingkungan tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri, dan proses lebih jauh yang mungkin telah berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi. Bila terjadi hambatan dalam proses absorpsi, akan didapatkan nilai ka yang lebih kecil. Satuan dari parameter ini adalah fraksi per satuan waktu (jam -1 atau menit -1). Selain ka, gambaran kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai T lag (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan munculnya kadar obat di sirkulasi sistemik (darah/serum/plasma). Satuan untuk T lag adalah jam atau menit.Waktu mencapai kadar puncak (Tmax): Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak. Di samping ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter untuk menunjukkan kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih mudah diamati/ dikalkulasi daripada ka. Hambatan pada proses absorpsi obat dapat dengan mudah dilihat dari mundurnya /memanjangnya Tmax. Satuan: jam atau menit.Kadar puncak (Cmax): Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/ serum/ plasma. Nilai ini merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak, proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. Sealin menggambarkan derajat absorpsi, nilai Cmax ini umumnya juga digunakan sebagai tulak ukur, apakah dosis 7 yang diberikan cenderung memberikan efek toksis atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksis minimal (KTM). Satuan parameter ini adalah berat/volume (ug/ml atau mg/ml) dalam darah/serum/plasma.Tetapan kecepatan eliminasi (ke): tetapan kecepatan eliminasi (ke) menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah obat mencapai kadar maksimum dalam daraha. Satuannya adalah fraksi per waktu (jam-1 atau menit-1). Nilai ini menggambarkan proses eliminasi, walaupun perlu diingat bahwa pada waktu itu mungkin proses absorpsi dan distibusi masih berlangsung.Secara praktis, nilai ini kemudian diterjemahkan ke dalam parameter lain, yakni t .Waktu paro eliminiasi (t ): Secara definitif, waktu paro eliminasi adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separuhnya. Nilai parameter ini merupakan terjamahan praktis dari nilai kel, dan dihitung dengan rumus 0,693/ kel. Nilai t ini banyak digunakan untuk memperkirakan berbagai kondisi kinetik, misalnya kapan obat akan habis dari dalam tubuh, kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang (interval pemberian), kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai keadaan tunak (steady state) pada pemberian berulang, dan sebagainya.Luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam sirkulasi sistemik (darah/serum/plasma Vs waktu (AUC): nilai AUC dapat dihitung pada berbagai periode pengamatan, sesuai kebutuhan, misalnya AUCo-12, AUC-24 atau AUC-. Nilai ini menggambarkan derajat absorpsi, yakni seberapa banyak obat dapat diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan. Dengan membandingkan nilai AUC pemberian ekstravaskuler terhadap AUC intravena suatu obat dengan dosis yang sama, akan didapatkan nilai ketersediaan hayati absolut (=F), yakni obat yang dapat diabsorpsi dari pemberian ekstravaskuler. Parameter ini juga menunjukkan lama dan intensitas keberadaan obat dalam tubuh.Bila intensitas efek obat sangat erat kaitannya dengan kadar (misalnya untuk obat-obat teofilin, tolbutamid, digoksi, antibiotika), secara tidak langsung nilai ini juga akan menggambarkan durasi dan intensitas efek obat. Gambaran durasi didapatkan dari lamanya kadar obat berada di atas kadar efektif minimal (KEM), dan intensitas efek dapat digambarkan dengan tingginya kadar obat terhadap KEM.C. Dosis dan Skema PenakaranPengaruh klinik atau terapeutik suatu obat pada seorang pasien sebenarnya merupakan hasil dari daya farmakologik obat tersebut, di mana hal yang terakhir ini akan sangat tergantung pada kadar yang bisa dicapai pada tempat kerja obat (reseptor). Sayangnya, pengukuran kadar obat pada reseptor hampir selalu tidak dimungkinkan. Namun demikian, karena setiap perubahan kadar obat yang terukur dalam cairan darah secara praktis akan mencerminkan perubahan pada reseptor, dengan pengukuran kadar obat dalam cairan darah akan bisa diperhitungkan atau diramalkan tingkat aktifitas farmakologik yang tercapai (Barbour, 2007).Tinggi rendahnya kadar obat dalam cairan darah merupakan hasil dari besarnya dosis yang diberikan, dan pengaruh-pengaruh proses-proses alami dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme sampai ekskresi obat. Melalui data absoprsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi tersebut mempunyai peran penting dalam aplikasi farmasi klinis, diantaranya adalah untuk penentuan dosis pemakaian obat, penentuan frekuensi pemakaian obat, penentuan dosis ganda, penentuan infus intra vena, dan penyesuaian dosis jika terjadi kerusakan renal maupun hepar.a. Penentuan dosis pemakaianDosis suatu obat diperkirakan dengan tujuan dapat memberikan kadar terapeutik obat yang diinginkan dalam tubuh. Obat akan memberikan efek terapi jika kadar obat dalam plasma sudah mencapai area terapi yaitu diatas MEC (minimum effective concentration) dan dibawah MTC (minimum toxic concentrstion). Penentuan dosis obat ditentukan dari data kadar obat dalam plasma dengan mencari nilai konsentrasi maksimum obat dalam plasma (C max), waktu yang diperlukan untuk mencapai C max (t max), dan profil pelepasan obatnya (AUC).b. Penentuan frekuensi pemberian obatObat merupakan senyawa xenobiotika yaitu senyawa yang dalam keadaan normal tidak diperlukan oleh tubuh. Oleh karena itu obat dalam badan akan mengalami proses metabolisme dan ekskresi. Akibatnya kadar obat dalam plasma akan menurun. Penurunan kadar obat dalam plasma akibat metabolisme dan ekskresi akan menjadikan respon terapi turun. Penentuan kapan seseorang itu harus minum lagi obat dapat ditentukan dengan melihat nilai t eliminasi obat dan nilai clearance obat.c. Pengaturan dosis gandaBanyak obat diberikan dalam suatu aturan dosis ganda untuk memperpanjang aktivitas terapeutik. Kadar plasma obat ini harus dipertahankan di dalam batas yang sempit untuk mencapai efektivitas klinik yang maksimal. Secara ideal suatu aturan dosis untuk tiap obat ditetapkan untuk memberikan kadar plasma yang benar tanpa fluktuasi dan akumulasi obat yang berlebihan.Untuk obat-obat tertentu, seperti antibiotik, dapat ditentukan kadar efektif minimum yang diinginkan. Obat-obat lain dengan indeks terapi sempit, seperti digoksin dan fenitoin, memerlukan batasan kadar plasma terapeutik minimum dan konsentrasi plasma non-toksis maksimum. Dalam memperhitingkan suatu aturan dosis ganda, kadar plasma yang diinginkan harus dikaitkan dengan suatu respon terapeutik.Untuk memperkirakan kadar obat dalam plasma selama pemberian dosis ganda, parameter-parameter farmakokinetik diperoleh dari kurva kadar plasma-waktu yang didapat melalui dosisi tunggal. Dengan parameter-parameter ini, dan mengetahui tentang ukuran dosis dan jarak waktu pemberian memungkinkan untuk memperkirakan kurva kadar plasma-waktu yang lengkap atau kadar plasma pada setiap waktu setelah dimulainya pengaturan dosis (Shargel, 2005).d. Pengaturan infuse intravenaPemberian obat secara intravena memberikan beberapa keuntungan diantaranya obat mudah diberikan ayitu melalui infuse bersama-sama dengan cairan iv, laju infuse dapat dengan mudah diatur sesuai kebutuhan penderita, dan ketiga adalah infuse konstan mencegah fluktuasi puncak dan palung kadar obat dalam darah.Setelah beberapa saat obat akan mencapai konsentrasi tunak yaitu suatu keadaan dimana laju obat yang meninggalkan tubuh sama dengan laju obat yangmasuk dalam tubuh. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar tunak dalam darah terutama tergantung pada waktu-paruh eliminasi (Shargel, 2005).Farmakokinetika berperan dalam pengaturan kecepatan tetesan cairan infus. Jika obat diberikan dengan laju yang tinggi akan diperoleh kadar tunak yang lebih tinggi tetapi waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan tunak tetap sama.e. Penyesuaian dosisGinjal merupakan organ yang penting dalam pengaturan kadar cairan tubuh, keseimbangan elektrolit, dan pembuangan metabolit-metabolit sisa dan obat dari tubuh. Kerusakan atau degerasi fungsi ginjal akan mempunyai pengaruh pada farmakokinetika obat. Ganguan elektrolit dan cairan dalam tubuh sehubungan dengan kegagalan ginjal dapat menyebabkan perubahn pada volume distribusi obat (Shargel, 2005)Ekskresi ginjal merupakan rute terbesar eliminasi untuk beberapa obat. Obat-obat yang larut dalam air mempunyai berat molekul rendah atau mengalami biotransformasi secara lambat oleh hati akan dieliminasi dengan sekresi ginjal.Sementara itu, proses fabrikasi obat tidak melihat fisiologis pasien secara khusus. Misalnya fabrikasi paracetamol, dibuat dengan dosis 500 mg dan 250 mg. maka tugas apotekerlah yang kemudian melakukan penyesuaikan dosis apabila pasiennya mengalami serosis hati. Begitu juga pada obat-obat yang meiliki rasio ekstraksi renalnya tinggi sementara pasien mengalami gagal ginjal.Farmakokinetika sangat berperan penting dalam menentukan penyesuaian dosis ini. Fungsi kerja ginjal dapat dilihat dari nilai clearance yaitu volume darah yang dapat dibersihkan dari obat dalam satu satuan waktu. Penyesuaian dosis obat kemudiaan didasarkan atas nilai clerence obat tesrsebut.

BAB IIIPENUTUPA. KesimpulanFamakokinetika atau kinetika obat adalah ilmu yang mempelajari nasib obat dalam tubuh atau efek tubuh terhadap obat mencakup empat proses yaitu absoprsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME).Melalui data absoprsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi tersebut farmakokinetika mempunyai peran penting dalam aplikasi farmasi klinis, diantaranya adalah untuk penentuan dosis pemakaian obat, penentuan frekuensi pemakaian obat, penentuan dosis ganda, penentuan infus intra vena, dan penyesuaian dosis jika terjadi kerusakan renal maupun hepar.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2010. Konsep Dasar Farmakokinetika. http://cv-21.com/ISI%20RINGKAS%20PDF/A5%20BAHAN%20AJAR%20FARMAKOKINETIK.pdf (diakses 27 April 2015)Rohman, Apriana. 2011. Aplikasi Farmakokinetika Dalam Farmasi Klinik. https://putrajogjakarta.files.wordpress.com/2011/08/aplikasi-farmakokinetika-dalam-farmasi-klinik.pdf (diakses 27 April 2015)Risna, Denik. 2012. Farmakokinetika: Model 2 Kompartemen terbukaIV. https://denikrisna.wordpress.com/category/bakul/farmakokinetika/ (diakses 27 April 2015)

6