Fixed Drug EruptionI. PendahuluanFixed drug eruption biasanya muncul secara soliter, eritem, berwarna merah menyala atau berbentuk makula dengan warna merah yang mungkin masuk ke ciri plak edema ; lesi tipe bulla mungkin muncul. fixed drug eruption lebih sering ditemukan pada regio genitalia dan area perianal, meskipun semua lesi kulit dari fixed drug eruptiondapat terjadi pada bagian kulit manapun. Beberapa pasien dapat memiliki keluhan seperti terbakar, dan beberapa mungkin mengalami demam, malaise, dan gejala gejala pada abdomen. FDE (fixed drug eruption) dapat bekembang dimulai dari 30 menit hingga 8 sampai 16 jam setelah menelan obat. Setelah awal fase akut yang bertahan selama beberapa hari sampai berminggu minggu, warna abu abu yang tersisa atau warna yang hiperpigmentasi. Pada kejadian yang berulang , lesi tidak hanya timbul di daerah yang sama tetapi lesi yang baru juga biasanya muncul. 1,2

II. EpidemologiDrug eruptions pada kulit mungkin telah menjadi yang paling sering bermanifestasi dari sensitifitas pada obat, sebayak 24% dari semua jenis reaksi efek samping obat. Dalam program Boston Collaborative Drug Surveillance, prevalensi dari Cutaneous adverse drug reactions (ADRs) pada pasien yang dirawat di rumah sakit adalah 2.2%. Antibiotik bertanggung jawab untuk 7% reaksi yang terdeteksi. Sedangkan Harvard Medical Practice Study menunjukkan bahwa 14% dari pasien yang mengalami ADRs di rumah sakit adalah menjadi alergi secara alami terhadap obat. 2,4

III. EtiologiDalam evaluasi pasien dengan riwayat ADRs, menjadi hal yang penting untuk mengetahui riwayat minum obat pasien secara detail, termasuk menggunakan pengobatan herbal maupun naturopatik. Obat yang baru digunakan selama 6 minggu terakhir adalah agen penyebab yang potensial untuk kebanyakan erupsi pada kulit, sebagaimana dengan obat yang digunakan secara intermitten. Lebih dari 100 obat obatan telah terbukti dapat menyebabkan FDE, termasuk didalamnya Ibuprofen, sulfonamide, naproxen, dan tetrasiklin. Kebanyakan dari obat yang dapat menyebabkan fixed drug eruption termasuk dalam list pada table berikut (tabel 1); 2,4

Tabel 1.Obat obat yang dapat menyebabkan fixed drug eruption4

IV. PatogenesisFaktor faktor konstitusional yang mempengaruhi resiko dari erupsi pada kulit termasuk didalamnya adalah variasi farmakogenetik dari enzim enzim yang memetabolisme obat dan human leukocyte antigen (HLA) yang saling berhubungan. Faktor yang didapat juga mempengaruhi resiko seseorang terkena erupsi obat. Infeksi virus yang masih aktif dan penggunaan obat lain secara bersamaaan mempengaruhi frekuensi dari erupsi yang berkaitan dengan obat . interaksi obat obat mungkin juga mempengaruhi resiko dari erupsi pada kulit. Asam valproic meningkatkan resiko efek samping pada lamotrigine, alah satu jenis anti convulsant. Dasar dari interaksi dan reaksi ini masih belum diketahui, tetapi mungkin melibatkan banyak faktor, termasuk didalamnya metabolism obat, detoksifikasi obat, pertahanan antioxidant dan reaktivitas imun.Riset saat ini memberikan hasil proses cell mediated yang menginisiasi baik lesi yang aktif maupun lesi yang tenang.proses tersebut mungkin melibatkan antibodi dan respo sitotoksik yang dimediasi oleh sel. CD8 effektor / memori sel T memainkan peran penting dalam reaktivasi lesi pada saat terpapar lagi dengan obat yang memberikan reaksi erupsi. Obat tersebut diperkirakan memiliki fungsi sebagai hapten yang berikatan dengan keratinocytes basal, yang mengarah pada respon inflamasi. Melalui pembebasan dari sirokinseperti TNF-a (tumor necrosis factor alpha), sel keratin mungkin meningkatkan adhesiintercellular molekul 1 (ICAM1). ICAM1 yang dikeluarkan secara meningkat telah meberikan petunjuk untuk menolong sel T (CD4 dan CD8) bermigrasi pada lokasi lesi. 1,2Sel CD8 yang baru bereaksi akan memperparah kerusakan dari jaringan dengan produksi dari sitokin inflamasi interferon gamma dan TNF-a. CD8 yang terisolasi dari lesi yang aktif juga terlihat mengeluarkan alfa E beta 7, sebuah ligan dari E-cadherin, yang mana lebih jauh berkontribusi untuk kemampuan limfosit untuk menerang daerah epidermis. Molekul permukaan sel lainnya seperti CLA/alpha4beta1/CD4a yang mengikat adhesi sel E selectin/ vascular molecule-2/ICAM1 menolong lebih jauh yang bereaksi sel CD8 daerah lesi.Hasil dari penyakit yang disebabkan oleh obat juga dipengaruhi dari faktor host. Usiayang lebih tua mungkin menunda onset dari erupsi obat dan telah berkaitan dengan tingkat mortalitas yang lebih tinggi pada beberapa reaksi yang serius. Tingkat mortalitas yang lebih tinggi juga telah diobservasi pada pasien dengan reaksi yang lebih serius yang memilki malignancy. Infeksi virus mungkin menyebabkan peningkatan produksi sinyal sinyal berbahaya yang mengarah pada kerusakan respon imun pada obat obatan dibandingkan dengan toleransi imun. 1Patogenesis dari kebanyakan erupsi obat belum dapat dimengerti, meskipun gambaran klinis dari kebanyakan reaksi reaksi obat konsisten dengan penyakit yang dimediasi oleh imunitas. Sistem imun mungkin menjadikan target obat itu sendiri, produk produk metaboliknya, atau kombinasi dari keduanya. 2

V. Gejala KlinikFixed drug eruption biasanya muncul secara soliter, eritem, berwarna merah menyala atau berbentuk makula dengan warna merah yang mungkin masuk ke ciri plak edema ; lesi tipe bulla mungkin muncul. fixed drug eruption lebih sering ditemukan pada regio genitalia dan area perianal, meskipun semua lesi kulit dari fixed drug eruptiondapat terjadi pada bagian kulit manapun. Beberapa pasien dapat memiliki keluhan seperti terbakar, dan beberapa mungkin mengalami demam, malaise, dan gejala gejala pada abdomen. FDE (fixed drug eruption) dapat bekembang dimulai dari 30 menit hingga 8 sampai 16 jam setelah menelan obat. Setelah awal fase akut yang bertahan selama beberapa hari sampai berminggu minggu, warna abu abu yang tersisa atau warna yang hiperpigmentasi. Pada kejadian yang berulang , lesi tidak hanya timbul di daerah yang sama tetapi lesi yang baru juga biasanya muncul. 2,3 Gambar 1. Fixed drug eruption pada lutut2

VI. DiagnosisAnamnesisKelainan iatrogenic dapat dijelaskan dengan mudah untuk membedakan penyakit ini dengan jenis penyakit lainnya, meskipun agak mirip dengan banyak penyakit infeksi atau idiopatik. Penyebab lesi akibat obat harus diperkirakan dalam differensial diagnosis untuk membedakan dari berbagai penyakit dermatologik, khususnya apabila gejala atau lesi yang muncul atipikal. . Beberapa pasien dapat memiliki keluhan seperti terbakar, dan beberapa mungkin mengalami demam, malaise, dan gejala gejala pada abdomen. FDE (fixed drug eruption) dapat bekembang dimulai dari 30 menit hingga 8 sampai 16 jam setelah menelan obat. Pada kejadian yang berulang , lesi tidak hanya timbul di daerah yang sama tetapi lesi yang baru juga biasanya muncul.2

Diagnosis dan assessment dari penyebabnya juga termasuk didalamnya analisis dari waktu terpaparnya dengan obat dan onset reaksi, reaksi dengan obat yang dilanjutkan atau dihentikan, waktu dari erupsi yang rekuren, riwayat dari respon yang sama deangan obat obatan yang bereaksi secara menyilang, dan laporan laporan sebelumnya yang memberikan reaksi pada jenis obat yang sama. Investigasi untuk mengeluarkan penyebab yang bukan disebabkan oleh obat sepertinya cukup menolong.Pemeriksaan FisisFixed drug eruption biasanya muncul secara soliter, eritem, berwarna merah menyala atau berbentuk makula dengan warna merah dan gatal yang mungkin masuk ke ciri plak edema ; lesi tipe bulla mungkin muncul. Erupsi yang muncul dapat memiliki bentuk morbilliform, scarlatiniform atau seperti eritema multiform; urtikaria, nodular atau lesi ekzematous yang lebih jarang muncul. sebuah bulla yang multifokal dari fixed drug eruption yang diakibatkan oleh asam mefenamat dapat menyerupai lesi yang timbul pada eritema multiform. 2

Gambar 2. Fixed Drug Eruptionsfixed drug eruption lebih sering ditemukan pada regio tangan dan kaki, genitalia dan area perianal, meskipun semua lesi kulit dari fixed drug eruption dapat terjadi pada bagian kulit manapun.Lesi pada perioral maupun periorbital dapat pula muncul. Pada kasus dengan FDE yang terisolasi lesinya hanya pada daerah genital laki laki( biasanya daerah glans penis), obat yang paling sering menyebabkannya adalah co-trimoxazole, tetracycline dan ampicilin. Pigmentasi dari lidah dapat muncul sebagai bentuk FDE pada penderita pecandu heroin. Sebagaimana proses penyembuhan berlangsung , krusta dan terbentuknya scale diikuti dengan terjadinya pigmentasi yang mungkin menetap dan mungkin meluas. Setelah awal fase akut yang bertahan selama beberapa hari sampai berminggu minggu, warna abu abu yang tersisa atau warna yang hiperpigmentasi.2,5

Gambar 3. Fixed Drug Eruptions4

Pemeriksaan TambahanPatch testing telah digunakan untuk pasien dengan exanthematous eruptions yang diinduksi oleh ampicillin dan telah digunakan pula sebagai pembantu untuk mendiagnosis FDEs. Patch testing memiliki sensitivitas yang lebih tinggi jikadilakukan pada area kulit yang terdapat lesi. Meski pada erupsi kulit yang minor dapat menjadi trigger review klinis untuk sistemik tubuh lainnya, karena derajat keseriusan dari keterlibatan sistemik tidak selamanya menggambarkan manifestasi yang terdapat pada kulit. Perubahan hepatik, renal, joint, respiratorik, hematologik dan neurologik seharusnya dapat diamati, dan apabila ada gejala sistemik atau tanda yang dapat diinvestigasi. Seperti biaasanya deteksi melalui full blood count, liver dan tes fungsi ginjal serta analisis urin tetap dilakukan. 2,4Pemeriksaan Dermatopatologi terhadap hasil biopsi kulit:6 - Fase awal: Terdapat vakuolisasi dan nekrosis dari keratinosit pada stratum basal dan apoptosis pada epidermis. - Fase laten: Nekrosis total pada pada lapisan epidermis dan terjadi robekan sehingga epidermis lepas dengan lapisan subepidermal pada membran basalis. Terdapat infiltrat limfosit yang tipis di dermis.

Gambaran histopatology ditmukan Lapisan epidermis yang menebal dan mengalami akantosis, tampak edema yang ditandai dengan infiltrate moderet limfosit pada papillary dermis.6

VII. Diagnosis BandingDermatitis Kontak AlergikJumlah penderita dermatitis kontak alergik lebih sedikit, karena hanya mengenai orang yang keadaan kulitnya sangat peka (hipersensitifitas). Penderita umumnya mengeluh gatal. Kelainan kulit bergantung pada keparahan dermatitis dan lokalisasinya. Pada yang akut dimulai dengan bercak erimatosa yang berbatas tegas kemudian diikuti edema, papulovesikel, vesikel atau bulla. Vesikel atau bula dapat pecah menimbulkan erosi dan eksudasi (basah). DKA akut di tempat tertentu, misalnya kelopak mata, penis, skrotum, eritema dan edema lebih dominan daripada vesikel. Pada yang kronis terlihat kulit kering, berskuama, Gambar 4. Dermatitis kontak alergikpapul, likenifikasi dan mungkin juga fissure, batasnya tidak jelas. Untuk mediagnosis DKA dapat dilakukan pemeriksaan eosinofil darah tepid an pemeriksaan immunoglobulin E dan prognosisnya masih baik. 7,8Herpes SimpleksInfeksi akut yang disebabkan oleh virus herpes simpleks ( virus herpes hominis) tipe I atau tipe II yang ditandai oleh adanya vesikel yang berkelompok diatas kulit yang sembab dan erimatosa berisi cairan jernih dan kemudian menjadi seropurulen, dapat menjadi krusta dan kadang kadang mengalami ulserasi yang dangkal, biasanya sembuh tanpa sikatriks. Pada perabaan tidak terdapat indurasi. Kadang kadangdapat timbul infeksi sekunder sehingga memberi gambaran yang tidak jelas. 9,10,11

Gambar 5. Herpes Simpleks

Gambar 6. Herpes SimpleksInsect biteInsect bite merupakan kelainan kulit yang disebabkan oleh gigitan dari hewan. Kelainan kulit disebabkan oleh masuknya zat farmakologis aktif dan sensitasi antigen dari hewan tersebut. Dalam beberapa benit akan muncul papul persisten yang seringkali disertai central hemmoragic punctum. Reaksi bullosa sering terjadi pada kaki anak-anak. 12

Gambar 6. Insect biteVIII. PenatalaksanaanSistemik (oral) Reaksi yang potensial untuk menyebabkan situasi yang mengancam hidup seseorang harus secara cepat dihentikan penggunaannya juga sekaligus penghentian dari obat interaksi lainnya yang mungkin melambatkan eliminasi agen penyebab kausatif tersebut. Meskipun peran dari korticosteroid dalam pengobatan dari reaksi pada kulit yang serius masih kontroversial, kebanyakan klinisi memilih untuk memulai dengan pengobatan prednisone dengan dosis 1 2 mg/ kg /day ketika gejalanya menjadi parah, kecuali pada pasien dengan SJS ( Steven Johnsons Syndrome) atau TEN (Toxic Epidrmal Necrolysis). 1,13,14,15

Topikal Antihistamin, kortikostroid topikal atau keduanya dapat digunakan untuk mengurangi gejala yang muncul. Pengobatan topikal bergantung pada keadaan kelainan kulit, apakah kering, atau basah. Kalau keadaan kering, seperti pada eritema dan urtikaria, dapat diberikan bedak, contohnya: bedak salisilat 2% ditambah dengan obat antipruritus, misalnya mentol - 1% untuk mengurangi rasa gatal. Kalau keeadaan membasah seperti dermatitis medikamentosa, perlu digunakan kompres, misalnya kompres larutan asam salisilat 1 perseribu.13,14

IX. PrognosisPada dasarnya erupsi kulit karena obat akan menyembuh bila obat penyebabnya dapat diketahui dan segera disingkirkan. Akan tetapi pada beberapa bentuk, misalnya eritroderma dan kelainan kelainan berupa syndrome lyell dan sindrom stevens-Johnson, prognosis dapat menjadi buruk bergantung pada luas kulit yang terkena. 13,1412