adverse drug reactions
DESCRIPTION
bermanfaatTRANSCRIPT
ADVERSE DRUG REACTIONS
dr. YULIARNI, M.Kes
Bagian Farmakologi UNSRI
ALERGI OBAT
DEFINISI :
Respon abnormal seseorang terhadap
bahan obat atau metabolitnya melalui
reaksi imunologi ( hipersensitivitas) yang terjadi selama atau setelah
pemakaian obat.
Types of ADRs
1. Berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi, dapat dapat diduga
2. Tidak berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi
Efek samping obat yang berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi
Sering disebut Efek samping obat tipe A (augmented), dapat diduga sebelumnya.
Postural hypotension occurs with α-blockers Bleeding with anticoagulants Cardiac dysrhythmia with glycosides Sedation with anxiolytics Hypoglycaemic coma from insulin Intracerebral bleeding caused by
anticoagulants
Efek samping obat yang tidak berhubungan dengan efek utama obat Type B (‘bizarre’) ADRs Dapat diduga bila diberi dalam dosis yang berlebihan
(eg. paracetamol hepatotoxicity, aspirin induced tinnitus, aminoglycoside ototoxicity)
During pregnancy (eg.thalidomide teratogenicity) Predisposing disorder (eg.primaquine-induced
hemolysis in patients with G6PD deficiency) Efek samping yang tidak dapat diduga (e.g.
anaphylaxis to penicillin Pulmonary hypertension/valvular heart disease in
association with the use of fenfluramin/ dexfenfluramin
Adverse Drug Reaction (ADR)
Alergi obat masuk kedalam penggolongan (adverse drug reaction), yang meliputi :
toksisitas
efek samping
idiosinkrasi
intoleransi
DEFINISI
Toksisitas obat adalah efek obat berhubungan dengan kelebihan dosis
Efek samping obat adalah efek obat selain khasiat utama yang timbul karena sifat farmakologi obat atau interaksi dengan obat lain dalam dosis terapi
DEFINISI
Idiosinkrasi adalah reaksi obat yang tidak lazim, yang tidak diharapkan dengan penyebab yang tidak diketahui dan relatif jarang terjadi.
Intoleransi adalah reaksi terhadap obat bukan karena sifat farmakologi, timbul karena proses non imunologi.
ADVERSE DRUG REACTION
Dapat diperkirakan : Intoksikasi
Efek samping
Interaksi obat
Tidak Dapat diperkirakan : Alergi
Intoleransi
Idiosinkrasi
Alergi Obat
Reaksi sistem pertahanan tubuh yang berlebihan
terhadap obat
Terjadi karena Rx imunologik• Tidak dapat diperkirakan sebelumnya• Tidak tergantung dosis• Terjadi pada sebagian kecil penderita• Rx dari ringan (eritema) s/d paling berat
(Anaphylactic Shock)
Sifat-sifat Rx alergi :
• Terdapat tenggang waktu antara kontak
pertama dengan timbul efek• Dapat terjadi pada kontak ulangan walau
dosis kecil• Rx dapat hilang bila obat dihentikan• Gejala yang terjadi ditandai sebagai Rx
imunologik (Rash, serum sickness, anafilaksis, asma, utikaria, angioedema)
Mekanisme terjadinya alergi
Tipe I (immediate, IgE mediated)
Tipe II (cytotoxic)
Tipe III (immune complex, mediated)
Tipe IV (delayed cell mediated-Tcell mediated cytolysis)
Immunologically mediated reaction
Tipe Reaksi Jenis reaksi Obat
I IgE-dependent reactions
Urtikaria, angioedema, anafilaksis, hay fever
NSAID, penisilin,
II Cytotoxic reactions, Ig G
Hemolisis, purpura
Penisilin, sefalosporin, sulfonamid, rifampisin
III Immune complex reactions
Vasculitis, serum sickness
Quinidin, salisilat, chlorpromazine, sulfonamid
IV Delayed-type reaction/Cell mediated hypersensitivity
Dermatitis contact, reaksi exanthematous, reaksi photoallergic
Mekanisme terseringBanyak obat (topikal & sistemik)
Tipe I (immediate, IgE mediated)
contoh : Reaksi anafilaktik :
terjadi interaksi antara antigen dan
antibodi
ES : berupa urtikaria, rinitis, asma bronkial,
angioedema dan anafilaktik syok.
Obat penyebab : Penisilin, streptomisin
ALLERGEN IgESYNTHESIS
MAST CELLDEGRANUL
Mediator LOCAL ANAPHYLAXIS
ALLERGIC RHINITS
ASTHMA
ATOPIC.ECZEMAURTICARIA
FOOD ALLERGY
Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1
Tipe II (Citotoxic)
Interaksi antara antibodi IgG, IgM atau IgA dalam sirkulasi dengan obat, membentuk kompleks yang akan menyebabkan sel lisis, misalnya :
Trombositopenia karena kinidin, kina, digitoksin dan rifampisin
Anemia hemolitik karena pemberian penisilin, sefalosporin, rifampisin, kinin dan kinidin
Tipe III (immune complex, mediated)
Interaksi antara antibodi IgG dengan antigen dalam sirkulasi, komplek yang terbentuk melekat pada jaringan dan menyebabkan kerusakan endotel kapiler.
Manifestasi berupa : demam, artritis, urtikaria dan ruam
Rx ini dikenal dengan serum sickness, karena umumnya muncul setelah penyuntikan serum asing (ex :ATS)
Tipe IV (delayed cell mediated-Tcell mediated cytolysis)
Rx dengan media sel, yaitu sensitisasi limposit T oleh komplek antigen-hapten-protein yang baru menimbulkan Rx setelah kontak dengan suatu antigen yang menyebabkan inflamasi.
Misal : Dermatitis kontak yang disebabkan
salep anestesi lokal atau antibiotik .
Etiologi
Alergi obat yang terbanyak melalui tipe I dan tipe IV.
Penyebab alergi terbanyak adalah golongan penisilin, sulfa, salisilat, dan pirazolon.
asam mefenamat, luminal, fenotiazin, fenergan, dilantin, tridion. dll
Alergi obat tergantung dari berat molekul. Obat dengan BM kecil tidak dapat langsung merangsang sistem imun bila tidak bergabung dengan bahan lain untuk menimbulkan alergi, yang disebut sebagai hapten.
Sebagian kecil obat mempunyai BM besar seperti insulin, antisera, bersifat sangat imunogenik dapat langsung merangsang sistem imun tubuh.
GEJALA KLINIS
Gejala klinis alergi obat sangat bervariasi dan tidak spesifik . Satu macam obat dapat menimbulkan berbagai gejala pada seseorang, dan berbeda dengan orang lain, dari ringan sampai berat. Demam, Penyakit jaringan ikat Sistemik lupus eritematosus (SLE) Erupsi kulit merupakan gejala klinis yang paling sering,dapat berupa gatal, urtika, purpura, dermatitis kontak, reaksi fotosensifitas, dermatitis eksfoliatif, dan Sindroma Steven Johnson.
Urtikaria
Dermatitis medikamentosa
Sindroma Steven Johnson
Toxicity Effect
Toksisitas obat adalah efek obat berhubungan dengan kelebihan dosis
Uji Toksisitas suatu obat baru harus dilakukan sebelum obat dipasarkan.
Mekanisme kerusakan/kematian sel o.k.toksin Kadar toksik obat/metabolit bisa sebabkan nekrosis
atau apoptosis Metabolit reaktif dpt membtk ‘covalent bonds’dg
molekul target, atau mengubahnya dg interaksi ‘non-covalent’
Hepar/ginjal plg terpapar dg metabolit reaktif kadar tinggi, shg sering terjadi kerusakan, yg sering menjadi alasan utk menghentikan pengembangan obat baru bila ditemukan pd toxicity testing.
Apoptosis
‘Cell suicide’ yg terdiri dr urutan kejadian yg diprogram secara genetik.
Mekanisme yg menghilangkan 10 miliar sel dari tubuh manusia dewasa setiap hari (a.l.pelepasan sel-sel epithel usus, regresi sel-sel mammae setelah laktasi, kematian neutrophil yg time-expired)
Berperan dlm patofisiologi kanker, peny.auto-imun, neurodegeneratif, kardiovaskuler, dan AIDS
Pd embriogenesis membantu pembtkan organ2 dg menghilangkan sel-sel yg berlebihan dan tak diperlukan lagi.
Apoptosis (perubahan morfologis)
Sel-sel yg mati akan membulat, chromatin memadat, dan sitoplasma menyusut, diikuti transformasi sel menjadi suatu kumpulan zat terbungkus membran, yg dg cepat diphagocytosis oleh macrophages. Karena tidak ada internal constituent (mis.enzim,komponen mitochondria, fragmen DNA dll.)yg keluar sel, maka tdk ada reaksi inflammasi.
Hepatotoksisitas
Clinical hepatitis atau hanya peningkatan plasma aspartate transaminase (parasetamol,INH, iproniazid,halothane)
Genetic polymorphism (isoniazid, phenytoin) Mekanisme tdk jelas (statins) Cirrhosis hepatis (long-term low-dose methotrexate) Reversible obstructive jaundice (chlorpromazine,
androgens)
Hepatotoxicity
2–5 % icterus di RS (USA), 10 % kasus acute hepatitis (Eropa) “fulminant liver failure”: halothane, paracetamol, phenytoin. halothane-induced hepatic necrosis: Reactive metabolite
halothane membentuk immunogen, setelah berinteraksi dg. st. macromolekul .Terdapat antibodies thd halothane carrier conjugate
Paracetamol : Reactive metabolite (NAPBQI) membentuk ikatan covalent atau
non covalent, pengosongan GSH dan oxidative stress → sel nekrosis .Terjadi juga pada INH.
Chlorpromazine, androgens, sulfonamide: Membentuk complex dg garam empedu → precipitasi → cholestatic hepatis
Nephrotoxicity
Ginjal terpapar obat/metabolit kons. tinggi krn urine dipekatkan
Rusak ginjal dpt dihasilkan dg mek. um. rusak sel,yg akibatkan papillary/tubular necrosis
Pe(-)an vasodilator Pg akibatkan pe(+)an resist.vask.ginjal & pe(-)an fungsi ginjal
Nephrotoxicity
Peny.hati/jantung:GFR tergtg pd vasodil.-Pg sintesis, mk.NSAIDs me(-)i perfusi ginjal, & gagal ginjal.
Bilateral renal artery stenosis: GFR tergtg pd AII-mediated vasoconstriction drpd arterioli efferent. Ggnan ginjal akut terjadi pd pemberian ACEI & reversible bila obat segera dihentikan.
Allergic interstitial nephritis o.k.NSAIDs ,jarang ttp berat, manifest setelah bbrp bulan-1 tahun pemakaian dlm btk ggl ginjal akut /nephrotic syndrome. Penisilin jg bisa sbb-kan interstitial nephritis
Nephrotoxicity
Analgesic nephropathy o.k.penggunaan analgetika berlebihan dlm waktu lama
Captopril : proteinuria pd ds tinggi o.k. glom. injury, yg juga disbb-kan obat2 yg memp.SH-group (mis.penicilamine)
Ciclosporin:renal damage o.k. vasokonstriksi Parasetamol : nekrosis sel tubuli ginjal
Mutagenesis & carcinogenicity
Mutagenesis : perubahan genotipe suatu sel krn modifikasi DNA
Carcinogenesis : perubahan proto-oncogenes/tumor suppressor genes krn mutasi, biasanya diperlukan lbh dr 1 mutasi utk malignancy
Obat2 relatif jarang (ttp penting) menyebabkan birth defects dan kanker
Karsinogenesis
Perubahan DNA adlh langkah 1 dlm proses karsinogenesis
Karsinogen adlh zat kimia yg sbb-kan kanker, dan dpt interaksi lgsg dg DNA atau bertindak belakangan me(+) kemungkinan timbulnya kanker akibat mutasi.
Karsinogen dibagi 2 kelompok : genotoxic carc. dan epigenetic carcinogens.
Epigenetic carcinogens Tdk akibatkan genetic damage, ttp me(+) kemgknan timbulnya
Ca dr kerusakan genetik sel Ada bbrp tipe yi: promoters (tdk karsinogen, ttp me(+) resiko
tumor dr kerskan genetik sel, dan krn itu dpt akibatkan Ca bila diberikan setlh genotoxic agent),mis. Phorbol esters, bile acid, saccharin & asap rokok (carcinogenic arom.hidrokarbon & juga aktivitas promoter)
Co-carcinogens (tdk karsinogenik, ttp me(+) efek genotoxic agents bila bersamaan), mis. Phorbol esters, & bbg arom.- & aliphatic hydrocarbon
Hormon2 : mis.oestrogen-dependent breast Ca & androgen-dependent prostatic Ca. Terapi oestrogen jangka panjang dpt menginduksi hiperplasia endometrium, meningkatkan resiko Ca uterus, ok itu terapi replacement oestrogen pd wanita postmenopause harus disertai dg terapi progestogen secara cyclical
Obat-obat yg meningkatkan carcinogenesis jarang / sedikit yang penting: cytotoxic agents
immuno - suppressants yg lain-lain:
phenylbutazone oestrogens tetracyclines pyrimetamine
Teratogenesis & drug-induced fetal damage Teratogenesis=timbulnya ‘gross structural malformation’ pd
janin, mis.tdk adanya anggota badan akibat thalidomide. Kurang dr 1% congenital fetal defects diakibatkan obat pd ibu hamil
Gross malformation terjadi hanya bila teratogen diberikan selama organogenesis,yi selama 3 bln pertama kehamilan setelah pembtkan blastocyst
Mek.aksi teratogen tdk jelas,walaupun kerusakan DNA adlh faktor penting
Obat baru di-tes plg sdkt pd 1 species rodent & 1 species non-rodent (mis.kelinci).
Anafilaksis
merupakan reaksi alergi sistemik yang berat, dapat menyebabkan kematian, terjadi secara tiba-tiba sesudah terpapar oleh alergen atau pencetus lainnya
The causes of anaphylaxis
0
5
10
15
20
25
30
35
Per
cent
of
Cas
es
Food Drug/Bio Sting Allergen Exercise Idiopathic
Golden DBK, Patterns of anaphylaxis: Acute & late phase features of allergic reactions. In Anaphylaxis. Novartis foundation 2004: 103
Gejala & Tanda Anafilaksis Berdasarkan Organ Sasaran
Sistem
UmumProdromal
Pernapasan- Hidung- Larings
- Lidah- Bronkus
Kardiovaskular
Gastrointestinal
Kulit
Mata
Susunan saraf pusat
Gejala dan Tanda
Lesu, lemah, rasa tak enak yang sukar dilukiskan,rasa tak enak di dada & perut, rasa gatal di hidung& palatum
Hidung gatal, bersin, & tersumbatRasa tercekik, suara serak, sesak napas, stridor, edema, spasmeEdemaBatuk, sesak, mengi, spasme
Pingsan, sinkop, palpitasi, takikardia, hipotensisampai syok, aritmia. Kelainan EKG : gelombang T datar, terbalik, atau tanda infark miokard
Disfagia, mual, muntah, kolik, diare yang kadang disertai darah, peristaltik usus meninggi
Urtika, angioedema di bibir, muka atau ekstremitas
Gatal, lakrimasi
Gelisah, kejang
Sebelum Memberikan Obat
1. Apakah indikasi memberikan obat
2. Adakah riwayat alergi obat sebelumnya
3. Apakah pasien mempunyai risiko alergi
obat
4. Apakah obat perlu diuji kulit dulu
5. Adakah pengobatan pencegahan untuk
mengurangi reaksi alergi
Strategi
Bila mungkin obat diberikan secara
oral Sesudah memberikan suntikan
pasien harus selalu diobservasi Beritahu pasien kemungkinan
reaksi yang terjadi Sediakan obat/alat untuk mengatasi
keadaan darurat
REFERENSI
1.Farmakologi dan terapi FKUI2.Goodman & Gilman’s : The pharmacological Basis of Therapeutics3.Farmakologi klinik dan Farmakoterapi FK UNSRI