Individual Drug Response (Variation in Drug Responsiveness)

Tiap individu bisa menghasilkan respon yang berbeda meskipun obat yang digunakan sama. Idiosyncratic atau respon obat yang tidak biasa bisa disebabkan oleh perbedaan genetik dalam memetabolisme obat atau mekanisme imun, termasuk reaksi alergi.

Quantitative variation. Pasien dapat menjadi hyporeactive atau hyperreactive terhadap obat yang dalam intensitas efek dari dosis yang diberikan menjadi hilang atau meningkat. Intensitas dari respon terhadap dosis yang diberikan bisa berubah saat terapi, yaitu tolerance (penurunan respon akibat penggunaan obat terus menerus) atau tachyplaxis (responsiveness diminishes rapidly).

Mekanisme umum yang berperan dalam variasi dalam “keresponsifan” obat yaitu:

1. Perubahan Konsentrasi Obat yang Mencapai Reseptor

Tiap pasien memiliki kecepatan penyerapan, distribusi, atau clearing dari darah yang berbeda-beda. Jadi konsentrasi obat yang sampai ke reseptor pun akan berbeda. Perbedaan ini bisa diprediksi berdasarkan umur, berat badan, jenis kelamin, tingkat penyakit / disease state, dan fungsi dari ginjal dan hati, dan dengan spesifik tes untuk perbedaan genetik dari enzim yang memetabolisme obat yang diturunkan.

2. Variasi dari Konsentrasi Endogenous Receptor Ligand

Mekanisme ini berperan terhadap variasi respon terhadap antagonis. Misalnya propanolol menurunkan detak jantung pasien yang catecholaminnya meningkat, tetapi tidak berpengaruh terhadap resting heart rate dari pelari marathon yang terlatih. Agonis bisa memberikan perbedaan respons yang lebih dramatis: Salasin, menurunkan tekanan darah pasien hipertensi yang disebabkan produksi angiotensin II yang meningkat, tetapi meningkatkan tekanan darah pasien yang produksi angiotensinnya normal.

3. Perubahan Jumlah atau Fungsi dari Reseptor

Perubahan jumlah ini dapat disebabkan oleh hormon lain. Misalnya hormon tiroid meningkatkan jumlah β receptor di otot jantung tikus dan sensitivitas kardiak terhadap catecholamine.

Ligan agonis juga menyebabkan penurunan jumlah (down regulation) atau efisiensi (desensitization) dari reseptornya. Antagonis dapat meningkatkan jumlah reseptor dengan mencegah down-regulation yang disebabkan agonis endogen. Ketika antagonis dihilangkan, peningkatan jumlah reseptor dapat mengakibatkan respon berlebihan terhadap konsentrasi fisiologi agonis.

4. Perubahan Komponen dari Respon Distal ke Reseptor

Respon tergantung integritas fungsional dari proses biokimia di sel yang merespon dan regulasi fisiologi dari sistem organ yang berinteraksi. Peningkatan kompensasi dalam sifat saraf simpatetik dan penyimpanan cairan oleh ginjal dapat berperan dalam tolerance terhadap efek antihypertensive dari vasodilator drug.

Faktor yang mempengaruhi Individual Drug Response

A. Faktor Eksternal Affect Compliance1. Patient Compliance2. Medication Error

a. Disease State: asymptomatic, chronic disease, secondary prevention Compliance↓b. Drugs / Therapy: Multiple drugs (incl. Polypharmacy), Complex regimen dose (exp. TB

treatment regimen), tablet is difficult to be swollen or bad tasty, Adverse drug reaction Compliance↓

a. Patient: very old/young, low intelectuallity, psychiatric problem Compliance↓b. Prescriber / Doctor: optimistic, skillfully Compliance↑

B. Internala. Physiologycal factorsb. Pathological condition

GIT: altered absorption Liver dysfunction: plasma protein binding capacity, circulation to liver, metabolic

capacity Congestive Heart Failure: Increasing Vd, decreasing renal clearance Kidney dysfunction: decreasing drug clearance

c. Genetic Factors Quantitative: metabolic capacity Qualitative: drug which have specific toxicity in person with abnormal genetic

factord. Drug Interactions

Ciprofloxacin + antacid decreased absorption Cimetidine + antacid decreased absorption Phenobarbital + X drug inducer metabolism Erythromycine + B drug: inhibitor metabolism Glibenclamide + rifampicin increase metabolism of G

e. Development of Tolerance– decreasing effect in repeated dose (exp. CNS depressants, opioid, organic nitrate)– May appear cross-tolerance among drugs which have the same receptor– Tachyphilaxis: acute tolerance developed

f. Placebo Effectsg. Environmental Factors

Cigarettes theophylline metabolismAlcohol inhibit metabolism

h. Biological rhythmic, related to physiological sensitivity and drug disposition– Physiological sensitivity (chronesthesi)– Drug dispositions (chronopharmacokinetic)– Circadian (a day)– Circatrigintan (a week)– Circanual (a years)