makalah farmakologi obat kardiovaskular

89
OBAT – OBAT KARDIOVASKULAR Dibuat untuk memenuhi salah satu tugas matakuliah Farmakologi Disusun oleh : Efi Octaviany 4111111028 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI CIMAHI

Upload: lowis-yanmaniar

Post on 26-Dec-2015

239 views

Category:

Documents


16 download

DESCRIPTION

vbv

TRANSCRIPT

Page 1: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

OBAT – OBATKARDIOVASKULAR

Dibuat untuk memenuhi salah satu tugas matakuliah Farmakologi

Disusun oleh :

Efi Octaviany4111111028

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI

CIMAHI

2013

Page 2: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

OBAT – OBAT KARDIOVASKULAR

1.Obat Gagal Jantung

1.1. Penghambat ACE

A. Mekanisme Kerja

Penghambat ACE menghambat konversi angiotensin I

(Ang I) menjadi angiotensin II (Ang II). Kebanyakan efek

biologik Ang II diperantarai oleh reseptor angiotensin tipe 1

(AT1). Stimulasi reseptor AT1 menyebabkan vasokontriksi,

stimulasi dan pelepasan aldosterone, peningkatan aktivitas

simpatis, dan hipertrofi miokard. Penghambat ACE dengan

mengurangi pembentukan Ang II akan menghambat aktivitas

Ang II di reseptor AT1 maupun AT2, sehingga terjadi

pengurangan hipertrofi miokard dan penurunan preload

jantung yang akan menhambat progresi remodelling jantung.

Di Samping itu, penurunan aktivitas neurohormonal endogen

(Ang II, aldosteron, norepinefrin) akan mengurangi efek

langsugnya dalam menstimulasi remodelling jantung. Enzim

ACE juga merupakan kininase II, maka penghambat ACE akan

menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin

yang terbentuk lokal di endotel vaskuler akan meningkat.

Bradikinin bekerja lokal pada reseptor BK2 di sel endotel dan

menghasilkan nitric oxide (NO) dan prostasiklin (PGI2),

keduanya merupakan vasodilator, antiagregasi trombosit dan

antiproliferasi.

B. Kontraindikasi

Penghambat ACE tidak dianjurkan untuk diberikan kepada

wanita hamil dan menyusui, pasien dengan stenosis arteri

ginjal bilateral, atau angioedema pada terapi dengan

penghambat ACE sebelumnya.

Page 3: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

C. Dosis

Penghambat ACE harus selalu dimulai dengan dosis

rendah dan dititrasi sampai dosis target. Dosis target adalah

dosis pemeliharaan yang telah terbukti efektif untuk

mengurangi mortalitas/hospitalisasi dalam uji klinik yang

besar.

Obat Dosis awal Dosis pemeliharaan

Kaptopril 6,25 mg tid 25 - 50 mg tid

Enalapril 2,5 mg od 10 - 20 mg bid

Lisinopril 2,5 mg od 5 - 20 mg od

Ramipril 1,25 mg od/bid 2,5 - 5 mg bid

Trandolapril 1 mg od 4 mg od

Kuinapril 2,5 mg od 5 - 10 mg bid

Fosinopril 5 - 10 mg od 20 - 40 mg od

Perindopril 2 mg od 4 mg od

od = sekali sehari ; bid = 2 x sehari ; tid = 3x sehari

D. Efek Samping

Batuk, hipotensi, gangguan fungsi ginjal, hyperkalemia,

dan angioedema.

1.2. Antagonis Angiotensin II (AT1-Bloker)

A. Mekanisme Kerja

Antagonis angiotensin II (Ang II) menghambat aktivitas

Ang II hanya di reseptor AT1 dan tidak di reseptor AT2, maka

disebut juga AT1-Bloker. Tidak adanya hambatan kininase II

menyebabkan bradikinin dipecah menjadi kinin inaktif,

sehingga vasodilator NO dan PGI2 tidak terbentuk. Dalam hal

ini diduga mekanismenya juga sama, yakni akumulasi

Page 4: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

bradikinin karena terjadi reaksi saling antara penghambat

ACE dan AT1-Bloker.

B. Dosis

Obat Dosis Awal Dosis Maksimal

Kandesartan 4 – 8 mg od 32 mg od

Losartan 25 – 50 mg od 50 – 100 mg od

Valsartan 20 – 40 mg od 160 bid

C. Efek Samping

Pusing dan batuk kering.

1.3. Diuretik

A. Mekanisme Kerja

a. Farmakodinamik

Diuretik kuat terutama bekerja dengan cara menghambat

reabsorpsi elektrolit Na+/K+/2CI- di ansa Henle asendens

bagian epitel tebal; tempat kedanya di permukaan sel epitel

bagian lumina) (yang menghadap ke lumen tubuh). Pada

pemberian secara IV obat ini cenderung meningkatkan aliran

darah ginjal tanpa disertai peningkatan filtrasi glomerulus.

Perubahan hemodinamik ginjal ini mengakibatkan

menurunnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuh

proksimal Serta meningkatnya efek awal diuresis. Peningkatan

aliran darah ginjal ini relatif hanya berlangsung sebentar.

Dengan berkurangnya cairan ekstrasel akibat diuresis, maka

aliran darah ginjal menurun dan hal ini akan mengakibatkan

meningkatnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuh

proksimal. Hal yang terakhir ini agaknya merupakan suatu

mekanisme kompensasi yang membatasi jumlah zat terlarut

Page 5: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

yang mencapai bagian epitel tebal Henle asendens, dengan

demikian akan mengurangi diuresis.

Masih dipertentangkan apakah diuretik kuat juga bekerja

di tubuh proksimal. Furosemid dan bumetanid mempunyai

days hambat enzim karbonik anhidrase karena keduanya

merupakan derivat sulfonamid, seperti juga tiazid dan

asetazolamid, tetapi aktivitasnya terlalu lemah untuk

menyebabkan diuresis di tubuh proksimal. Asametakrinat

tidak menghambat enzim karbonik anhidrase. Efek diuretik

kuat terhadap segmen yang lebih distal dari ansa henle

asendens epitel tebal belum dapat dipastikan, tetapi dari

besarnya diuresis yang terjadi, diduga obat ini bekerja juga di

segmen tubuh lain.

Diuretik kuat juga menyebabkan meningkatnya ekskresi

K+ dan kadar asam urat plasma, mekanismenya kemungkinan

besar sama dengan tiazid. Ekskresi Ca++ dan Mg++ juga

ditingkatkan sebanding dengan peningkatan ekskresi Na+.

Berbeda dengan tiazid, golongan ini tidak meningkatkan re-

absorpsi Ca++ di tubuh distal. Berdasarkan atas efek kalsiuria

ini, golongan diuretik kuat digunakan untuk pengobatan

simptomatik hiperkalsemia.

Diuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat

dititrasi (fitrable acid) dan ammonia. Fenomena yang diduga

terjadi karena efeknya di nefron distal ini merupakan salah

sate faktor penyebab terjadinya alkalosis metabolik.

Bila mobilisasi cairan edema terlalu cepat, alkalosis

metabolik oleh diuretik kuat ini terutama terjadi akibat

penyusutan volume cairan ekstrasel. Sebaliknya pada

penggunaan yang kronik, faktor utama penyebab alkalosis

ialah besarnya asupan garam dan ekskresi H+ dan K+.

Page 6: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Alkalosis ini seringkali disertai dengan hiponatremia, tetapi

masing-masing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda.

b. Farmakokinetik

Diuretik kuat mudah diserap melalui saluran cema,

dengan derajat yang agak berbeda-beda. Bioavailabilitas

furosemid 65% sedangkan bumetenid hampir 100%. Obat

golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensif,

sehingga tidak difiltrasi di glomerulus tetapi cepat sekali

disekresi melalui sistem transpor asam organik di tubuh

proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairar tubuh

dan mungkin sekali ditempat kerja di daerah yang lebih distal

lagi. Probenesid dapat menghambat sekresi furosemid, dan

interaksi antara keduanya ini hanya terbatas pada tingkat

sekresi tubuh, dan tidak pada tempat kerja diuretik. Torsemid

memiliki mass kerja seclikit lebih panjang dad furosemid.

Kira-kira 2/3 clad asam etakrinat yang diberikan secara IV

diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh dan dalam

konjugasi dengan senyawa sulfhidril terutama sistein dan N-

asetil sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati. Sebagian

besar furosemid diekskresi dengan cara yang sama, hanya

Sebagian kecil dalam bentuk glukoronid. Kira-kira 50%

Page 7: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya sebagai

metabolit.

B. Kontraindikasi

Oleh karena penurunan curah jantung akibat deplesi

cairan akan meningkatkan aktivasi neurohormonal yang akan

memacu progresi gagal jantung, maka diuretik tidak boleh

diberikan pada gagal jantung yang asimtomatik maupun yang

tidak ada overload cairan, maka itu diuretic harus selalu

diberikan dalam kombinasi dengan penghambat ACE.

C. Dosis

D. Efek Samping

a. Gangguan cairan dan elektrolit

b. Ototoksisitas

c. Hipotensi

d. Efek metabolik

e. Reaksi alergi

f. Nefritis interstisialis alergik

Page 8: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

E. Interaksi

Seperti diuretik tiazid, hipopkalemia akibat pemberian

diuretik kuat dapat meningkatkan risiko aritmia pada pasien

yang juga mendapat digitalis atau obat antiaritmia.

Pemberian bersama obat yang bersifat nefrotoksik seperti

aminoglikosida dan antikanker sisplatin akan meningkatkan

risiko nefrotoksisitas.

Probenesid mengurangi sekresi diuretik ke lumen tubulus

sehingga efek diuresisnya berkurang.

Diuretik kuat dapat berinteraksi dengan warfarin dan

klofibrat melalui penggeseran ikatannya dengan protein. Pada

penggunaan kronis, diuretik kuat ini dapat menurunkan

klirens litium. Penggunaan bersama dengan sefalosporin dapat

meningkatkan nefrotoksisitas sefalosporin. Anti-inflamasi non-

steroid terutama indometasin dan kortikosteroid melawan

kerja furosemid.

1.4. Antagonis Aldosteron

A. Mekanisme Kerja

Pada pasien gagal jantung, kadar plasma aldosteron

meningkat (akibat aktivasi sistem reninangiotensin-

aldosteron), bisa sampai 20x kadar normal. Aldosteron

menyebabkan retensi Na dan air serta ekskresi K dan Mg.

Retensi Na dan air menyebabkan edema dan peningkatan

preload jantung. Aldosteron memacu remodelling dan

disfungsi ventrikel melalui peningkatan preload dan efek

langsung yang menyebabkan fibrosis miokard dan proliferasi

fibroblas (lihat Gambar 19-1 dan 19-2). Karena itu antagonisasi

efek aldosteron akan mengurangi progresi remodelling

jantung sehingga dapat mengurangi mortalitas dan morbiditas

Page 9: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

akibat gagal jantung. Pada saat ini ada 2 antagonis aldosteron,

yakni spironolakton dan eplerenon.

B. Dosis

Sebelum pemberian obat, periksa dulu kadar K serum

(harus ≤ 5,0 mmol/L) dan kreatinin (harus ≤ 2,0-2,5 mg/dL)

atau klirens kreatinin > 30 mL/menit. Obat diberikan dengan

dosis awal yang rendah : spironolakton 12,5 mg, eplerenon 25

mg sehari, kemudian dosis dapat ditingkatkan menjadi

spironolakton 25 mg, eplerenon 50 mg, jika diperlukan. Risiko

hiperkalemia meningkat dengan dosis penghambat ACE yang

lebih tinggi (kaptopril ≥ 75 mg/hari, enalapril atau lisinopril ≥

10 mg/hari). Penggunaan obat AINS dan coxib harus dihindari.

Kadar K dan fungsi ginjal harus dimonitor dengan ketat:

periksa dalam 3 had dan pada 1 minggu setelah awal terapi

dan sedikitnya sebulan sekali selama 3 bulan pertama. Jika

kadar K 5,0-5,5 mmol/L, kurangi dosis obat dengan 50%,

hentikan obat jika kadar K > 5,5 mmol/L. Setelah 1 bulan, jika

gejala-gejala gagal jantung belum membaik dan kadar K

normal, dosis obat dinaikkan. Periksa lagi kadar K dan

kreatinin setelah 1 minggu. Jika terjadi diare atau penyebab

dehidrasi lainnya, harus segera ditangani.

C. Interaksi

Antagonis aldosteron direkomendasikan untuk ditambahkan

pada :

a. Penghambat ACE dan diuretik kuat pada gagal jantung

lanjut (NYHA kelas III-IV) dengan disfungsi sistolik

(fraksi ejeksi ≤ 35%) untuk mengurangi mortalias dan

morbiditas (terbukti untuk spironolakton).

b. Penghambat ACE dan β-bloker pada gagal bantuan

setelah infark miokard dengan disfungsi sistolik ventrikel

kid (fraksi ejeksi ≤ 40%) dan tanda-tanda gagal jantung

Page 10: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

atau diabetes untuk mengurangi mortalitas dan

morbiditas (terbukti untuk eplerenon).

1.5. β – Blocker

A. Mekanisme Kerja

Pada Gambar 19-3 terlihat bahwa aktivasi simpatis akan

mengaktifkan sistem renin-angiotensinaldosteron (RAA). Renin

disekresi oleh sel jukstaglomerular di ginjal melalui stimulasi

reseptor adrenergik Pl. Selanjutnya aktivitas sistem simpatis

maupun sistem RAA akan mengakibatkan hipertrofi miokard

melalui efek vasokonstriksi perifer (arteri dan vena) dan

retensi Na dan air oleh ginjal. Sedangkan vasokonstriksi

koroner akan mengurangi pasokan darah pada Binding

ventrikel yang hipertrofi sehingga terjadi iskemia miokard.

Peningkatan denyut jantung dan kontraktilitas miokard juga

Page 11: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

akan menyebabkan iskemia miokard relatif karena

peningkatan kebutuhan O2 miokard disertai dengan

berkurangnya pasokan O2 miokard. Iskernia miokard akan

menyebabkan perlambatan konduksi jantung, yang akan

memicu terjadinya aritmia jantung. Norepinefrin juga

meningkatkan automatisitas sel-sel automatik jantung

sehingga terbentuk fokus-fokus ektopik yang akan

menimbulkan aritmia jantung. Angiotensin II juga bekerja

langsung pada jantung untuk menstimulasi pertumbuhan

sehingga terjadi hipertrofi miokard. Selanjutnya, hipertrofi

miokard yang terjadi akibat styes hemodinamik maupun yang

terjadi secara langsung akan memicu apoptosis dan fibrosis

miokard sehingga terjadi remodelling miokard, yang

berlangsung secara progresif, dan dengan demikian terjadi

progresi gagal jantung.

Pemberian β-bloker pada gagal jantung sistolik (lihat

Gambar 19-3) akan mengurangi kejadian iskemia miokard,

mengurangi stimulasi sel-sel automatik jantung dan efek

antiaritmia lainnya, sehingga mengurangi risiko terjadinya

aritmia jantung, dan dengan demikian mengurangi risiko

terjadinya kematian mendadak (kematian kardiovaskular). β-

bloker juga menghambat penglepasan renin sehingga

menghambat aktivasi sistem RAA. Akibatnya terjadi penurunan

hipertrofi miokard, apoptosis & fibrosis miokard, dan

remodelling miokard, sehingga progresi gagal jantung akan

terhambat, dan dengan demikian memburuknya kondisi klinik

juga akan terhambat.

B. Dosis

β –

Bloker

Dosis

awal

Peningkatan

dosis

Dosis

target

Periode

titrasi

Page 12: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

(mg/hari)

Bisoprol

ol

1,25 mg

od

2,5; 3,75; 5;

7.5; 1010 mg od

Minggu -

bulan

Metoprol

ol

suksinat

CR

12,5/25

mg od

25; 50; 100;

200

200 mg

odIdem

Karvedil

ol

3,125 mg

dib

6,25; 12,5;

25; 5025 mg od Idem

C. Efek Samping

Pada awal terapi dengan β-bloker dapat terjadi :

a. Retensi cairan dan memburuknya gejala-gejala,

maka tingkatkan dosis diuretik.

b. Hipotensi, maka kurangi dosis penghambat ACE

atau β-bloker.

c. Bradikardia, maka kurangi dosis β-bloker.

d. Rasa lelah, maka kurangi dosis β-bloker.

1.6. Vasodilatasor Lain

A. Hidralazin-Isosorbid Dinitrat

Kombinasi ini dapat diberikan pada pasien gagal jantung

sistolik yang tidak dapat mentoleransi penghambat ACE dan

antagonis All, untuk mengurangi mortalitas dan morbiditas

dan memperbaiki kualitas hidup. Hidralazin merupakan

vasodilator arteri sehingga menurunkan afterload, sedangkan

isosorbid dinitrat merupakan venodilator sehingga

menurunkan preload jantung.

B. NA Nitroprusid I.V.

Merupakan prodrug dari nitric oxide (NO), suatu

vasodilator kuat, kerjanya di arteri maupun vena, sehingga

Page 13: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

menurunkan after-load maupun preload jantung. Mule

kerjanya cepat (2-5 menit) karena cepat dimetabolisme

membentuk, NO yang aktif. Mesa kerjanya singkat sehingga

dosisnya dapat dititrasi dengan cepat untuk mencapai efek

hemodinamik yang diinginkan. Karena itu obat ini biasa

dipakai untuk mengatasi gagal jantung akut di IGD.

C. Nitrogliserin I.V.

Obat ini juga prodrug dari NO. Pada kecepatan infus yang

rendah, obat ini hanya mendilatasi vena dan dengan demikian

hanya menurunkan preload jantung. Pada pasien gagal

jantung, obat ini digunakan untuk pengobatan gagal jantung

kiri akibat iskemia miokard akut, gagal jantung kiri non-

iskemik yang memerlukan penurunan preload dengan cepat,

dan pada pasien dengan overload cairan yang simtomatik dan

belum mencapai diuresis yang cukup. Pada kecepatan infus

yang lebih tinggi, obat ini juga mendilatasi arteri sehingga

menurunkan afterload jantung. Jika terjadi toleransi, dapat

diatasi dengan meningkatkan dosisnya.

Efek samping : sakit kepala.

D. Nesiritid I.V.

Merupakan rekombinan dari peptide natriuretik otak

(BNP) manusia, dan diindikasikan untuk gagal jantung akut

dengan sesak napas saat istirahat atau dengan aktivitas

minimal. Pada pasien ini, nesiritid yang diberikan sebagai

infus selama 24-48 jam menurunkan tekanan kapiler pare

(PCWP) dan mengurangi sesak napas. Mekanisme kerjanya

melalui peningkatan siklik GMP menyebabkan dilatasi vena

dan arteri. Pada pasien gagal jantung, nesiritid

mengantagonisasi efek angiotensin dan norepinefrin dengan

menimbulkan vasodilatasi, natriuresis dan diuresis.

Page 14: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

1.7. Digoksin

Beberapa efek digoksin pada pengobatan gagal jantung, yaitu :

a. Inotropik positif

b. Kronotropik negatif

c. Mengurangi aktivasi saraf simpatis

A. Mekanisme Kerja

a. Inotropik positif

Digoksin menghambat pompa Na-K-ATPase pada

membran sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar

Na+ intrasel, dan ini menyebabkan berkurangnya

pertukaran Na+ - Ca++ selama repolarisasi dan relaksasi

otot jantung sehingga Ca2+ tertahan dalam sel, kadar Ca2+

intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ ke dalam retikulum

sarkoplasmik (SR) meningkat. Dengan demikian, Ca2+

yang tersedia dalam SR untuk dilepaskan ke dalam sitosol

untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel

otot jantung meningkat.

b. Kronotropik negatif & mengurangi aktivasi saraf simpatis

Pada kadar terapi (1-2 mg/mL), digoksin

meningkatkan tones vagal dan mengurangi aktivitas

simpatis di nodus SA maupun AV, sehingga dapat

menimbulkan bradikardia sinus sampai henti jantung

dan/atau perpanjangan konduksi AV sampai meningkatnya

blok AV. Efek pada nodus AV inilah yang mendasari

penggunaan digoksin pada pengobatan fibrilasi atrium.

B. Indikasi

a. Pasien gagal jantung dengan fibrilasi atrium, karena

digoksin dapat memperlambat kecepatan ventrikel

(akibat hambatan pada nodus AV).

b. Pasien gagal jantung dengan ritme sinus yang masih

simtomatik, terutama yang disertai takikardia meskipun

Page 15: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

telah mendapat terapi maksimal dengan penghambat

ACE dan β-bloker, karena digoksin tidak mengurangi

mortalitas sehingga tidak lagi dipakai sebagai obat lini

pertama, tetapi dapat memperbaiki gejala-gejala dan

mengurangi hospitalisasi, terutama hospitalisasi karena

memburuknya gagal jantung. Sebaiknya kadar digoksin

dipertahankan <1 ng/mL karena pada kadar yang lebih

tinggi, risiko kematian meningkat.

C. Kontraindikasi

Kontraindikasi penggunaan digoksin meliputi bradikardia,

blok AV derajat 2 dan 3, sindroma sick sinus, sindroma Wolff-

Parkinson-White, kardiomiopati obstruktif hipertrofik,

hipokalemia.

D. Dosis

Dosis digoksin biasanya 0,125-0,25 mg sehari jika fungsi

ginjal normal (pada lansia 0,06250-125 mg, kadang-kadang

0,25 mg). Digoksin tersedia dalam bentuk tablet 0,25 mg.

E. Efek Samping

Efek toksik digoksin berupa :

a. Efek proaritmik, yakni :

i. Penurunan potensial istirahat (akibat hambatan

pompa Na), menyebabkan after potential yang

mencapai ambang rangsang, dan penurunan

konduksi AV.

ii. Peningkatan automatisitas.

b. Efek samping gastrointestinal : anoreksia, mual, muntah,

nyeri lambung.

c. Efek samping visual: penglihatan berwarna kuning.

d. Lain-lain : delirium, rasa lelah, malaise, bingung, mimpi

buruk

F. Interaksi

Page 16: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

a. Kuinidin, verapamil, amiodaron akan menghambat P-

glikoprotein, yakni transporter di usus dan di tubulus

ginjal, sehingga terjadi peningkatan absorpsi dan

penurunan sekresi digoksin, akibatnya kadar plasma

digoksin meningkat 70-100%.

b. Rifampisin menginduksi transporter P-glikoprotein di

usus sehingga terjadi penurunan kadar plasma digoksin.

c. Aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B menyebabkan

gangguan fungsi ginjal, sehingga ekskresi digoksin

melalui ginjal terganggu, akibatnya terjadi peningkatan

kadar plasma digoksin.

d. Kolestiramin, kaolin-pektin, antasida akan mengadsorpsi

digoksin, sehingga absorpsi digoksin menurun.

e. Diuretik tiazid, furosemid menyebabkan hipokalemia

sehingga meningkatkan toksisitas digoksin.

f. β-bloker, verapamil, diltiazem: aditif dengan digoksin

dalam memperlambat konduksi AV; dan mengurangi

efek inotropik digoksin.

1.8. Obat Inotropik Lain

A. Dopamin dan Dobutamin I.V.

Merupakan obat inotropik yang paling sering digunakan

untuk menunjang sirkulasi dalam jangka pendek pada gagal

jantung yang parch. Kerjanya melalui stimulasi reseptor

dopamin D, dan reseptor β adrenergik di sel otot jantung.

Dopamin mempunyai penggunaan yang terbatas pada

pengobatan pasien dengan kegagalan sirkulasi kardiogenik.

Dobutamin merupakan β agonis yang terpilih untuk pasien

gagal jantung dengan disfungsi sistolik. Dobutamin merupakan

campuran rasemik yang menstimulasi reseptor P1 dan P2. Di

samping itu enansiomer (-) adalah suatu a agonis. Dobutamin

Page 17: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

tidak menstimulasi reseptor dopamin. Dobutamin diberikan

sebagai infus sampai beberapa hari, dengan dosis awal 2-3

mg/kg/menit, dan ditingkatkan sampai efek hemodinamik yang

diinginkan. Efek samping utama adalah takikardia berlebihan

dan aritmia, yang memerlukan penurunan dosis. Pada pasien

yang mendapat β-bloker, respons awal terhadap dobutamin

mungkin lebih kecil. Penggunaan jangka panjang dapat

menimbulkan toleransi, sehingga memerlukan substitusi

dengan obat alternatif, misalnya penghambat fosfodiesterase

kelas III.

B. Penghambat Fosfodiesterase

Inamrinon (dulu disebut amrinon) dan milrinon

merupakan penghambat fosfodiesterase kelas III (PDE3) yang

digunakan sebagai penunjang sirkulasi jangka pendek pada

gagal jantung yang parch. Mekanisme kerjanya dapat dilihat

pada Gambar 19-4. Akan tetapi, pada penggunaan jangka

panjang obat-obat ini meningkatkan mortalitas (mempercepat

kematian). Karena itu indikasinya hanya untuk penggunaan

jangka pendek pada gagal jantung tahap akhir dengan gejala-

gejala yang refrakter terhadap obat-obat lain.

Page 18: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

1.9. Antitrombotik

Warfarin (antikoagulan oral) diindikasikan pada gagal

jantung dengan fibrilasi atrial, riwayat kejadian tromboembolik

sebelumnya, atau adanya trombus di ventrikel kiri, untuk

mencegah stroke atau tromboembolisme.

Setelah infark miokard, aspirin atau warfarin direkomendasikan

sebagai profilaksis sekunder.

1.10.Antiaritmia

Antiaritmia yang digunakan pada gagal jantung hanyalah β-

bloker dan amiodaron. β-bloker mengurangi kematian mendadak

pada gagal jantung. Penggunaan β-bloker pada gagal jantung

dapat dilihat pada butir 2.5.

Amiodaron digunakan pada gagal jantung hanya jika disertai

dengan fibrilasi atrial dan dikehendaki ritme sinus. Amiodaron

adalah satu-satunya obat antiaritmia yang tidak disertai dengan

efek inotropik negatif.

2.Obat Antiaritmia

2.1. Kelas I

2.1.1. IA

Mekanisme Kerja : Menghambat arus masuk ion NA+ dengan

cara depresi sedang fase 0 dan konduksi lambat (2+),

memnajangkan repolarisasi.

A. Kuinidin

a. Farmakokinetik

Page 19: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Bila diberikan per oral, kuinidin sulfat diabsorpsi dengan

cepat. kadar puncak dalam plasma tercapai dalam waktu 60-90

menit, namun penyerapan kuinidin kadar puncak dalam

plasmanya baru tercapai setelah 3-4 jam. Dapat juga diberikan

secara intramuscular, namun menimbulkan rasa sakit pada

tempat penyuntikan dan meningkatkan kreatin kinase plasma.

Obat ini didistribusikan dengan cepat hampir ke semua jaringan

kecuali ke otak. Kuinidin sebagian besar dimetabolisme di hati,

kira-kira 20% senyawaan asal diekskresikan lewat urin. Waktu

paruhnya adalah 6 jam. Kuinidin difiltrasi diglomeruli dan

diekskresi oleh tubuli proksimal.

b. Dosis

Dosis oral biasanya 200-300 mg yang diberikan 3 atau 4

kali sehari. Selama terapi pemeliharaan, kuinidin biasanya

mencapai kadar mantap dalam waktu 24 jam dan kadar dalam

plasma akan berfluktuasi kurang dari 50% diantara 2 dosis.

c. Indikasi

Untuk pasien dengan kontraksi atrium dan ventrikel

prematur atau terapi pemeliharaan. Sedangkan dosis yang lebih

tinggi terbatas untuk takikardia vebtrikel proksismal.

d. Kontraindikasi

Tidak digunakan untuk pengobatan takikardia ventrikulat

menetap dan aritmia yang disebabkan digitalis.

e. Efek Samping

Efek toksik kardiovaskular, pada kadar obat yang tinggi,

efek toksik terhadap jantung menjadi berat, sehingga dapat

menyebabkan blokade atau henti SA, blokade AV derajat tinggi,

aritmia ventrikel atau asistol. Selain itu juga dapat

menyebabkan takikardia ventrikel pleomorfik pada individu

yang sensitif pada kadar kuinidin yang rendah atau dalam

rentang kadar terapi. Kadang-kadang menyebabkan sinkop

Page 20: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

atau kematian mendadak. Efek antikolinergik menyebabkan

pasien fibrilasi atau flutter atrium, kuinidin juga dapat

menyebabkan hipotensi terutama bila diberikan secara

intravena. Kemungkinan emboli juga bisa terjadi setelah

perubahan fibrilasi atrium ke irama sinus. Efek samping lain

dapat menimbulkan cinchonism ringan yang gejalanya meliputi

tinitus, penglihatan kabur, tuli keluhan saluran pencernaan.

Pada keracunan berat dapat timbul sakit kepala diplopia

fotofobia, perubahan persepsi warna, disertai gejala bingung,

delirium, psikosis. Kulit terasa panas dan merah, mual, muntah,

diare dan nyeri abdominal. Pada hipersensitivitas kuinidin juga

dapat terjadi trombositopenia.

B. Prokainamid

a. Farmakokinetik

Diberikan per oral diabsorpsi dengan cepat dan hampir

sempurna dalam waktu 45-70 menit setelah minum kapsul tapi

sedikit lebih lambat bila diminum dalam bentuk tablet. Obat ini

didistribusikan dengan cepat hampir ke semua jaringan kecuali

ke otak. Prokinamid dieliminasi melalui ekskresi ginjal dan

metabolisme di hati. Sampai sekitar 70% dari dosis prokinamid

dieliminasi dalam bentuk yang tak berubah dalam urin. Waktu

paruh eliminasi pendek (3 jam pada orang nrmal, 5-8 jam pada

pasien penyakit jantung).

b. Dosis

Prokinamid hidroklorida ( Pronestyl) tersedia dalam

bentuk tablet dan kapsul (250-500 mg) dan tablet lepas lambat

(250-1000 mg). Bila diberikan secara intramuskular atau

intravena berisi 100 atau 500 mg/mL.

c. Indikasi

Page 21: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Untuk pengobatan jangka pendek atau jangka panjang

aritmia supraventrikel dan ventrikel, untuk pengobatan

takikardia supraventrikel ke proksimal (PSVT). Selain itu juga

dapat digunakan untuk pencegahan fibrilasi ventrikel.

d. Kontraindikasi

Tidak digunakan untuk pengobatan takikardia ventrikulat

menetap dan aritmia yang disebabkan digitalis.

e. Efek Samping

Efek samping kardiovaskular mirip seperti kuinidin. Bila

diberikan intravena dapat menyebabkan hipotensi. Selain itu

bila diberikan peroral dapat menyebabkan anoreksia, mual,

muntah, diare. Efek samping SSP dapat menyebabkan

pusing,psikosis, halusinasi, dan depresi. Dalam beberapa

minggu dpaat terjadi agranulositosis diikuti infeksi fetal, kelhan

nyeri tenggorokan. Mialgia, angioedema, rash, vaskuliti jari,

Prokinamid juga dapat menyebabkan gejala menyerupai lupus

eritematosus sistemik (SLE). Yang paling berat dapat terjadi

perdarahan perikardial yang disertai tamponade.

C. Disopiramid

a. Farmakokinetik

Sekitar 90% dosis oral diabsorpsi dalam waktu 1-2 jam

setelah diminum. Sebagian kecil mengalai metabolisme lintas

pertama di hati. Sekitar 50% dosis disopiramid diekskresikan

oleh ginjal dalam keadaan utuh, 20% dalam bentuk metabolit

dealkilasi, dan 10% dalam bentuk lain. Waktu paruh eliminasi

adlah 5-7 jam, dan nilai ini memanjang pada gagal ginjal yang

dapat mencapai 20 jam atau lebih.

b. Dosis

Tersedia dalam bentuk tablet (100-150 mg basa). Dosis

total harian adalah 400-800 mg yang pemberiannya terbagi atas

4 dosis.

Page 22: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

c. Indikasi

Untuk pengobatan jangka pendek atau jangka panjang

aritmia supraventrikel dan ventrikel, untuk pengobatan

takikardia supraventrikel ke proksimal (PSVT). Selain itu juga

dapat digunakan untuk pencegahan fibrilasi ventrikel.

d. Kontraindikasi

Tidak digunakan untuk pengobatan takikardia ventrikular

menetap dan aritmia yang disebabkan digitalis.

e. Efek Samping

Efek samping antikolinergik berupa mulut kering,

konstipasi, penglihatan kabur, dan hambatan miksi. Selain itu

juga dapat menyebabkan mual, nyeri abdomen, muntah atau

diare. Efek kardiovaskular lebih menonjol dibanding obat kelas

IA lain, tekanan darah biasanya meningkat sementara setelah

pemberian secara intravena.

2.1.2. IB

Mekanisme kerja : Mengubah sedikit depolarisasi fase 0 dan

memperlambat konduksi (0-1+). Mempersingkat repolarisasi.

A. Lidokain

a. Farmakokinetik

Walaupun lidokain diserap dengan baik setelah pemberian

peroral, obat ini mengalami metabolism yang ekstensif sewaktu

melewati hati dan hanya 1/3 yang dapat mencapai sirkulasi

sistemik. Obat ini hampir sempurna diserap setelah pemberian

intramuscular. Waktu paruh eliminasi sekitar 100 menit.

b. Dosis

Tersedia untuk pemberian intravena dalam larutan infus,

diberikan dosis 0,7 – 1,4 mg/kgBB. Dosis berikutnya diperlukan

5 menit kemudian, tetapi jumlahnya tak lebih dari 200-300 mg

dalam waktu 1 jam.

Page 23: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

c. Efek Samping

Pada kadar plasma mendekati 5 µg/ml. gejala SSP seperti

disosiasi, parestesia, mengantuk dan agitasi, tidak terlihat. Pada

dosis lebih tinggi, menyebabkan pendengaran berkurang,

disorientasi, kedutan otot, kejang, dan henti napas.

B. Meksiletin

a. Farmakokinetik

Pada pemberian peroral, meksiletin diabsorpsi dengan

baik dan bioavailabilitas sistemiknya adalah sekitar 90%. Obat

ini dieliminasi melalui metabolism hati, sekitar 10% dosis

ditemui dalam bentuk yang tak berubah dalam urin. Waktu

paruhnya sekitar 10 jam.

b. Dosis

Tersedia dalam kapsul 150, 200, dan 250 mg. Dosis oral

biasa 200-300 mg (maksimal 400 mg) yang diberikan tiap 8 jam

dengan makanan atau antacid.

c. Efek Samping

Pusing, ringan kepala dan tremor, mual, muntah, dan

anoreksia.

C. Fenitoin

a. Farmakokinetik

Absorpsi setelah suntikan intramuscular lambat dan tak

sempurna. Setelah pemberian intravena, fenitoin disebar

dengan cepat ke jaringan. Obat ini dieliminasi melalui

hidroksilasi di hati, karenanya waktu paruh eliminasi

tergantung dosis.

b. Dosis

Dapat diberikan secara peroral atau intravena secara

intermiten. Rancangan waktu untuk suntikan intravena

intermiten adalah 100 mg yang diberikan tiap 5 menit sampai

aritmia terkendali. Pengobatan peroral hari pertama diberi 15

Page 24: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

mg/kgBB, hari kedua 7,5 mg/kgBB, dan selanjutnya diberi dosis

pemeliharaan 4-6 mg/kgBB.

c. Efek Samping

Mengantuk, nistagmus, vertigo, ataksia, dan mual.

D. Tokainid

a. Farmakokinetik

Tokanoid diabsorpsi dengan sempurna setelah pemberian

peroral, kadar puncak dalam plasma muncul dalam waktu 1-2

jam. Sekitar 40% diekskresi dalam urin dalam bentuk utuh.

Waktu paruh dalam plasma adalah 11-15 jam dan nilai ini naik

dua kali lipat pada pasien gagal ginjal atau gagal hari.

b. Dosis

Tersedia tablet 400 mg dan 600 mg. Dosis oral biasanya

400-600 mg tiap 8 jam, tak boleh melebihi 2.400 mg/hari.

c. Efek Samping

Pusing, ringan kepala dan tremor, mual, muntah, dan

anoreksia.

2.1.3. IC

Mekanisme kerja : Berafinitas tinggi terhadap kanal Na+ dengan

depresi kuat pada fase 0, konduksi lambat (3+-4+), efek ringan

terhadap repolarisasi.

A. Enkainid

a. Farmakokinetik

Enkainid diabsorpsi hampir sempurna setelah pemberian

peroral, tetapi bioavailabilitasnya turun menjadi 30% melalui

metabolism lintas pertama di hati. Kadar puncak dalam plasma

tercapai dalam waktu 30-90 menit. Enkainid memiliki waktu

paruh 2-3 jam. Diperlukan 3-5 hari untuk menilai pada setiap

pemberian dosis tertentu efek farmakologik dan metabolitnya.

b. Dosis

Page 25: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Tersedia untuk pemberian peroral sebagai kapsul 25, 35,

dan 50 mg. Dosis awal adalah 25 mg, diberikan 3x sehari. Dosis

dapat dinaikan tiap 3-5 hari hingga 4x 50 mg/hari.

c. Kontraindikasi

Aritmia ventrikel benigna atau belum menjadi maligna.

d. Efek Samping

Meningkatkan resiko kematian mendadak dan henti

jantung pada pasien yang pernah mengalami infark miokard dan

aritmia ventrikel asimptomatik. Menyebabkan gangguan

penglihatan pada 10-15% pasien, granulositopenia dan SLE.

B. Flekainid

a. Farmakokinetik

Flekainid dimetabolisme oleh hati, sekitar 40%

diekskresikan dalam urin dalam bentuk tak berubah. Waktu

paruh eliminasi rata-rata 11 jam.

b. Dosis

Tersedia untuk pemberian peroral sebagai tablet 50, 100,

dan 150 mg. Dosis awal adalah 2 kali 100 mg/hari. Dosis dapat

dinaikan tiap 4 hari dengan menambahkan 100 mg/hari yang

diberikan 2 atau 3 kali sehari.

c. Kontraindikasi

Aritmia ventrikel benigna atau belum menjadi maligna.

d. Efek Samping

Meningkatkan resiko kematian mendadak dan henti

jantung pada pasien yang pernah mengalami infark miokard dan

aritmia ventrikel asimptomatik. Menyebabkan gangguan

penglihatan pada 10-15% pasien, granulositopenia dan SLE.

2.2. Kelas II

A. Propanolol

Page 26: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

a. Efek elektrofisiologik: meningkatkan arus masuk ion K+ di

serabut Purkinje dan menekan arus masuk ion Na+. Propanolol

memblok adrenoseptor-β1 dan β2, berefek anestetik lokal, tidak

memperlihatkan aktivitas simpatomimetik intrinsik.

b. Automatisitas: arus masuk ion K+ menurunkan automatisitas.

c. Kesigapan dan konduksi: kadar 1.000-3.000 ng/ml menekan

kesigapan membrane serabut Purkinje. Respon premature yang

beramplitudo rendah ditiadakan oleh propanolol.

d. Lama potensial aksi dan refractoriness: meningkatkan masa

refrakter.

e. Absorpsi: per oral, diabsorpsi sangat baik.

f. Distribusi: bioavailabilitas 25%.

g. Metabolisme: metabolisme tingkat pertama menurunkan

bioavailabilitas menjadi 25%. Waktu paruh 4 jam.

h. Ekskresi: eliminasi berkurang bila aliran darah ke hati menurun.

Propanolol dapat menurunkan eliminasi sendiri dengan

menurunkan curah jantung dan aliran darah ke hati.

i. Dosis: oral 30-320 mg/hari (bagi yang sensitif) atau 1.000 mg/hari

(beberapa aritmia ventrikel). Intravena 1-3 mg (darurat, bias

diulangi setelah beberapa menit bila perlu).

j. Cara pemberian: oral 3-4 kali sehari.

k. Indikasi: takiaritmia supraventrikel seperti fibrilasi atrium, flutter

atrium, takikardia supraventrikel paroksismal, pencegahan

aritmia oleh gerak badan dan emosi (8-160 mg/hari), penyakit

jantung iskemik, aritmia ventrikel (500-1.000 mg/hari)

B. Asebutolol

a. Efek elektrofisiologik: asebutolol merupakan antagonis

adrenoseptor-β1. Asebutolol memperlihatkan aktivitas

simpatomimetik intrinsik dan stabilisasi membran.

b. Lama potensial aksi dan refractoriness: meningkatkan masa

refrakter.

Page 27: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

c. Kesigapan dan konduksi: menyerupai kuinidin.

d. Absorpsi: per oral, diabsorpsi baik.

e. Distribusi: bioavailabilitas kurang dari 50%.

f. Metabolisme: metabolit utamanya adalah N-asetil asebutolo

(diasetolol). Waktu paruh asebutolol: 3 jam. Waktu paruh

diasetolol: 8-12 jam.

g. Ekskresi: oleh ginjal melalui urin.

h. Dosis: awal 2 x 200 mg, dinaikan perlahan hingga 600-1.200 mg.

i. Cara pemberian: oral, terbagi dalam 2 dosis.

j. Indikasi: kompleks premature ventrikel.

C. Esmolol

a. Efek elektrofisiologik: esmolol merupakan antagonis

adrenoseptor-β1. Esmolol tidak memperlihatkan aktivitas

simpatomimetik intrinsic dan stabilisasi membran.

b. Lama potensial aksi dan refractoriness: meningkatkan masa

refrakter.

c. Absorpsi: hanya intravena.

d. Distribusi: waktu paruh 2 menit.

e. Metabolisme: ikatan ester dihidrolisis dalam darah dengan cepat

oleh esterase sel darah merah. Metabolit esmolol tidak aktif.

Waktu paruh: 8 menit.

f. Ekskresi: melalui urin.

g. Cara pemberian: intravena.

h. Indikasi: pengobatan jangka pendek mengontrol fibrilasi dan

flutter atrium pasca bedah dan keadaan gawat yang memerlukan

obat dengan masa kerja singkat seperti takikardia

supraventrikuler.

2.3. Kelas III

Page 28: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Obat-obatan dalam kelas III ini memunyai sifat farmakologik yang

berlainan, tapi sama-sama mempunyai kemampuan memperpanjang

lama potensial aksi dan refractoriness serabut purkinje dan serabut

otot ventrikel. Obat-obat ini menghambat aktivitas sistem saraf otonom

secara nyat.

EFEK ELEKTROFISIOLOGIK JANTUNG

Semua obat kelas III memperpanjang lama potensial aksi dan

masa refakter efektif serabut purkinje dan otot ventrikel. Kecuali

bretilium, efek kedua obat lain terhadap nodus AV kurang kuat.

Automatisitas. Efek langsung obat kelas II terhadap automatisitas

nodus SA dan serabut purkinje hanya sedikit. Pada pemberian

parenteral, bretilium meningkatkan automatisitas selintas dengan cara

melepaskan norepinefrin dari ujung saraf simpatis. Secara

eksperimenta efek ini dapat dicegah dengan mengosongkan cadangan

katekolamin dengan reserpin atau dengan β-bloker. Amiodaron

menurunkan secara nyat automatisitas nodus sinatrial dan sistem his-

purkinje melalui mekanisme yang belum diketahui. Sotalol menurunkan

automatisitas, karana obat ini merupakan β-bloker. Obat kelas III

mempunyai efek lemah terhadap ambang potensial diastolik, tetapi

meninggikan secara nyata ambang fibrilasi ventrikel.

Kesigapan dan konduksi. Bretilium dan sotalol tidak memiliki efek

yang nyata terhadap kesigapan membran dan konduksi serabut

purkinje. Amiodaron berkaitan dengan kanal Na+ yang dalam keadaan

inaktif, menurunkan kesigapan membran dan konduksi di serabut

purkinje. Konduksi melalui nodus AV ditekan secara nyata oleh sotalol

dan amiodaron, tetapi hanya sedikit oleh bretilium.

Efek terhadap aritmia re-entry. Obat kelas III diduga meniadakan

arus-balik dengan cara memperpanjang masa refrakter, tanpa

Page 29: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

mempengaruhi penjalaran impuls. Di samping itu bretilium dapat

menyebabkan repolarisasi dan peningkatan kecepatan konduksi pada

daerah yang terdepolarisasi dengan cara melepaskan katekolamin.

Efek elektrokardiografik. Pada kadar terapi, amiodaron dan

sotalol menurunkan frekuensi denyut janting, tetapi bretilium hanya

sedikit efeknya. Pada pengobatan jangka lma dengan amiodaron terjadi

sinus bradikardi simtomatik. Amiodaron dan sotalol memperpanjang

interval P-R,sedangkan bretilium tidak. Semua obat memperpanjang

interval Q-Tc, J-T, P-A, dan A-V. Amiodaron memperpanjang interval H-

V dan lama kompleks QRS.

EFEK TERHADAP SISTEM SARAF OTONOM

Sotalol adalah suatu β-bloker, sedangkan amiodaron mempunyai

khasiat penghambatan adrenoseptor-α dan β non kompetitif.

Bretilium(seperti guanetidin) diambil dan dikonsentrasikan ke dalam

ujung saraf simpatis. Mula-mula bretilium melepaskan norepinefrin dari

ujung-ujung saraf simpatis tetapi kemudian mencegah pelepasannya.

Ketiga obat kelas III ini tidak mempunyai efek terhadap aktivitas vagal.

Efek hemodinamik. Ketiga obat kelas III ini tidak mempengaruhi

kontraktilitas. Akan tetapi penghambatan adrenoseptor-β oleh sotalol

dapat menurunkan fungsi jantung pada pasien yang curh jantungnya

dipertahankan oleh aktivias simpatis. Bretilium dapat meningkatkan

kontraktilitas miokard pada awal pemerian, tetapi obat ini dapat

menimbulkan hipotensi ortostatik. Amiodaron menurunkan kebutuhan

oksigen dan meningkatkan kinerja jantung karena menyebabkan

relaksasi otot polos vaskular dan menurunkan resistensi vaskular

sistemik serta koroner.

ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN ELIMINASI

Page 30: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

BRETILIUM. Absorpsi oral bretilium adalah buruk, karena

merupakan amonium kwaterner. Setelah pemberian IM, bretilium

dieliminasi hampir semuanya melalui ginjal, tanpa dimetabolisme.

Waktu paruh adalah sekitar 9jam, dan naik menjadi 15-30 jam pada

pasien gagal ginjal.

AMIODARON. Amiodaron diabsorbsi secara lambat dan tidak

sempurna pada pemberian per oral; bioavailabilitasnya adalah sekitar

30%, dan berbeda antara individu. Pada pemberian per oral, kadar

puncak tercapai setelah 5-6jam. Amiodaron terikat pada jaringan dan

dimetabolisme secara lambat di hati. Waktu paruhnya panjang. Yaitu

25-60 hari. Pada pengobatan jangka panjang, metabolit desetilnya yang

aktif berakumulasi dalam plasma melebihi kadar senyawaan induk.

SOTALOL. Sotalol diabsorpsi dengan cepat pada pemberian per

oral dan bioavailabilitasnya hampir 100%. Kadar maksimum plasma

dicapai 2-3 jam sesudah pemberian, dan hanya sedikit yang terikat

protein plasma. Ewaktu paruhnya adalah sekitar 10-11 jam.

Eliminasinya adalah melalui urine dalam bentuk tak berubah sehingga

dosisnya perlu disesuaikan pada gagal ginja.

SEDIAAN, DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

BRETILIUM. Tersedia dalam larutan 50mg/ml. Obat ini perlu

diencerkan menjadi 10 mg/ml, dan dosisnya 5-10 mg/kgBB yang

diberikan per infus selama 10-30 menit. Dosis berikutnya diberikan 1-2

jam kemudian bila aritmia belum teratasi atau setiap 6 jam sekali untuk

pemeliharaan. Interval dosis harus diperpanjang pada pasien gagal

ginjal. Untuk pemberian IM dosisnya adalah 5-10 mg/kgBB tanpa

pengenceran, dan diulangi tiap 1-2 jam bila aritmia belum teratasi atau

dilanjutkan dengan pemberian tiap 6-8 jam untuk pemeliharaan.

Page 31: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

AMIODARON. Amiodaron HCL tersedia sebagai tablet 200mg.

Karena memerlukan waktu beberapa bulan untuk mencapai efek

penuh, diperlukan dosis muat 600-800 mg/hari (selama 4 minggu),

sebelum dosis pemeliharaan dimulai denagan 400-800 mg/hari.

Pengobatan dinilai setelah 2-8 minggu; biasanya hanya simulasi

terprogram.pengobatan diteruskan bila aritmia ventrikel tidak dapat

dibangkitkan lagi atau bila aritmia tidak lagi simpatomatik. Kadar

terapi efektif pada pengobatan jangka lama adalah 1-2,5 µg/mL.

SOTALOL. Sotalol masih dikembangkan formulasinya, untuk

pengibatan aritmia ventrikel, dosisnya adalah 2 kali 80-320 mg. Dosis

awal adalah 2 kali 80 mg/hari dan bila perlu dosis ditambah tiap 3-4

hari. Keberhasilan terapi dinilai dengan pencatatan EKG selama 24 jam

atau dengan stimulasi ventrikel terprogram.

PENGGUNAAN TERAPI

Bretilium hanya diindikasikan untuk pengobatan aritmia ventrikel

yang mengancam jiwa, yang gagal diobati dengan obat-obat antiaritmia

lini pertama seperti lidokain atau prokainamid. Pemberian bretilium

harus dilakukan dalam ruangan perawatan intesif. Fibrilasi ventrikel

yang refrakter damn berat memberikan respon sangat baik. Takikardia

ventrikel biasanya memberikan respon setelah beberapa waktu ( 6 jam

atau lebih) setelah pemberian satu dosis.

Amiodaron dapat digunakan untuk fibrilasi atrium berulang dan

untuk takikardia ventrikel yang tak stabil dan berkelanjutan.

Pengobatan harus dinulai di rumah sakit dan dinilai dengan test

provokasi yang dipantau secara cermat dengan EKG dan peralatan

elektrofisiologik lainnya.

Sotalol mungkin merupakan obat yang lebih aman daripada

amiodaron, dan mungkin menjadi obat pilihan pertama pada aritmia

Page 32: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

ventrikel yang maligna. Sotalol agaknya efektif pada pengobatan

takikardia supraventrikuler paroksimal dan fibrilasi atrium.

EFEK SAMPING

Hipotensi adalah efek samping utama bretilium bila diberikan IV

untuk pengobatan aritmia akut. Pemberian IV dapat menimbulkan mual

dan muntah. Obat anti depressan trisiklik dapat mencegah ambilan

bretilium oleh ujung saraf adrenoseptor.

Efek samping amiodaron sering terjadi dan meningkat secara

nyata pada 1 tahun setelah pengobatan; dapat mengenai berbagai

organ, dan dapat membawa kematian. Lebih dari 75% pasien yang

diobati selama 1-2 tahun mengalami efek samping, dan sebanyak 25-

33% pasien menghentikan pengobatan karena efek samping.

Pengobatan dengan sotalol dilaporkan dapat menimbulkan gagal

jantung (1%), proaritmia(2,5%),dan bradikardia(3%). Torsades de

pointes muncul pada 2% pasien yang diobati untuk aritmia ventrikel

maligna, biasanya dalam munggu pertama pengobatan, dan setelah

interval Q-Tc memanjang dengan jelas. Oleh karena itu dosis sotalol

perlu diturunkan bila interval Q-Tc melebihi 0,5 detik.

INTERAKSI OBAT

amiodaron meningkatkan kadar dan efek digoksin, warfarin,

kuinidin, prokainamid, fenitoin, enkainid, fenkainid, dan diltiazem.

Amiodaron meningkatkan kecenderungan bradikardia, henti sinus, dan

penghambatan AV bila diberikan bersama beta-blocker dan atau

penghambat kanal Ca++. Karena eliminasinya lambat, gejala interaksi

dapat bertahan selama beberapa minggu setelah obat dihentikan.

2.4. Kelas IV

Page 33: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Merupakan penghambat kanal Ca++. efek klinis yang penting dari

antagonis Ca++ untuk pengobatan aritmia adalah penekanan potensial

aksi yang Ca++ dependent dan perlambatan konduksi di nodus AV.

EFEK ELEKTROFISIOLOGIK JANTUNG

Verapamil dan diltiazem mempunyai efek langsung terhadap

elektrofisiologik dan mekanik otot jantung dan otot polos pembuluh

darah.

Pembentuka impuls. Verapamil menurunkan kecepatan

depolarisasi spontan fase 4 di serabut purkinje dan dapat menghambat

delayed afterdepolarization dan trigerd activity yang terihat pada

toksisitas digitalis eksperimental.

Efek terhadap aritmia arus-balik. Efek yang palng nyata dari

verapamil dan diltiazem adalah menurunkan kecepatan konduksi

melalui nodus AV dab memperpanjang masa refrakter fungsional nodus

AV. Efek ini diduga merupakan efek laangsung dari penyekatan kanal

Ca++. Depresi nodus AV menimbulkan penurunan respons ventrikel

pada fibrilasi atrium dan menghilangkan takikardia supraventrikuler

paroksismal.

Efek elektrokardiografik. Verapamil dan diltiazem meningkatkan

interval P-R pada irama sinus, dan memperlambat kecepatan ventrikel

pada fibrilasi atrium.

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Untuk mengubah PSVT menjadi irama sinus, verapamil dengan

dosis 5-10 mg diberikan secara IV selama 2-3 menit. Untuk

pengendalian iram ventrikel pada fibrilasi arium, verapamil diberikan

dalam dosis 10 mg selama 2-5 menit, bila perlu diulangi dalam waktu

30 menit. Untuk mencegah kembalinya PSVT atau untuk mengontrol

Page 34: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

irama ventrikel pada fibrilasi atrium, diberikan dosis oral 240-480

mg/hari dibagi dalam 3-4 dosis.

PENGGUNAAN TERAPI

Verapamil telah menjadi obat pilihan pertama untuk pengobatan

serangan akut takikardia supraventrikuler paroksismal yang

disebabkan oleh arus balik pada nodus AV atau karena anomali

hubungan nodus AV. Pemberian Verapamil via IV dengan dosis

75µg/mL memperlambat respon ventrikel sebanyak 30% pada pasien

fibrilasi atrium.

Verapamil dan diltiazem tidak digunakan pada pengobatan

aritmia ventrikel, kecuali jika penyebabnya adalah spasme arteri

koronaria. Dalam hal ini penggunaan antagonis Ca++ tersebut adalah

untuk menghilangkan spasme koroner dan memperbaiki toleransi

jaringan ventrikel terhadap iskhemia dan bukan sebagai obat

antiaritmia.

EFEK SAMPING

Efek samping Verapamil dan diltiazem adalah pada jantung dan

saluran cerna. Penggunaan obat ini secara IV dikontraindikasikan pada

pasien hipertensi, gagal jantung berat, sindrom sinus sakit, blok AV,

sindrom wolfi-Parkinson-White, atau takikardia ventrikel. Verapamil

dapat juga menimbulkan hipotensi berat atau fibrilasi ventrikel pada

pasien dengan tekikardi ventrikel.efek samping saluran cerna pada

Verapamil terutama adalah konstipasi, tetapi keluhan saluran cerna

bagian atas dapat pula terjadi.

INTERAKSI OBAT

Pemberian Verapamil bersama β-bloker atau digitalis secara aditif

dapat menimbulkan bradikardia atau blok AV yang nyata. Interaksi ini

Page 35: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

dapat pula terjadi pada nosdus SA atau nodus AV. Di samping itu

Verapamil berinterakdi dengan digoksin dengan cara yang sama

dengan interaksi kuinidin digoksin. Pemberian Verapamil atau

diltiazem bersama reserpin atau metildopa yang dapat mendepresi

sinus, akan memperhebat bradikardia sinus.

2.5. Lain – lain

1. Digitalis

Digitalis memperlihatkan khasiat vagotonik yang menyebabkan

penghambatan aliran kalsium di nodus AV dan aktivasi aliran kalium

yang diperantarai asetilkolin di atrium.

Efek elektrofisiologi: hiperpolarisasi, pemendekan aksi potensial

atrium, dan peningkatan masa refrakter di nodus AV.

Indikasi: fibrilasi atrium yang menyertai payah jantung bila

antagonis kalsium atau penyekat reseptor beta akan memperburuk

fungsi jantung.

2. Adenosin

Efek adenosin diperantarai melalui interaksinya dengan

reseptor adenosin yang berpasangan dengan protein G. Adenosin

mengaktifkan aliran ion kalium yang sensitive asetilkolin di atrium,

sinus, dan nodus AV sehingga terjadi pemendekan lama aksi

potensial, hiperpolarisasi, dan perlambatan automatisasi. Adenosin

menghambat efek elektrofisiologi dari AMP siklik yang meningkat

karena stimulasi simpatis selanjutnya menurunkan aliran ion

kalsium, penurunan aliran ion kalsium ini akan memperpanjang

masa refrakter nodus AV.

Cara pemberian: bolus intravena (cepat) menimbulkan

perlambatan irama sinus dan kondiksi AV dan meningkatkan masa

refrakter nodus AV, mengaktifkan saraf simpatis. Pemberian melalui

vena sentral.

Page 36: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Efek samping: hipotensi (infus), dada sesak pada dosis 6-12 mg,

bronkopasme, fibrilasi atrium.

Metabolisme: menjalani transport aktif ke dalam semua sel, dan

di dalam sel dimetabolisir oleh enzim deaminase menjadi metabolit

tidak aktif.

Ekskresi: waktu paruh dalam detik.

Interaksi obat: dipiridamol menghambat transportasi adenosine

ke dalam sel. Teofilin dan kafein menghambat reseptor adenosine.

Indikasi: pengobatan takikardia ventrikel yang diduga karena

delayed afterdepolarization.

3. Magnesium

Magnesium memberikan efek langsung dan tidak langsung

melalui efeknya terhadap homeostatis kalium dan kalsium.

Magnesium merupakan antagonis kanal kalsium fisiologik.

Kerja: memperpanjang siklus sinus, memperpanjang konduksi

AV, dan memperlambat konduksi intraatrial dan intravena, masa

refrakter efektif atrium, nodus AV, dan ventrikel.

Efek elektrokardiografi: memperpanjang interval P-R dan Q-T.

Efek samping: intoksikasi dengan gejala hipotensi,

perpanjangan interval P-R dan kompleks QRS, dan peninggian

puncak T. Jika kadar melebihi 5 mmol/l menimbulkan arefleksia,

paralisis pernapasan, dan henti jantung.

Indikasi: intoksikasi digitalis, takikardia ventricular polimorfik

yang disertai perpanjangan interval Q-T (torsades de pointes).

3.Obat Antihipertensi

3.1. Diuretik

Diuretik bekerja meningkatkan ekskresi natrium, air & klorida

sehingga menurunkan volume darah dan cairan ekstraseluler.

Page 37: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Selain mekanisme tersebut, beberapa diuretik juga menurunkan

resistensi perifer sehingga menambah efek hipotensinya.

GOLONGAN TIAZID

Golongan obat : hidroklorotiazid, bendroflumetiazid, klorotiazid

dan diuretik lain yang memiliki gugus aryl-sulfonamida

(indapamid dan klortalidon)

Mekanisme kerja : menghambat transport bersama

(symport) Na-Cl di tubulus distal ginjal, sehingga ekskresi

Na+ dan Cl- meningkat.

Hidroklorotiazid (HCT) merupakan prototipe golongan

tiazid dan dianjurkan untuk sebagian besar kasus hipertensi

ringan dan sedang dalam kombinasi dengan berbagai

antihipertensi lain. Indapamid memiliki kelebihan karena

efektif pada pasien gangguan fungsi ginjal, bersifat netral

pada metabolisme lemak dan efektif meregresi hipertrofi

ventrikel.

Masa kerja : bendroflumetiazid memiliki waktu paruh 3 jam,

hidroklorotiazid 10-12 jam dan indapamid 15-16 jam.

Kontraindikasi : gangguan fungsi ginjal

Efek samping :

- pada dosis tinggi dapat menyebabkan hipokalemia ydan

dapat berbahaya pada pasien yang mendapat digitalis.

- hiponatremi dan hipomagnesemia serta hiperkalemia

- menghambat ekskresi asam urat dari ginjal, dan pd

pasien hiperurisemia dapat mencetuskan serangan

gout akut

- hiperlipidemia (peningkatan kolesterol, LDL dan

trigliserida)

Page 38: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

- pada penderita DM menyebabkan hiperglikemi karena

mengurangi sekresi insulin

DIURETIK KUAT (LOOP DIURETICS, CEILING DIURETICS)

Furosemid, torasemid, bumetanid dan asam etakrinat

Mekanisme kerja : diuretik kuat bekerja di ansa Henle

asenden bagian epitel tebal dengan cara menghambat

kontransport Na+ , K+ , Cl- dan menghambat resorpsi air

dan elektrolit.

Farmakodinamik : waktu paruh diuretik kuat umumnya

pendek sehingga diperlukan pemberian 2 atau 3 kali sehari

Indikasi : pasien hipertensi dengan gangguan funsgsi ginjal

(kreatinin serum >2,5 mg/dL)

Efek samping :

- menimbulkan hiperkalsiura

- menurunkan kalsium darah

DIURETIK HEMAT KALIUM

Amilorid , triamteren dan spironolakton

• Indikasi :

• Kontra indikasi :

- penggunaan harus dihindarkan bila kreatinin serum lebih

dari 2,5 mg/dL

- gagal ginjal

• Efek samping :

- menimbulkan hiperkalemia pada pasien gagal ginjal atau

bila dikombinasi dengan penghambat ACE, ARB, B-blocker,

AINS atau dengan suplemen kalium

- penggunaan harus dihindarkan bila kreatinin serum lebih

dari 2,5 mg/dL

Page 39: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

- spironolakton menyebabkan ginekomastia, mastodinia,

gangguan menstruasi dan penurunan libido pada pria

• Interaksi:

- pemberian kortikosteroid,agonis β-2, da amfoterisin B

memperkuat efek hipokalemia diuretik

- diuretik + kuinidin aritmia ventrikel polimorfik

- AINS mengurangi efek hipertensi diuretik karena

menghambat sintesis prostaglandin di ginjal

- AINS penghambat ACE dan β-blocker dapat meningkatkan

risiko hiperkalemia bila diberikan bersama diuretik hemat

kalium

3.2. Penyekat reseptor beta adrenergik (β-blocker)

Pemberian β-blocker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor

β-bloker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor β1 antara lain:

1. Penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas

miokard sehingga menurunkan curah jantung

2. Hambatan sekresi renin di sel-sel jukstaglomeruler ginjal

engan akibat penurunan produksi angiotensin II

3. Efek sentral yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis,

perubahan pada sensitivitas baroreseptor, perubahan

aktivitas neuron adrenergik perifer dan peningkatan

biosintesis prostasiklin

Dari berbagai β-bloker, atenolol merupakan obat yang sering

dipilih. Bersifat kardioselektif dan penetrasinya ke SSP minimal,

cukup diberikan sekali sehari. Metropolol perlu diberikan dua kali

sehari dan kurang kardioselektif dibanding dengan atenolol. Labelatol

dan karvedilol memiliki efek vasodilatasi karena selain menghambat

reseptor β, obat ini menghambat reseptor α. Sehingga memperkuat

Page 40: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

efek antihipertensi dan mengurangi efek samping seperti rasa dingin

pada ekstremitas.

Indikasi : hipertensi ringan sampai sedang terutama pada pasien

dengan penyakit jantung koroner (khususnya sesudah infark

miokard akut), pasien dengan aritmia supraventrikel dan ventrikel

tanpa kelainan konduksi, pada pasien muda dengan sirkulasi

hiperdinamik, dan pada pasien yang memerlukan antidepresan

trisiklik atau antipsikotik.

Efek samping : bradikardia, blokade AV, hambatan nodus SA dan

menurunkan kakuatan kontraksi miokard

Kontraindikasi : pada keadaan bradikardia, blokade AV derajat 2

dan 3, sick sinus syndrome dan gagal jantung yang belum stabil

PENGHAMBAT ADRENORESEPTOR ALFA (α-BLOKER)

Hambatan reseptor α1 menyebabkan vasodilatasi di arteriol dan

venula sehingga menurunkan resistensi perifer. Venodilatasi

menyebabkan aliran balik vena berkurang yang selanjutnya menurunkan

curah jantung. Venodilatasi α hipotensi ortostatik α refleks takikardia

dan peningkatan aktivitas renin plasma

Indikasi : hipertensi dengan

- dislipidemia/diabetes melitus

- hipertrofi prostat

efek samping

- Efek lain : hipotensi ortostatik sering terjadi pada pemberian dosis

awal atau pada peningkatan dosis (fenomena dosis pertama).

Pasien dengan deplesi cairan (dehidrasi, puasa) dan usia lanjut

lebih mudah mengalami fenomena dosis pertama ini. Gejala,

pusing sampai sinkop.

Page 41: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

sakit kepala, palpitasi, edema perifer, hidung tersumbat, mual dan

lain-lain

ADRENOLITIK SENTRAL

1. METILDOPA

Mekanisme kerja : dalam SSp menggantikan kedudukan DOPA

dalam sintesis katekolamin denga hasil akhir α-metilnorepinefrin.

Stimulasi reseptor α-2 di sentral mengurangi sinyal simpatis ke

perifer.

Indikasi : obat antihipertensi tahap kedua, efektif bila

dikombinasikan dengan diuretik. Dapat digunakan untuk

pengobatan hipertensi pada kehamilan.

Farmakokinetik : absorpsi melalui saluran cerna bervariasi dan

tidak lengkap. Bioavailabilitas oral rata-rata 20-50% diekskresi

melalui urim dalam konjugasi dengan sulfat dan 25% dalam bentuk

utuh. Pada insufisiensi ginjal terjadi akumulasi obat dan

metabolitnya. Waktu paruh obat sekitar 2 jam, tapi efek puncak

tercapai setelah 6-8 jam pemberian oral atau i.v., dan efektifitas

berlangsung sampai 24 jam. Perlambatan efek ini nampaknya

berkaitan dengan proses transport ke SSP, konversinya menjadi

metabolit aktif dan eliminasi yang lambat dari jaringan otak.

Efek samping : yang paling sering sedasi, hipotensi postural,

pusing, mulut kering dan sakit kepala. Depresi, gangguan tidur,

impotensi, kecemasan, penglihatan kabur, dan hidung tersumbat.

Jarang –jarang terjadi anemia, hemolitik autoimun,

trombositopenia, leukopenia, demam obat (drug fever) dan sindrom

seperti lupus (lupus-like syndrome). Pemberhentian mendadak

dapat menimbulkan peningkatan TD mendadak (fenomena

rebound)

2. KLONIDIN

Page 42: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Bekerja pada reseptor α-2 di susunan saraf pusat dengan efek

penurunan simpathetic outflow. Efek hipotensif klonidin terjadi

karena penurunan resistensi perifer dan curah jantung. Penurunan

tonus simpatis menyebabkan penurunan kontraktilitas miokard dan

frekuensi denyut jantung.

Farmakokinetik : absorpsi oral berlangsung cepat dan lengkap

dengan bioavailabilitas mencapai 95%. Dapat pula diberikan

transdermal dengan kadar plasma setara dengan pemberian

peroral. Farmakokinetiknya bersifat non linier dengan waktu paru

6 jam sampai 13 jam. Kira-kira 50% klonidin dieleminasi dalam

bentuk utuh melalui urin. Kadar plasma meningkat pada gangguan

fungsi ginjal atau pada usia lanjut.

Indikasi : sebagai obat ke-2 atau ke-3 bila penurunan diuretik

belum optimal. Untuk beberapa hipertensi darurat. Untuk

diagnosik feokromositoma.

Efek samping :

- Mulut kering dan sedasi setelah beberapa minggu pengobatan.

Kira-kira 10% pasien menghentikan pengobatan karena

menetapnya gejala sedasi, pusing, mulut kering, mual atau

impotensi. Gejala ortosatatik kadang-kadang terjadi terutama bila

ada deplesi cairan. Efek central berupa mimpi buruk, insomnia,

cemas dan depresi.

- Reaksi putus obat sering terjadi pada penghentian mendadak.

Ditandai dengan rasa gugup, tremor, sakit kepala, nyeri abdomen,

takikardia, berkeringat, akibat aktivasi simpatis yang berlebihan.

3. GUANFASIN DAN GUANABENZ

Sifat – sifat farmakologik dan efek sampingnya mirip dengan klonidin.

• Farmakokinetik :

- Guanabenz bioavailabilitasnya tinggi, waktu parah sekitar 6 jam

dan sebagian besar obat dimetabolisme.

Page 43: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

- Guanfasin mempunyai waktu paruh relatif panjang (14-18 jam).

Dieliminasi terutama melalui ginjal dalam bentuk utuh dan

metabolik.

4. MOKSONIDIN DAN RILMEDIN

Mempunyai struktur yang mirip dengan klonidin, tapi 600 kali

lebih selektif terhadap reseptor imidazolin I1 dibandingkan dengan

klonidin.

PENGHAMBAT SARAF ADRENERGIK

Reserpin, guanetidin, guanadrel.

1. RESERPIN

Mekanisme kerja: menghambat sistem saraf simpatis

Farmakodinamik : reserpin teriket kuat pada vesikel di ujung saraf

sentral dan perifer dan menghambat proses penyimpanan (uptake)

katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) ke dalam vesikel.

Selanjutnya katekolamin di pecah oleh enzim monoamin oksidase

di sitoplasma. Proses yang sama juga terjadi untuk 5-

hidroksitriptamin (serotonin).

Kontraindikasi : reserpin tidak dianjurkan dengan riwayat depresi.

Efek samping : SSP, bersifat sentral seperti letargi, mimpi buruk,

depresi mental. mengakibatkan penurunan curah jantung dan

resistensi perifer. Pada sistem kardiovaskular dapat terjadi

bradikardia, hipotensi ortostatik. Efek samping lain, kongesti nasal,

hiperasiditas lambung dan eksaserbasi ulkus peptikum, muntah.

Gangguan fungsi seksual (penurunan libido, impotensi dan

gangguan ejakulasi). Meningkatkan motilitas dan tonus saluran

pencernaan sehingga tidak boleh diberikan pada pasien kolitis

ulseratif.

Page 44: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

2. GUANETEDIN DAN GUANADREL

Mekanisme kerja: bekerja pada neuron adrenergik perifer. Obat ini

di transport secara aktif ke dalam vesikel saraf dan menggeser

norepinefrin ke luar vesikel. Guanetedin diberikan secara intravena

dalam dosis besar, guanetedin akang menggeser noreprinefrin dari

vesikel dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan peningkatan

tekanan darah. Hal ini tidak terjadi pada pemberian oral, karena

penggeseran noreprinefrin terjadi perlahan-lahan dan mengalami

degradasi oleh monoamin oksidase sebelum mencapai sel sasaran.

Guanetedin menurunkan tekanan darah dengan cara menurunkan

curah jantung dan resistensi perifer. Efek venodilator yang kuat

dari obat ini disertai terhambatnya reflek kompensasi simpatis.

Indikasi : guanetedin digunakan untuk hipertensi berat yang tidak

responsif dengan obat lain.

Efek samping : hipotensi ortostatik atau diare

Guanadrel mempunyai mekanisme kerja, efek farmakodinamik dan

efek samping yang mirip dengan guanetedin, tapi lebih jarang

menimbulkan diare.

PENGHAMBAT GANGLION

1. Trimetafan

Indikasi : hipertensi darurat terutama aneurisma aorta disekan

akut, menghasilkan hipotensi yang terkendali seama operasi besar.

Efek samping : ileus paralitik dan paralisis kandung kemih, mulut

kering, penglihatan kabur dan hipotensi ortostatik. Selain itu

trimetafan dapat menyebabkan pembebasan histamin dari sel mast

sehingga dapat menimbulkan reaksi alergi.

3.3. Vasodilatasor

Page 45: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Hidralazin, minoksidil dan diazoksid

HIDRALAZIN

Mekanisme kerja : bekerja langsung merelaksasi oto polos arteriol.

Sedangkan otot polos vena hampir tidak dipengaruhi. Vasodilatasi

yang kuat berupa peningkatan kekuatan dan frekuensi denyut

jantung, peningkatan renin dan noreprinefrin plasma.

Indikasi : untuk hipertensi darurat seperti pada glomerulonefritis

akut dan eklampsia

Farmakokinetik : diabsorpsi baik melalui saluran cerna, tapi

bioavailabilitasnya relatif rendah karena adanya metabolisme lintas

pertama yang besar. Pada asetilator lambat dicapai kadar plasma

yang lebih tinggi, dengan efek hipotensi berlebihan dan efek

samping yang lebih sering.

Kontraindikasi : hipertensi dengan PJK dan tidak dianjurka pada

pasien diatas 40 tahun.

Efek samping : sakit kepala, mual, flushing, hipotensi, takikardia,

palpitasi angina pektoris. Iskemik miokard dapat terjadi pada

pasien PJK. Pemberhentian obat dapat terjadi setelah terapi lama

(6 bulan lebih) berupa demam, artralgia, splenomegali, sel E positif

di darah perifer. Efek samping lain neuritis perifer, diskrasia

darah, hepatotoksisitas dan kolangitis akut

MONOKSIDIL

Mekanisme kerja : bekerja dengan membuka kanal kalium sensitif

ATP (ATP-dependent potassium channel) dengan akibat terjadinya

refluks kalium dan hiperporalisasi membran yang diikuti oleh

relaksasi otot polos pembuluh darah dan vasodilatasi. Efeknya

lebih kuat pada arteriol daripada vena. Obat ini menurunkan

tekanan sistol dan diastol yang sebanding dengan tingginya

tekanan darah awal. Efek hipotensifnya minimal pada subjek yang

normotensif.

Page 46: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Farmakokinetik : diserap baik pad pemberian oral. Bioavailabilitas

mencapai 90% dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1 jam.

Obat ini merupakan prodrug yang harus mengalami penambahan

gugus sulfat sebelum aktif sebagai vasolidator. Kadar plasma tidak

berkolerasi langsung dengan efek terapi. Waktu paruh 3-4 jam,

tapi efek terapi bertahan sampai 24 jam atau lebih. Metabolisme

terjadi di hati dengan cara konjugasi dengan glukuronida. Ekskersi

melalui urin, 20% terutama tidak berubah.

Indikasi : hipertensi berat akselerasi atau maligna dan pada pasien

dengan gagal ginjal lanjut.

Efek samping : retensi cairan dan garam, efek samping

kardiovaskular karena refleks simpatis dan hipertrikosis. Selain itu

terjadi gangguan toleransi glukosa dengan tendensi hiperglikemi;

sakit kepala, mual, erupsi obat, rasa leleh dan rasa nyeri tekan di

dada.

DIASOKZID

Obat ini merupakan derivat benzotiadiazid dengan struktur mirip

tiazid, tapi tidak memiliki efek diuresis.

Mekanisme kerja, farmakodinamik dan efek samping diasokzid mirip

dengan minoksidil.

Indikasi : diberikan secara intravena untuk mengatasi hipertensi

darurat. Hipertensi maligna, hipertensi ensefalopati, hipertensi

berat pada glomerulonefritis akut dan kronik.

Efek samping : retensi cairan dan hiperglikemi. Relaksasi uterus

sehingga dapat menggangu proses kelahiran bila digunakan pada

eklampsia. Jangka panjang juga dapat terjadi hipertrikosis.

NATRIUM NITROPRUSID

Mekanisme kerja: merupakan donor NO yang bekerja mengaktifkan

guanilat siklase dan meningkatka konversi GTP ,menjadi GMP-siklik

Page 47: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

pada otot polos pembuluh darah. Selanjutnya terjadi penurunan

pembuluh kalsium intrasel dengan efek akhir vasodilatasi arteriol dan

venula.dnyut jantung karena reflek simpatis.

Indikasi : Efektif untuk mengatasi hipertensi darurat apapun

penyebabnya.

Efek samping : hipotensi, efek toksik perubahan konversi nitropusid

menjadi sianida dan tiosianat . dapat juga terjadi methemoglobinemia

dan asidosis. Hipertensi rebound.

3.4. Penghambat angiotensin-converting enzyme (ACE-

inhibitor) dan Penghambat reseptor angiotensin

(angiotensin-reseptor blocker, ARB)

PENGHAMBAT ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME (ACE-

INHIBITOR)

ACE-Inhibitor dibedakan atas dua kelompok:

1. Yang bekerja langsung, kaptopril dab lisinopril

2. Prodrug, contohnya enalapril, kuinapril, perindopril,ramipril,

silazapril, benazepril, fosinoprildll.

Mekanisme : ACE-Inhibitor menghambat perubahan AI menjadi AII

sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron.

Menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin

dalam darah meningkat dan berperan dalam efek vasodilatasi ACE-

Inhinitor. Vasodilatasi seacara langsung akan menurunkan tekanan

darah, dan bekurangnya aldosteron akan menyebabkan sekresi air

dan natrium dan retensi kalium.

Farmakokinetik : kaptopril. Diabsorpsi dengan baik pada

pemberian oral dengan bioavailabilitas 70-75%. Pemberian

bersama makanan akan mengurangi absorpsi sekitar 30%, maka

dari itu obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan. Sebagian

besar ACE-Inhibitor mengalami metabolisme di hati, kecuali

Page 48: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

lisinopril yang tidak dimetabolisme, eliminasi umunya melalui

ginjal, kecuali fosinopril yang mengalami eliminasi di ginjal dan

bilier.

Indikasi : efektif untuk hipertens ringan, sedang maupun berat.

Hipertensi dengan gagal jantung kongestif, adan hipertensi dengan

diabetes, disiplidemia dan obesitas.

Efek samping : hipotensi, batuk kering, hiperkalemia, rush, edema

angioneurotik, gagal ginjal akut, proteinuria dan efek teratogenik.

Kontraindikasi : wanita hamil karena bersifat teratogenik. Ibu

menyusui karena diekskresikan melalui ASI sehingga berakibat

buruk pada fungsi ginjal bayi. Stenosis arteri renalis bilateral atau

unilateral.

ANTAGONIS RESEPTOR ANGIOTENSIN II (Angiotensin receptor

blocker, ARB)

Reseptor AngII dibagi menjadi dua kelompok besar yaitu reseptor AT1

dan AT2. Reseptor AT1 terutama otot polos pembuluh darah dan di otot

jantung. Selain itu terdapat juga di otak, ginjal dan kelenjar adrenal.

Reseptor AT1 memperantai semua efek fisiologis AngII terutama yang

berperan dengan homeostasis kardiovaskular. Reseptor AT2 terdapat

dimedula adrenal dan mungkin juga di SSP, tapi sampai sekarang

fungsinya belum jelas.

Mekanisme kerja : losartan merupakan prototipe obat golongan ARB

yang selektif pada reseptor AT1. Obat ini menghambat semua efek

AngII, seperti: vasokontriksi, sekresi aldosteron, rangsangan saraf

simpatis, efek sentral AngII (sekresi vasoperin, rangsangan haus),

stimulasi jantung, efek renal dan efek jangka panjang berupa

hipertrofi otot polos pembuluh darah dan miokard.

Farmakokinetik: losartan diabsorpsi dengan baik melalui saluran

cerna dengan bioavailabilitas sekitar 33%. Absorpsinya tidak

dipengaruhi oleh adanya makanan di lambung. Waktu paruh eliminasi

(t1/2α) ± 1-2 jam, tapi obat ini cuku diberikan satu atau dua kali

Page 49: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

sehari, karena kira-kira 15% losartan dalam tubuh diubah menjadi

metabolit (5-carboxylic acid) dengan potensi 10 sampai 40 kali

losartan dan masa paruh yang jauh lebih panjang (t1/2β: 6-9 jam).

Losartan dan metabolitnya tudak dapat menembus sawar darah otak.

Sebagian besar diekskresi melalui feses sehingga tidak diperlukan

penyesuaian dosis pada gangguan fungsi ginjal termasuk pasien

hemodialisis dan pada usia lanjut. Tapi dosis harus disesuaikan pada

gangguan fungsi hepar.

Indikasi : hipertensi renovaskular dan hipertensi genetik

Kontraindikasi: kehamilan pada trimester 2 dan 3, wanita menyusui

dan stenosis arteri renalis bilateral atau stenosis pada satu-satunya

ginjal yang masih berfungsi.

Efek samping: hipotensi, hiperkalemia, fetotoksik

3.5. Antagonis kalsium

Antagonis kalsium menghambat influx kalsium pada sel otot polos

pembuluh darah dan miokard. Menimbulkan relaksasi arteriol.

Perbandingan sifat berbagai antagonis kalsium:

1. Golongan dihidropiridin (DHP, yakni nifedipin, nikardipin,

isradipin, felodipin, dan amlodipin) bersifat vaskuloselektif dan

generasi yang bru memiliki selektivitas yang tinggi. Sifat

vaskuloselektif ini menguntungkan karena: a) efek langsung pada

nodus AV dan SA minimal; b) menurunkan resistensi perifer

tanpa penurunan fungsi jantung yang berarti; c) relatif aman

dalam kombinasi dengan β-blocker.

2. Bioavailabilitas oral relatif rendah. Eliminasi presistemik

(metabolisme lintas pertama) yang tinggi di hati. Amlodipin

memiliki bioavailabilitas yang relatif tinggi dibanding antagonis

kalsium lain.

Page 50: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

3. Kadar puncak tercapai dengan cepat. Hal ini menyebabkan TD

turun dengan cepat, dan ini dapat mencetuskan iskemia miokard

atau serebral. Absorpsi amlodipin dan sedian lepas lambatlainnya

terjasi secara pelan-pelan sehingga dapat mencegah penurunan

tekanan darah yang mendadak.

4. Waktu paruh umumnya pendek/sedang sehingga harus diberikan

2 atau 3 kali sehari. Amlodipin memiliki waktu paruh yang

panjang sehingga cukup diberikan sehari sekali. Kadarnya pada

jam ke 24 masih 2/3 dari kadar puncak.

5. Semua antagonis kalsium di metabolisme di hati. Penggunaannya

pada pasien sirosis hati dan usia lanjut harus dilakukan dengan

sangat hati-hati.

6. Antagonis kalsium sangat sedikit sekali yang diekskresi dalam

bentuk utuh lewat ginjal sehingga tidak perlu penyesuaian dosis

pada hangguan fungsi ginjal.

7. Isradipin dan amlodipin tidak mempengaruhi kadar digoksin yang

diberikan bersama. Kadar verapamil dan amlodipin tidak

dipengaruhi oleh simetidin.

- Indikasi: hipertensi dengan kadar renin yang rendah seperti

pada usia lanjut. Nifedipin oral sangat bermanfaat untuk

mengatasi hipertensi darurat.

- Efek samping: nifedipin kerja singkat paling sering

menyebabkan iskemia miokard atau serebral, edema perifer.

Sakit kepala, muka merah terjadi karena vasodilatasi arteri

meningeal dan di daerah muka. Bardiaritmia dan gangguan

konduksi, efek inotropik negatif terutama terjadi akibat

verapamil dan dilitiazem. Konstipasi dan retensi urin.

Kadang-kadang terjadi refluks esofagus. Hiperplasia gusi

dapat terjadi dengan semua antagonis kalsium.

4.Obat Antiangina

Page 51: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

1. Nitrat Organik

Mekanisme Kerja

Nitrat organikmerupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah

dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO).

Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler

dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol

(glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme

dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar

cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi

miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi

pertama inni bersifat non-endothelium-dependent.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah sifat endothelium-dependent,

dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2)

dari endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keeadaan dimana

endothelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia,

efek inni hilang.

Atas dasar kedua hal ini, nitrat organik dapat menimbulkan

vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi trombosit.

Farmakokinetik

Nitrat organik diabsorpsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual

dan oral. Metabolisme obat dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati

yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang

larut air yang tidak aktif atau memiliki efek vasodilatasi lemah. Efek

lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat

organik oral sangat kecil (nirtogliserin dan isosorbid dinitrat <20%).

Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara

cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual. Pada

pemberian sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai

dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitrat nya yang

mempunyai efek vasodilatasi 10x kurang kuat, mempunyai waktu

Page 52: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

paruh kira-kira 40 menit. Pemberian preparat inhalasi diabsoprsi

lebih cepat dan seperti preparat sublingual menghindari efek

metabolisme lintas pertama di hati.

Farmakodinamik

Efek Kardiovaskular: nitrat organik menurunkan kebutuhan dan

meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus

vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem

vaskular. Pada dosis rendah nitrat menimbulkan venodilatasi sehingga

terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus.

Venous pooling ini meyebabkan berkurangnya alir balik darah ke

dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan

(preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen

miokard akan menurun.

Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil.

Karena kapasitas vena meningkat, maka dapat terjadi hipotensi

ortostatik, dan sinkop. Dilatasi arteriol temporal dan meningeal

menimbulkan kemerahan di muka (flushing) dan sakit kepala

berdenyut. Pada dosis yang lebih tinggi, selain vena, nitrat organik

jugan menimbulkan dilatasi arteriol perifer sehingga tekanan darah

sistolik dan diastolik menurun (afterload). Nitrat organik

menyebabkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar di daerah

epikardial maka redistribusi aliran darah pada daerah iskemik mejadi

lebih baik dibandingkan dengan sebelumnya. Dengan cara ini, nitrat

oksigen menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung melalui

venodilatasi, menurunnya volume ventrikel dan curah jantung

sehingga beban hulu (preload) dan beban hilir (afterload) berkurang.

Suplai oksigen meningkat karena perbaikan aliran darah miokard ke

daerah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu sehingga

perfusi subendokard membaik.

Efek lain: Nitrovasodilator menimbulkan relaksasi oto polos bronkus,

saluran empedu, saluran cerna dan saluran kemih. Tetapi karena

Page 53: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

efeknya hanya selintas, maka tidak bermakna secara klinis.

Peningkatan cGMP oleh nitrat organik dapat menurunkan agregasi

trombosit tetapi jumlah studi prospektif tidak menunjukkan manfaat

dalam meningkatkan survival pasien dengan infark jantung akut.

Indikasi

Angina pektoris

Infark jantung

Gagal jantung kongestif

Kontraindikasi

Pasien yang mendapat sildenafil

Dosis

Sediaan Dosis IntervalLama

Kerja

1. nitrat kerja singkat

a) amilnitrit inhalasi

0.18-0.3

ml inhalasi 3-5 menit

b) preparat sublingual

Nitrogliserin

0.15-0.6

mg

sesuai

keperluan

10-30

menit

isosorbid dinitrat 2.5-5 mg

sesuai

keperluan

10-60

menit

eritril tetranitrat 5-10 mg

sesuai

keperluan

2. nitrat kerja lama

a) preparat oral

isosorbid dinitrat biasa 10-60 mg 4-6 jam 4-6 jam

isosorbid dinitrat lepas lambat 20-80 mg 12-24 jam

isosorbid mononitrat biasa 20 mg 12 jam 6-10 jam

isosorbid mononitrat lepas 30-240 mg 24 jam

Page 54: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

lambat

nitrogliserin lepas lambat 6.5-13 mg 6-8 jam 6-8 jam

eritritol tetranitrat 10 mg

pentaeritritol tetranitrat 10-20 mg 4-6 jam

b) preparat salep

nitrogliserin 2% 4-8 jam 4-6 jam

c) preparat transdermal

nitrogliserin

lepas lambat (disc/path) 10-25 mg 24 jam 8-10 jam

d) preparat lepas lambat, bukal

nitrogliserin 1-2 mg 4 jam 3-6 jam

e) intravena nitrogliserin

5-10

mcg/menit

Efek Samping

Umumnya berhubungan dengan efek vasodilatasinya. Pada awal

terapi sering ditemukan sakit kepala, flushing karena dilatasi arteri

serebral. Dapat pula terjadi hipotensi postural. Bila hipotensi berat

terjadi bersama refleks takikardi, hal ini dapat memperburuk angina.

Nirtat organik terutama pentaeritrol tetranitrat dapat menimbulkan

rash.

2. Penghambat Adrenoreseptor Beta (β-Bloker)

Mekanisme Kerja

β-bloker menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung dengan cara

menurunkan frekuensi denyut jantung, tekanan darah dan

kontraktilitas. Suplai oksigen meningkat karena penurunan frekuensi

denyut jantung sehingga perfusi koroner mambaik saat diastol. Efek

yang kurang menguntungkan β-bloker ialah peningkatan volume

diastolik akhir yang meningkatkan kebutuhan oksigen.

Page 55: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Farmakokinetik, Farmakodinamik dan Dosis

ObatKelaruta

n

Elimina

si

Kardioselekt

ivitasAktivitas Dosis

dalam

lemak(reseptor)

Simpatomi

metikantiangina

Intrinsik

asebutol

ol rendah hati + +

200-600 mg

2x sehari

atenolol rendah ginjal + - 50-100 mg

bisoprol

ol

10-2- mg 1x

sehari

labetalol rendahhati - -

100-600

mg/hari

metoprol

ol sedang hati + -

50-100 mg 3x

sehari

nadolol rendah ginjal - - 40-80 mg/hari

penbutol

ol tinggi hati - + 20mg/hari

pindolol sedangginjal&

hati - +

5-20 mg 3x

sehari

propanol

ol tinggi hati - -

60 mg 4x

sehari

Indikasi

Pengobatan serangan angina tidak stabil

Infark jantung

Angina stabil kronik

Kontraindikasi

Hipotensi

Bradikardia simptomatik

Blok AV derajat 2-3

Page 56: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Gagal janntung kongestif

Eksaserbasi seranngan asma

Diabetes melitus dengan episode hipoglikemi

Efek Samping

Terhadap sistem saraf otonom: menurunkan konduksi dan kontraksi

jantung sehingga dapat terjadi bradikardia dan blok AV.

β-bloker dapat memperburuk penyakir Raynaud.

β-bloker dapat mencetuskan bronkospasme peda pasien dengan

penyakit paru.

β-bloker dapat menurunkan kadar HDL dan meningkatkan

trigliserida.

3. Penghambat Kanal Ca++

Mekanisme Kerja dan Farmakodinamik

Pada otot jantung dan otot polos vaskular, Ca++ terutama berperan

dalam peristiwa kontraksi. Meningkatnya Ca++ dalam sitosol akan

meningkatkan kontraksi. Pada otot rangka relatif tidak tidak

memerlukan Ca++ ekstrasel karena sistem sarkoplasmik retikulum

yang telah berkembang baik. Penghambat kanal Ca++ menghambat

masuknya Ca++ ke dalam sel, sehingga terjadi relaksasi otot polos

vaskular, menurunnya kontraksi otot jantung dan menurunnya

kecepatan nodua SA serta konduksi AV. Semua penghambat kanal Ca+

+ menyebabkan relaksasi otot polos arterial, tetapi efek hambatan ini

kurang terhadap pembuluh darah vena, sehingga kurang

mempengaruhu beban preload. Penghambat kanal Ca++ meningkatkan

suplai oksigen otot jantung dengan cara: dilatasi koroner dan

penurunan tekanan darah dan denyut jantung yang mengakibatkan

perfusi endokard membaik.

Farmakokinetik

Walaupun absorpsi per oral hampir sempurna, tetapi

bioavailabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas pertama

Page 57: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

dalam hati. Efek obat tampak setelah 30-60 menit pemberian, kecuali

pada derivat yang mempunyai waktu paruh panjang. Pemberian

berulang meningkatkan bioavailabilitas obat karena enzim

metabolisme di hati menjadi jenuh/

Indikasi

Angina varian

Angina stabil kronik

Angina tidak stabil

Aritmia

Hipertensi

Kardiomiopati hipertrofik

Penyakit Raynaud

Spasme serebral

Kontraindikasi

Aritmia karena konnduksi antegrad seperti sindrom Wolff-Parkinson-

White atau fibrilasi atrium.

Dosis

Obatdosis

(mg)

frekuensi/

hari

nifedipin10

mg3-4x

nifedipin (long

acting) 30-60 1x

amlodipin

2.5-

10 1x

felodipin

2.5-

20 1x

isradipin

2.5-

10 2x

nicardipin 20-30 1x

Page 58: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

mg

nicardipin SR

60-

120m

g 2x

nisoldipin

Okt-

40 1x

verapamil

80-

320

mg 2-3x

diltiazem

90-

180 3x

diltiazem SR

120-

540 1x

verapamil SR

240-

480 1-2x

Efek Samping

Efek samping yang ditimbulkan salah satu nya adalah vasodilatasi

berlebihan. Gejala yang tampak berupa pusing, sakit kepala,

hipotensi, reflex takikardia, flushing, mual, muntah, edema perifer,

batuk, edema paru, dll. Verapamil lebih sering menimbulkan

konstipasi dan hiperplasia gingiva. Kadang terjadi rash, somnolen dan

kenaikan enzim hati.

4. Terapi Kombinasi

Tujuan terapi kombinasi adalah meningkatkan efektivitasdan

mengurangi efek samping. Tetapi perlu diingat, bahwa kombinasi terutama

3 obat yang digunakan sekaligus, dapat menimbulkan bahaya efek samping

yang lebih nyata.

Nitrat organik dan β-bloker

Page 59: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Kombinasi ini meningkatkan aktivitas terapi pada angina stabil

kronik. β-bloker menghambat refleks takikardia dan inotropik positif

oleh nitrat organik, sedangkan nitrat organik dapat mengurangi

kenaikan volume diastolik dapat mengurangi kenaikan volume

diastolik akhir ventrikular kiri akibat β-bloker dengan cara

menimbulkan venous pooling. Nitrat organik juga mengurangi

kenaikan resitensi koroner yang disebabkan oleh β-bloker.

Penghambat kanal kalsium dan β-bloker

Bila efek nitrat organik atau β-bloker kurang memadai, maka kadang

perlu ditambahkan penghambat kanal kalsium, terutama bila

terdapat vasospasme koroner. Sebalikya refleks takikardia yang

terjadi karena penghambat kanal kalsium dapat dikurangi oleh β-

bloker.

Penghambat kanal kalsium dan nitrat organik

Kombinasi ini bersifat aditif, karena penghambat kalsium

mengurangibeban hilir, sedangkan nitrat organik mengurangi beban

hulu.

Kombinasi penghambat kanal kalsium, β-bloker dan nitrat organik

Digunakan apabila serangan angina tidak membaik pada pemberian

kombinasi 2 macam antiangina, maka dapat diberikan kombinasi 3

jenis obat. Tetapi kejadian efek samping akan meningkat secara

bermakna.

5.Hipolipidemik

1. ASAM FIBRAT

FARMAKODINAMIK

Bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome

proliferator – activated receptors (PPARs) yang mengatur transkripi

gen. Akibat interaksi obat ini dengen PPAR isotipe α (PPARα) maka

Page 60: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan

penurunan ekspresi Apo C-III. Peninggian kadar LPL meningkatkan

klirens lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo C-

III hati akan menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat

karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo A-II. Pada umumnya

LDL hanya sedikit menurun. Pada pasien terutama dengan

hipertrigliseridemia, kadar LDL seringkali meningkat bersamaan

dengan menurunnya kadar trigliserida oleh gemfibrozil. Penurunan

LDL diduga disebebkan karena meningkatnya jumlah reseptor LDL

karena peningkatan produksi SREBP-1 (Sterol Regulatory Element

Binding Proteins-1) hati diinduksi oleh PPARα.

FARMAKOKINETIK

Semua derivat asam fibrat diabsorpsi lewat usus secara cepat dan

lengkap (>90%) terutama bila diberikan bersama makanan.

Pemecahan ikatan ester terjadi sewaktu absorpsi dan kadar puncak

plasma tercapai dalam 1-4 jam. Lebih dari 95% obat terikat pada

protein, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi: gemfibrozil

dapat menembus sawar plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat

diekskresi dalam urin (60%) dalam bentuk glukuronid dan 25% lewat

tinja.

INDIKASI

Merupakan obat pilihan utama pada pasien hiperlipoproteinemia tipe

III dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000

mg/dL).

KONTRAINDIKASI

Pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan masa

menyusui.

DOSIS

Klofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari

dengan dosis total sampai 2 g. Dosis obat harus dikurangi pada pasien

hemodialisis. Fenofibrat diberikan tunggal 200-400 mg/hari.

Page 61: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Bezafibrat diberikan 1-3 kali 200 mg sehari. Gemfibrozil biasanya

diberikan 600 mg 2 x sehari ½ jam sebelumnya makan pagi dan

makan malam.

EFEK SAMPING

Efek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan saluran

cerna (mual, mencret, perut kembung, dll) yang terjadi pada 10%

pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah ruam kulit,

alopesia, impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah,

gangguan irama jantung, dll. Derivat asam fibrat kadang-kadang

menyebabkan peningkatan CPK dan transaminase disertai miositis

(flu-like myositis); CPK dan transaminase dapat juga meningkat tanpa

gejala miositis. Risiko miositis meningkat bila digunakan bersama

statin.

2. RESIN

FARMAKODINAMIK

Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam

empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik

sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat.

Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan

menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari

kolesterol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka

kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan

keluar bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan

kolesterol dalam hati. Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalaam

hati akan menyebabkan terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya

jumlah reseptor LDL sehingga katabolisme LDLD meningkat dan

meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivitas

HMG CoA akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin.

Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung dari kemampuan

sel hati dalam meningkatkan jumlah reseptor LDL fungsional

Page 62: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

sehingga tidak efektif untuk pasien dengen hiperkolesterolemia

familial homozigot dimana reseptor LDL fungsional tidak ada. Efek

resin akan meningkat bila diberikan bersama pengambat HMG CoA

reduktase. Peningkatan produksi asam empedu akan diikuti oleh

meningkatnya sintesis trigliserida dalam hati. Penurunan kolesterol

LDL oleh resin bersifat dose-dependent.

FARMAKOKINETIK

Derivat resin merupakan hipolipidemik yang paling aman karena tidak

diabsorpsi saluran cerna. Obat-obat ini juga relatif aman digunakan

pada anak. Kolestiramin adalah garam klorida dari basic anion

exchange resin yang berbau dan berasa tidak enak. Kolestiramin dan

kolestipol bersifat hidrofilik, tetapi tidak larut dalan air, tidak dicerna

dan tidak diabsorpsi.

INDIKASI

Merupakan obat pilihan tipe IIa hiperkolesterolemia;

menurunkan sampai 25% kadar kolesterol plasma dan

menghilangkan santomata. Jika dikombinasikan dengan

niacin, efeknya makin kuat.

KONTRAINDIKASI

Tidak diberikan pada tipe IV dan V, karena makin meningkatkan

VLDL.

DOSIS

Dosis kolestiramin dan kolestipol yang dianjurkan adalah 12-16 g

sehari dibagi 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3

kali 8 g. Dosis pada anak adalah 10-20 g/hari. Ditelah sebagai larutan

atau dalam sari buah untuk mengurangi iritasi, bau dan rasa yang

mengganggu. Colesevelam diberikan 2x3 tablet @ 625 mg atau

sekaligus 6 tablet. Resin tidak bermanfaat dalam keadaan

hiperkilomikronemia, peninggian VLDL atau IDL dan bahkan dapat

meningkatkan kadar trigliserida. Untuk pasien hiperlipoproteinemia

Page 63: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

dengan peningkatan VLDL (tipe IIb atau IV) perlu tambahan obat lain

(mis. asam nikotinat dan asam fibrat)

EFEK SAMPING

Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping

tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah

beberapa waktu. Colesevelam dalam saluran cerna membentuk gel

sehingga dapat mengurangi iritasi. Konstipasi dapat dikurangi dengan

makanan berserat. Klorida yang diabsorpsi dapat menyebabkan

terjadinya asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda yang

menerima dosis besar. Disamping meningkatkan trigliserida plasma,

resin juga meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase

sementara. Akibat gangguan absorpsi lemak atau steatore dapat

terjadi gangguan absorpsi vitamin A, D dan K serta

hipoprotrombinemia. Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid,

furosemid, propaolol, statin, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutazon dan

warfarin sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4

jam setelah pemberian kolestiramin.

3. PENGHAMBAT HMG CoA REDUKTASE

FARMAKODINAMIK

Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam

hati, dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat

penurunan sintesis kolesterol ini maka SREBP yang tedapat pada

membran dipecah oleh protease lalu diangkut ke nukleus. Faktor-

faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL

sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan

jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan

kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL

juga menurun sedangkan HDL meningkat. Statin menurunkan

kejadian penyakit jantun gkoroner fatal dan nonfatal, stroke dan

angka mortalitas totalnya.

Page 64: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

FARMAKOKINETIK

Semua statin, kecusli lovastatin dan simvastatin berada dalam bentuk

asam β-hidroksi. Kedua statin disebut diatas merupakan prodrug

dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi

bentuk aktif asam β-hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75% kecuali

fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami

metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam

kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). Obat-obat ini

sebagian besar terikat protein plasma. Sebagian besar diekskresi oleh

hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal.

INDIKASI

Hiperkolesterolemia primer, menurunkan kadar kolesterol pada

pasien hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia.

KONTRAINDIKASI

Hamil, menyusui, pasien dengan penyakit hati aktif atau peningkatan

serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.

DOSIS

Lovastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam.

Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4

minggu. Simvastatin : Awal 10 mg/hari dosis tunggal pada malam

hari. Dapat disesuaikan dengan interval kurang dari 4 minggu;

kisaran lazim 10-40 mg/hari. Penyakit jantung koroner, awal 20 mg

1x/hari malam hari. Pravastatin : Awal 10-20 mg/hari, sebelum tidur

malam. Fluvastatin : Awal 20 mg/hari sore hari, kisaran lazim 20-40

mg/hari. Dapat disesuaikan dengan interval 4 minggu sampai 40 mg

2x/hari. Atorvastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan

malam. Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan

interval 4 minggu.

EFEK SAMPING

Umumnya statin ditoleransi baik oleh pasien. Pada kira-kira 1-2%

pasien terjadi peningkatan kadar transaminase hingga melebihi 3 x

Page 65: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

nilai normal. Dalam segi keamanan perlu dilakukan pemeriksaan

transaminase pada awal pemberian dan 3-6 bulan setelahnya. Jika

normal, maka uji ulang dapat dilakukan setelah 6-12 bulan. Obat

harus dihentikan jika didapat kadar transaminase yang tetap tinggi

aatau bertambah tinggi. Efek samping statin yang potensial

berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Insidens miopati rendah

(<1 %) tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat tertentu

seperti fibrat dan asam nikotinat dan mempengaruhi metabolisme

statin. Losartan, simvastatin, atorvastatin dan serivastatin terutama

dimetabolisme oleh CYP3A4 sedangkan fluvastatin dan rosuvastatin

lewat CYP2C9. Pravastatin dimetabolisme lewat cara lain termasuk

reaksi nonenzimatik dan enzimatik dalam saluran cerna dan hati.

Golongan statin yang dimetabolisme lewat CYP3A4 akan

berakumulasi dalam plasma bila diberikan bersama obat yang

menghambat atau berkompetisi untuk CYP3A4 seperti antibiotik,

makrolid, siklosporin, ketikenazol, penghambat protease HIV,

takrolinus, nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan risiko miositis juga

terjadi bila digunakan bersama amiodaron atau verapamil. Sebaliknya

obat-obat yang mestimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturat,

griseofulvin dan rifampin akan mengurangi kadar plasma statin. Hal

serupa juga terjadi pada penghambat CYP2C9 seperti ketokenazol,

metronidazol, sulfinpirazon, amiodaron dan simetidin yang akan

meningkatkan kadar plasma fluvastatin dan rosuvastatin bila

diberikan bersamaan. Pravastatin tampaknya merupakan obat terpilih

bila digunakan bersama verampamil, ketokenazol, makrolid dan

siklosporin. Kombinasi serivastatin dan gemfibrozil telah dilarang

karena sejumlah laporan mengenai miopati. Pada pasien dengan

miopati dapat terjadi mioglobinuria dan gagal ginjal dimana CPK

serum meningkat hingga 10x lebih. CPK harus diukur pada awal

terapi lalu tiap interval 2-4 sesudahnya. Perbedaan lipofilisitas

diantara statin tampaknya tidak bermakna secara klinis. Efek samping

Page 66: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

lain yang dapa terjadi adalah gangguan saluran cerna, sakit kepala,

rash, neuropati perifer dan sindrom lupus. Belum diketahui keamanan

penggunaan statin pada kehamilan. Demikian pula statin sebaiknya

tidak digunakan ibu laktasi. Penggunaan pada anak dibatasi hanya

untuk hiperkolesterolemia familial homozigot dan kasus-kasus

tertentu yang heterozigot.

4. ASAM NIKOTINAT

FARMAKODINAMIK

Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat (niasin) harus

diberikan dalam dosis yang lebih besar daripada yang diperlukan

untuk efeknya sebagai vitamin. Pada jaringan lemak, asam nikotinat

menghambat hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive lipase,

sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan

mengurangi sintesis trigliserida hati. Penurunan sintesis trigliserida

akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL

menurun. Selain itu asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas LPL

yang akan menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. Kadar

HDL meningkat sedikit sampai sedang karena menurunnya

katabolisme Apo AI oleh mekanisme yang belum diktehaui. Obat ini

tidak mempengaruhi katabolisme VLDL, sintesis kolesterol total atau

ekskresi asam empedu.

FARMAKOKINETIK

Niasin diberikan per oral. Zat ini diubah dalam tubuh menjadi

nikotinamid yang dimasukkan dalam kofaktor nikotinamid adenine

dinukleotida (NAD). Niasin adalah derivat nikotinamid dan metabolit

lain dikeluarkan dalam urin. Nikotinamid sendiri tidak menurunkan

kadar lipid dalam plasma.

INDIKASI

Berguna sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan semuia jenis

hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia kecuali tipe I. Asam

Page 67: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

nikotinat terutama bermanfaat pada pasien hiperlipoproteinemia tipe

IV yang tidak berhasil diobati dengan resin.

KONTRAINDIKASI

O b a t i n i dikontraindikasikan pada penderita penyakit hati, ulkus

peptikum dan diabetes mellitus.

DOSIS

Asam nikotinat biasa diberikan perotal 2-6 g sehari terbagi dalam 3

dosis bersama makanan; mula-mula dakam dosis rendah (3 kali 100-

200 mg sehari) lalu dinaikkan setelah 1-3 minggu.

EFEK SAMPING

Efek samping yang paling mengganggu adalah gatal dan kemerahan

kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk yang timbul dalam

beberapa menit – jam setelah makan obat. Efek ini dilangsungkan

lewat jalur prostaglandin karena pemberian aspirin dapat mencegah

tibulnya gangguan ini, tetapi efek ini akan cepat menghilang bila obat

diteruskan (takifilasis). Efek samping yang paling berbahaya adalah

gangguan fungsi hati ditandai dengan kenaikan kadar fosfatase alkali

dan transaminase terutama pada dosis tinggi (diatas 3 gr). Efek

samping lain adalah gangguan saluran cerna (muntah, diare, ulkus

lambung karena sekresi asam lambung meningkat, dll). Dapat terjadi

pula acanthosis nigricans dan pandangan kabur pada pemakaian

jangka lama, hiperurisemia dan hiperglikemia. Efek samping yang

jarang terjadi adalah ambliopia toksik dan makulopati toksik yang

bersifat reversibel. Asam nikotinat tidak dianjurkan pemberiannya

pada wanita hamil.

5. PROBUKOL

FARMAKODINAMIK

Probukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan menurunkan

kadar LDL. Obat ini tidak menurunkan kadar trigliserida serum pada

kebanyakan pasien. Kadar HDL menurun lebih banyak daripada kadar

Page 68: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

LDL sehingga menimbulkan rasio LDL : HDL yang kurang

menguntungkan. Probukol dapat meningkatkan kecepatan

katabolisme fraksi LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial

heterozigot dan homozigot lewat jalur non-reseptor.

FARMAKOKINETIK

Obat ini diabsorpsi terbatas lewat saluran cerna (<10%) tetapi kadar

darah yang tinggi dapat dicapai bila obat ini diberikan bersama

makanan. Waktu paruh eliminasi adalah 23 hari tetapi akan

memanjang pada pemberian kronik. Obat ini perlahan-lahan

berkumpul dalam jaringan lemak dan bertahan selama 6 bulan atau

leih setelah dosis terakhir dimakan.

INDIKASI

Probukol dianggap sebagai obat pilihan kedua pada pengobatan

hiperkolesterolemia dengan peninggian LDL. Obat ini menurunkan

kadar LDL dan HDL tana perubahan kadar trigliserida. Efek

penurunan LDL obat ini kurang kuat dibandingkan resin. Probukol

menurunkan LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial homozigot.

Pemberian obat ini bersama resin meningkatkan efek

hipolipidemiknya; probukol menimbulkan konsistensi tinja yang lunak

sehingga memperbaiki efek samping resin yang menimbulkan

konstipasi. Kombinasi probukol dengan klofibrat tidak boleh dilakukan

karena kadar HDL akan lebih rendah.

KONTRAINDIKASI

Probukol tidak boleh diberikan pada pasien infark jantung baru atau

dengan kelainan EKG.

DOSIS

Dosis dewasa 250-500 mg sebaiknya ditelan bersama makanan 2 kali

sehari. Biasanya dikombinasi dengan obat hipolipidemik yang lain

(mis. resin atau penghambat HMG coA reduktase.

EFEK SAMPING

Page 69: Makalah Farmakologi Obat Kardiovaskular

Reaksi yang sering terjadi berupa gangguan gastrointestinal ringan

(diare, flatus, nyeri perut dan mual). Kadang-kadang terjadi eosinofilia,

parestesia dan edema angioneurotik. Pada wanita yang merencanakan

untuk hamil dianjurkan agar menghentikan proukol 6 bulan sebelumnya.

Selama makan probukol dianjurkan agar pasien memeriksakan EKG

(pemanjangan interval QT) sebelum terapi, 6 bulan kemudian dan tiap

tahun setelahnya.