KUMARIN

BUKU AJAR

KIMIA BAHAN ALAM SUB. BAB

KUMARIN, TRITERPEN DAN KUINON

Terjemahan Dari Texbook:

PHARMACOGNOCY

Jean Brunetton

(Dipakai Untuk Kalangan Sendiri)

OLEH

DR. H. YOHANNES ALEN, MSc.JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM (FMIPA)UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG 2005PrakataTuntutan terhadap buku ajar ini sebenarnya muncul dari perjalanan kuliah Kimia Bahan Alam II, yang merupakan mata kuliah wajib 4 (empat) Satuan Kredit Semester (SKS), pada smester genap di jurusan Farmasi (FMIPA). Sebagai salah satu buku pegangan oleh penulis adalah Pharmacognosy, oleh Jean Broneton, Lavoiseir Publishing, dimana buku ini juga merupakan buku pegangan utama oleh penulis selama mengikuti program studi Magister dan Doctoral Science di Fakultas Farmasi, Universitas Okayama, Jepang. Mengingat pentingnya materi buku ini, maka penulis menjadikan buku ini sebagai salah satu pegangan dalam memberikan bahan kuliah. Karena sangat terbatasnya kemampuan mahasiswa dalam menterjemahkan, maka penulis mencoba untuk menterjemahkan buku ini. Buku ini merupakan buku terjemahan yang dipakai pada jurusan Farmasi FMIPA Universitas Andalas saja.Adapun terjemahan ini merupakan bahagian dari bab yang lebih lengkap, dan karena kemampuan serta keterbatasan waktu, maka penulis baru menjadikan bab kumarin, triterpen dan kuinon ini sebagai prioritas terjemahan, Insya-Allah secara bertahap akan menterjemahkan seluruh isi bab buku ini.Diharapkan buku ini dapat menyumbangkan manfaat yang maksimal terhadap pembaca. Terlebih lagi bagi mahasiswa kiranya dapat menjadikan buku ini sebagai salah satu buku pegangan dalam menuntut ilmu di jurusan Farmasi, (FMIPA) Unand.Akhir kata, kekurangan pada buku ini sepenuhnya tanggungjawab penulis dan tentunya sumbang saran demi kebaikan sangat diharapkan dan semoga kesempurnaan akan terwujud pada penerbitan selanjutnya.

Padang, Maret 2005Penulis

BAB I

KUMARIN

MATERI BAHASAN

1. PENDAHULUAN

2. KLASIFIKASI DAN STRUKTUR KIMIA

3. BIOSINTESA

a. KUMARIN SEDERHANA

b. FORMASI PIRANO DAN FURANO KUMARIN

4. KHASIAT, EKSTRAKSI DAN KHARAKTERISASI5. KHASIAT FARMAKOLOGI DAN PENGGUNAAN6. KUMARIN UTAMA YANG TERDAPAT PADA OBAT7. FURANOKUMARIN DAN FOTOTOKSISITASa. SPESIES UTAMA YANG MEYEBABKAN FOTOTOKSISITASb. KUMARIN LAIN YANG BERSIFAT TOKSIK

8. KEGUNAAN FURANOKUMARINa. KEGUNAAN DALAM BIDANG KESEHATAN

b. KEGUNAAN LAINNYA, PRODUK KOSMETIK

BAB IKUMARIN1. PENDAHULUAN

Kumarin berasal dari kata comarou , yang merupakan nama daerah dari kacang tonka (Dypterix odorata Willd., Fabaceae) yang diisolasi pada tahun 1820. Menurut perkiraan, kumarin merupakan 2H-1-benzopyran-2-on yang kemudian menjadi lakton berupa 2-hidroksi-Z-asam sinamat. Lebih dari ribuan kumarin telah ditemukan dan yang paling sederhana tersebar pada semua Kingdom Tumbuh-tumbuhan. Pada beberapa famili Angiospermae terdapat kumarin dengan struktur molekul yang kompleks, contohnya pada Fabaceae, Asteraceae, Apiaceae, dan Rutaceae.2. KLASIFIKASI DAN STRUKTUR KIMIA

Kumarin umumnya tersubstitusi oleh sebuah gugus hidroksi pada posisi 7. Umbelliferon yang merupakan 7-hidroksi kumarin adalah prekursor dari 6,7-di- dan 6,7,8-trihidroksi kumarin. Pada kumarin sederhana gugus hidroksi mengalami metilasi, atau membentuk rantai glikosida. Terutama adalah skimmin ( Umbeliferon-7-O-glukosa ), aesculin dan chicoriin ( Aesculetin-6 dan 7-0-glukosa ).Gambar struktur kumarin

R1=R3=H,R2=OH; Umbeliferon

R1=R3=H,R2=OCH3; Herniarin

R1=R2=OH,R3=H; Aesculetin

R1=OCH3,R2=OH,R3=H; Scopoletin

R1=OCH3,R2=R3=OH; Fraxetin

Salah satu ciri sruktural utama kumarin adalah reaksi prenilasi. Prenilasi dalam cincin terjadi pada posisi 6- atau 8- dari umbeliferon atau Herniarin ( aurapten, suberosin, osthol ) yang umumnya dalam bentuk 0-prenilasi. Pada beberapa kasus terdapat lima karbon residu pada atom C-3. reaktivitas yang tinggi pada rantai isopren ( C5,C10, atau kurang dari C15 ) menjelaskan mengapa begitu banyak bentuk turunan kumarin ( epoksida, mono dan dihidrosilasi, siklik e.x swietenol, peucedanin ). Prenilasi juga terjadi pada kumarin polisiklik, furano dan pyrano kumarin, kumarin linear ( e.x psoralens, imperatorin, xanthyletin, chalepensin ), dan angular kumarin ( e.x Angelicin, visnadin ). Dalam beberapa kasus terdapat bentuk lingkaran benzodioxan ( e.x obtusin ).3. BIOSINTESIS

A. KUMARIN SEDERHANASeperti fenilpropanoid, kumarin merupakan metabolisme dari penilalanin melalui asam sinamat, dan p-asam kumarat. Spesifikasi proses terletak pada 2-hidroksilasi ( yaitu pada posisi orto yang nerhubungan dengan 3-rantai karbon ), dan pada Isomerisasi ikatan rangkap oleh fotokatalisator ( EZ ) yang diikuti dengan laktonisasi spontan. Pada kasus tertentu terjadi glukosilasi asam sinamat, sebagai penghalang laktonisasi. Pada kasus lain, kumarin dapat diperoleh melalui jaringan yang dilukai dan hidrolisis enzim. Formasi dari di dan trihidroksi kumarin melalui hidroksi dari umbeliferon lebih banyak daripada laktonisasi asam sinamat.

B. FORMASI FURANO DAN PIRANOKUMARIN

Penelitian secara sistematik menunjukkan bahwa prenilasi cincin benzene oleh dimetilalil pirofosfat (DMAPP) pada posisi 6 atau 8 dari 7-hidroksi kumarin adalah karakterisasi dari molekul ini. Hasil prenilasi adri C-6 disebut purano dan piranokumarin linear adn pada C-8 disebut sebagai homolog angular.Siklisasi pada 6 atau 8 isoprenilkumarin mungkin disebabkan oleh reaksi nukleofil pada gugus hidroksi di posisi 7 dalam bentuk epoksida oleh oksidasi ikatan rangkap pada residu isopentenil. Hasil adri reaksi ini tergantung pada orientasi serangan nukleofilik biasanya pada hidroksiisopropil-dihidrofuranokumarin atau dalam kasus lain pada karbon tersier yaitu pada hidroksidimetildihidropiranokumarin. Ini terjadi pada salah satu spesies Apiaceae yaitu (+)-(R)-lomatin dan (+)-(S)-columbianin yang mendukung hipotesis ini.

Gambar biosintesis furanokumarin

Tujuan mekanisme formasi furanokumarin meliputi dua langkah berturut-turut yaitu oksidasi stereospesifik C-4 dan eliminasi dari residu hidroksiisopropil C-5 oleh kondensasi retroaldol.

Substitusi furanokumarin pada C-5 dan C-8 terjadi setelah dikatalisasi oleh oksidasi dan 0-metiltransferase.

4. KHASIAT, EKSTRAKSI DAN KARAKTERISASI

Kumarin dalam bentuk bebas larut dalam alkohol dan pelarut organik seperti eter dan pelarut terklorinasi, sehingga dengan pelarut inilah kumarin dapat diekstrak. Bentuk glikosidanya larut dalam air. Untuk proses pemurnian dapat dilakukan dengan spesifikasi pada lakton yaitu pembukaan cincin alkton pada kondisi alkalis dan penutupan lakton adalm medium asam. Pada beberapa kasus dapat juga dilakukan proses sublimasi. Namun demikaian aplikasi dari dua prosedur diatas terbatas karena resiko terjadi perubahan srtuktur asli. Resiko pembentukan artefak juga terjadi pada teknik kromatografi dengan fasa diam silika gel, terutama untuk kumarin terasilasi ;dan fraksinasi dengan gel akan menyebabkan senyawa berubah dari bentuk bebas menjadi bentuk glikosida. Biasanya digunakn HPLC semipreparatif ( pada fasa normal dan fasa bebas ).Kumarin mempunyai karakteristik spektrum UV yang dipengaruhi oleh sifat alami dan posisi substituen dan juga oleh proses alkalinisasi (KOH, NaOCH3). Ketika dilihat dibawah cahaya UV, noda TLC dari obat yang mengandung kumarin akan bewarna yang akan diperjelas dengan penambahn Amonia pada range warna biru sampai kuning dan ungu. Untuk perkiraan kuantitatif dari senyawa ini dalam obat, adapt dilakukan dengan teknik spektrofluorometri ( setelah elusi noda TLC ) atau dengan HPLC.5. KHASIAT FARMAKOLOGI DAN PENGGUNAAN

Penggunaan secara farmakologi dari obat yang mengandung kumarin terbatas. Aesculin disebut sebagai penguat pembuluh vena dan protektif agen pada pembuluh darah. Ektrak sweet clover digunakan pada pengobatan gejala insufiensi pembuluh darah vena dan limfa. Beberapa furanokumarin merupakan fotosensitizer, yang diindikasikan untuk terapi psoriasis dan vitiligo. Visnadin yang merupakan piranokumarin yang diisolasi adri khella, telah diekstrak dan dipasarkan karena efeknya sebagai vasodialtor pada pembuluh darah dan dipromosikan mempunyai aktiviats yang baik dalm pengobatan kanker; yaitu sebagai imunostimulan pada aktivitas sitotoksik. 7-hidroksikumarin dimetabolisme dengan cepat dihati sehingga pada beberapa kasus menyebabkan hepatonekrosis. Sejumlah kecil obat yang mengandung kumain digunakan sebagai fitoterapi, contohnya mouse-ear, angelica, ash, sweet woodruff, tetapi hubungan antara kandungan kumarin pada obat dan aktivitasnya belum dapat dibuktikan.

6.KUMARIN UTAMA YANG TERDAPAT PADA OBAT

Kumarin

Kumarin itu sendiri dipasarkan di prancis sampai akhir tahun 1996. indikasinya pada pengobatan limfedema karena radioterapi kanker payudara Dan pembedahan ( 90-135 mg/hari ). Kasus timbulnya hepatitis dalam jumlah yang cukup besar karena penggunaan kumarin ( 2-4 kasus dalam 10000 di Prancis ) menyebabkan kumarin ditarik dari pasaran. Kasus kemtian akibat penggunaan kumarin dalm dosis besar juga dilaporkan terjadi di Australia dan Switzerland. Kumarin masih dapat ditemukan dalam dosis yang kecil pada obat yang mengandung sweet clover.Peraturan pemerintah Prancis, termasuk di negara-negara eropa lainnya pada tahun 1988, kandungan kumarin dalam makanan dan minuman tidak boleh lebih dari 2mg/kg,. Pada produk permen dan caramel serta minuman beralkohol kandungan kumarin dibatasi sampai 10mg/kg., dan 50mg/kg untuk chewing gum.Common horse chestnut ( kayu )

Aesculin, Aesculetin, 4-metilaesculetinAesculin ditemukan pada batang tanaman horse chestnut ( Aesculus hipocastanum L ) tetapi dapat juga ditemukan pada tanaman lain. Glikosidanya diperkirakan mempunyai aktiviats sebagai protektif agen pembuluh darah, demikian juga dengan aesculetin dan turunan metilasinya yang diperoleh secara sintetik yang digunakan sebagai obat tergantung pada formulasi ( kombinasi dengan flavonoid, ekstrak ruscus, anastetik lokal, tokoferol dan asam askorbat ), atau digunakan pada pengobatan gejala penyumbatan pembuluh darah. Produk fitoterapi yang mengandung tangkai batang tumbuhan horse chestnut ini digunakan secara tradisional secara oral dar topikal, untuk mengobati gejala kerapuhan pembuluh darah kulit (ecchymosis, petechiae ); atau untuk pengobatan gejala insufiensi pembuluh vena ( memar pada lengan ); dan gejala hemoroid.Sweet clover

Melilotus officinalis (L) Pallas, FabaceaePucuk bunga dari sweet clover biasa digunakan sebagai obat, dan digunakan untuk resep pada penyakit pembuluh darah vena minor.

Obat : Sumber dan komposisi. Sweet clover adalah tumbuhan kecil dengan tangkai batang hijau, daun berbentuk triofolat dengan 2 stipula lanceolat, bunga dengan sekelompok petal kuning pada tandan. Buah berupa polong. Umumnya terdapat disemua negara Eropa, ia diketahui mengandung saponin dengan aglikon triterpen pentasiklik, flavonoid, dan sekitar 15 asam fenolat. Semua spesies Melilotus mengandung melilotosida, glukosida dari asam 2-hidroksisinamat yang berasal dari kumarin yang terhidrolisis dan terlaktonisasi, khususnya pada daun muda. Pada keadaan terkontaminasi dengan jamur asam 2-hidroksisinamat dimetabolisme menjadi bentuk dikumarol yang berfungsi sebagai antikoagulan.

Gambar dikumarol dan melilotosida

Pengujian. Pemerintah Prancis melakukan identifikasi dengan karakterisasi secara mikro dan makroskopik, pada bentuk potongan atau serbuk terdapat echinula biselular yang menutupi trikom berupa segitiga sama sisi yang melekuk. Kumarin diientifikasi dengan reaksi warna ( kopling dengan 4-diazoniobenzenilsulfonat ), dan dapat dilihat gugus asam 2-hidroksisinamat melalui TLC pada ekstrak metanol.

Khasiat dan kegunaan. Pada penelitian dengan hewan menunjukkan aktivitas antiedema dari ekstrak sweet clover, dan juga dapat meningkatkan laju pembuluh vena dan limfa, serta dapat menurunkan permeabilitas membran kapiler. Kumarin tidak berfungsi sebagai antokoagulan, tetapi dapat menstimulasi sistem retikulo endoplasma dan meningkatkan kekuatam makrofak proteolitik.

Ekstrak sweet clover yang dikombinasi dengan rutin ( 5 mg kumarin untuk 1 g ektrak cair stsu 30 mg ekstrak kering ) pada penelitian klinik plasebo diindikasikan untuk pengobatan gejala insufiensi pembuluh darah vena dan limfa ( pada lengan sakit, memar, lengan kaku ) dan pada pengobatan gejala penyumbatan pembuluh darah akut. Kombinasi lain ( hesperidin-metilalkon ) diinkasikan untuk pengobatan penyakit akibat penggunaan kontrasepsi yang berhubungan dengan saluran kemih, yang diuji secara klinis dan uji lainnya. Di Prancis, fitofarmaka sweet clover biasa digunakan secara tradisional baik secara oral maupun topikal, untuk pengobatan gejala gangguan pada pembuluh darah kapiler (ecchymosis, petechiae ), untuk pengobatan gejala insufiensi pembuluh vena (memar pada lengan ), dan gejala hemoroid. Digunakan secara oral untuk gangguan saluran cerna ( perut kembung, gangguan pencernaan, eruktasi, masuk angin ), adan sebagai terapi tambahan paada pengobatan gangguan fungsi saluran cerna, dan pengobatan gejala penyakit susunan syaraf pada oarng dewasa dan anak-anak, contohnya untuk penyakit insomnia minor. Pada tahun 1998 pemerintah Prancis menyatakan bahwa obat ini tidak dapat digunakan secara topikal karena dapat menyebabkan iritasi mata atau gangguan etiologi pada mata ( misalnya mata tegang dan berkabut ).

Pemerintah Jerman membatasi penggunaan obat ini yaitu hanya untuk pengobatan yang berhubungan dengan pembuluh vena dan limfa, yaitu gatal-gatal, kaku pada lengan, kejang pada malam hari, edema, sindrom post-trombosit, penyumbatan limfa, dan hemoroid. Preparat dan obat ini juga digunakan untuk memar, keseleo, dan pendarahan luar ( aktivitasnya telah diujikan pada hewan ). Kumarin yang berfungsi sebagai antikoagulan yaitu kumarol yang diperoleh dari sweet clover yang terkontaminasi oleh jamur. Dikumarol juga berfungsi pada penanganan intoksifikasi pada ternak.Khella

Ammi visnaga lam,. Apiaceae

Khella merupakan herba tahunan mediterranean yang tumbuh liar di Marocco sampai daerah timur, dan mempunyai daun bi atau tripinnatiset dengan segmen linear dan bunga berkelompok bewarna putih. Obat ini terdiri dari (khususnya di jerman ) terdiri dari buah dengan mericarp tipis, rata, dan terpisah serta rasa yang snagat pahit.

Senyawa utama dalam simplisia ini telah diidentifikasi yaitu furanokromon (2-4%) yang meliputi khellin (0,3-1,2%), visnagin (0,05-0,3%), khellol, dan khellinol, dan agular kumarin yang meliputi visnadin, samidin, dan dihidrosamidin. Obat ini juga mengandung lipid (sampai 18%), furanoasetophenon, flavonoid (flavonol dan flavonol sulfat), dan 0,2-0,3 ml/kg essensial oil.

Khellin merupakan plasmolitik agent. Visnadin merupakan vasodilator pembuluh darah dan inotropik positif, bradikardik dan apasmolitik agent, hal ini mungkin disebabkan oleh cara kerjanya yang menghambat aktivitas kalsium yang telah diuji secara in-vitro. Khellin meyerupai karbocromen (INN), suatu kumarin sintetik yang terdapat di beberapa negara eropa, tetapi tidak di Prancis, telah digunakan sabagai terapi pencegahan Angina pektoris. Ia juga digunakan sebagai vasodilator pembuluh darah di Jerman karena khella jarang digunakan dalam bentuk infus tetapi khellin dan ekstrak titrasi dari khellin sering digunakan dalam komposisi obat spasmolitik.

Gambar struktur khellin dan visnadin

Buah lain dari spesies Ammi adalah A.majus L,. Yang secara industri merupakan sumber furanokumarin, khususnya Xanthotoksin (ammoidin = 8-methoksiproralens = 8-MOP =metoksalen ). Kombinasi regimen pengobatan dari psoralen (P) dan radiasi UV pada panjang gelombang 320-400 nm, umumya mengacu pada UVA, yang merupakan akronim dari PUVA.

Mouse Ear

Hieracium pilosella L,. Asteraceae

Mouse ear juga disebut sabagai hawkweed (rumput elang), merupakan tanaman kecil yang menutupi halaman rumput, dengan daun oval roset (1-12 x 0,5-2 cm ) yang ditutupi dengan rambut putih perak, bunga berambut yang berada ditangkai batang, dan capitulum bewarna kuning sulfur yang ditutupi oleh glandular trikom yang bewarna kehitaman. Seluruh bagian tanaman dipakai dan mengandung umbeliferon (dalam bentuk glikosida), turunan orto-dehidroksi sinamat (tidak lebih 2,5%), dan flavonoid, serta inulin yang terdapat pada akar. Beberapa penelitian terdahulu menunjukkan umbeliferon mempunyai aktivitas sebagai bakteriostatik, yang digunakan pada pengobatan brucellosis dalam vaksin ternak. Tidak ada data baik secara klinik atau farmakologis, tetapi secara tradisional digunakan untuk meningkatkan fungsi eliminasi ginjal dan untuk meningkatkan eksresi air di ginjal.

Angelica

Angelica archangelica L,. Apiaceae

Simplisia ini terdiri dari akar yang dikeringkan, tanaman ini merupakan tanaman dua tahunan yang hidup ditemapt lembab, tumbuh diantara tanaman lain, petiolanya digunakan dalam industri permen, dan bahan awal pembuatan minuman keras. Obat ini mengandung essensial oil yang kaya hidrokarbon sampai 6 ml/kg ( - dan -phellandren, a-pinene, 3-carene, sesquiterpen hidrokarbon ) dan dapat dikarakterisasi dengan lakton makrosikliknya (15-pentadecalonida, 13-tridecalonida ) (2ml/kg) dan kandungan pada akar lateralnya 2,5 kali lebih banyak daripada akar utama. Ia juga mengandung sejumlah kumarin, meliputi kumarin sederhana, furanoid, dan hidroksiisopropilfuranoid, serta kumarin angular dan linear (e.x oshtol, bergapten,xanthotoksin, angelicin, dan archangelicin ). Tampaknya belum ada studi farmakologis mengenai obat ini, essensial oil mempunyai efek spasmolitik pada organ yang telah diisolasi. Secara tradisional akar dan buah angelica digunakan secara oral untuk mengobati gejala gangguan saluran pencernaan (perut kembung, gangguan pencernaan, eruktasi, masuk angin ), dan digunakan sebagai bahan tambahan pada pengobatan penyakit gastrointestinal yang berbahaya. Di jerman dan prancis obat ini digunakan sebagai penambah nafsu makan tetapi hanya bagian akar saja. Selama pengobatan pasien disarankan untuk tidak terpapar cahaya matahari atau radiasi UV ( furanokumarin dapat menyebabkan fotodermatitis )

Angelica digunakan secara luas di asia. Di China akar kering dari A.dahurica digunakan sebagai analgetik dan antipiretik ( untuk sakit kepala dan sakit gigi ) dan A.sinensis (oliv) dgunakan untuk hal yang sama. Di Jepang A.acutiloba dipakai seluruh bagiannya sebagai obat.

Sweet Woodruff

Galium odoratum (L) Scop,. Rubiaceae

Sweet woodruff ( juga disebut Asperula odorata L.) mempunyai karakteristik yaitu qudrangular tangkai batang yang bewarna kehijauan, pada setiap nodus terdapat dua acuminata dan daun yang terang (2-4 x 0,5-1 cm) dengan tepi daun yang kasar jika disentuh, dan dengan 4-6 stipula yang identik dengan daun. Bunga (0,3 cm) bewarna putih kekuningan dan mempunyai corola berbentuk lonceng dengan 4 lobus. Simplisia kering mengandung kira-kira 1% kumarin dan iridoid; asperulosida. Dalam farmakope francis obat ini diidentifikasi dengan karakteristik mikroskopis dan analisa TLC dari ekstrak metanol (identifikasi kumarin). Bagian atas dari sweet woodruff digunakan secara tradisional untuk pengobatan gejala neurotonik (gangguan tidur) dan juga untuk mengobati penyakit saluran pencernaan (seperti angelica ). Pemerintah Jerman melarang penggunaan obat ini karena belum ada bukti yang kuat, dan belum diketahui resiko penggunaan obat ini.

Tonka Bean / Kacang TonkaDypterix odorata (Aublet) Willd,. Fabacea

Dikebunklan didaerah Venezuela, tanaman ini digunakan bijinya yang mengandung 1-3 % kumarin. Biji ini seperti spesies Dypterix lainnya di Brazil digunakan sebagai penyedap tembakau. Kumarin sintetik digunakan dalam industri parfum. Kumarin juga ditemukan sebagai komponen substansial dalam berbagai jenis Poaceae ( e.x Anthoxanthum odoratum L).

7. FURANOKUMARIN DAN FOTOTOKSISITASTelah lama diketahui bahwa berbagai spesies tanaman dari berbagai belahan dunia dapat menyebabkan hiperpigmentasi sementara. Dikatakan bahwa jus dari Ammi visnaga L. (Apiaceae) digunakan oleh bangsa Arab untuk menghilangkan bekas vitiligo dan pengobatan ayurveda menggunkan biji Psoralea (Fabaceae) untuk tujuan yang sama. Spesies ini dan spesies lainya juga diketahui dapat menyebabkan dermatitis akut,kadang-kadang dapat menyebabkan kulit melepuh. Dalam banyak kasus hiperpigmentas terjadi dalam waktu lama (dermatitis kronik ). Jika perawatan dihentikan maka gejala tersebut akan hilang (kompres dingin, kortikosteroid tertentu ). Untuk kejadian fototoksisitas terjadi jika pasien yang sedang menggunakan tumbuhan ini atau produknya terpapar cahaya matahari dan mereka ditangani dengan meningkatkan kelembaban tubuh mereka.

Senyawa fototoksik diketahui sebagai furanokumarin, psoralen, bergapten (5-methoksypsoralen = 5-MOP ), dan xantotoksin ( xanthotoksol= 8-MOP ), dan angular furanokumarin yang tidak terlalu toksik ( pimpinellin, angelicin). Telah dibuktikan bahwa furanokumarin dapat mengalami sikloadisi pada C-3, C-4, atau pada C-4, C-5 atau pada rantai DNA pirimidin basa. Furanokumarin mungkin dapat mengalami satu atau lebih sikloadisi dan pada temuan terakhir, furanokumarin dapat membentuk formasi rantai silang antara pasangan basa asam nukleat, dan mengakibatkan kesalahan genom. Reaksi inilah mungkin yang menyebabkan fototoksisitas, mekanisme ini yang dapat dielusidasi, dan yang dapat menjelaskan penyebab reaksi mutagenik dan karsinogenik.

Gambar Psoralens, bergapten, xantotoksin, Angelicin, Pimpinellin.

A. SPESIES UTAMA YANG MEYEBABKAN FOTOTOKSISITAS

Tumbuhan ini meliputi beberapa spesies tumbuhan Eropa kecuali tumbuhan Ficus carica L., moraceae, dan beberapa family Apiacea dan Family Rutaceae.

Hampir beberapa tanaman yang dibudidayakan dapat menimbulkan dermatitis, hal ini dapat dilihat pada petani dan karyawan yang bekerja pada perusahaan yang mengolah tanaman tersebut. Tumbuhan yang menyebabkan fototoksisitas meliputi angelica; seledri, paterseli, lovage dan beberapa spesies citrus. Spesies lain pada saat ini diduga tidak menyebabkan fototoksisitas karena mereka ditemukan pada lingkungan alam kita (seperti kasus hogweed, Heracleum sphondylium L., untuk kebun wartel, Pastinaca sativa L., dan tanaman Ruta graveolens L,.) atau karena tanaman tersebut dibudidyakan untuk tanaman hias seperti varietas holtikultura dari fraxinella ( Dictamnus Albus L,. ) atau tanaman hogweed raksasa ( Heracleum mantegazzianum Sommier&Levier ). Tentu saja, resiko fototoksisitas yang sama juga terdapat dalam produk dermatologi, parfum dan kosmetik yang diformulasi menggunakan furanokumarin atau essensial oil dari citrus ( khususnya bergamot ). Resiko fototoksisitas setelah injeksi sangat terbatas, walaupun beberapa kasus jarang terjadi, seledri dapat menyebabkan manifestasi fototoksisitas khususnya pasien dalam perawatan PUVA.A. KUMARIN LAIN YANG BERSIFAT TOKSIK

Beberapa kumarin yang disintesis olah Jamur tingkat rendah, contohnya aflatoksin sangat bersifat karsinogenik. Racun ini berbentuk polisiklik yang dibiosintesa dari decaasetat yang diproduksi oleh beberapa strain Aspergillus yang dibiakkan pada kondisi temperatur dan kelembaban yang cocok. Racun ini harus diuji secara hati-hati pada makanan hewan ( penangas air) dan makanan manusia ( minyak, susu, mentega ).

8. KEGUNAAN FURANOKUMARIN

A. KEGUNAAN DALAM BIDANG KESEHATAN

Khasiat sebagai fotodinamik sensitizing dari bergapten dan metoksalen digunakan dalam pengobatan PUVA, atau fotokemoterapi dari psoriasis dan penyakit kulit lainnya. Teknik pemberian biasanya secara oral, furanokumarin ( 0,6 mg/kg dari 8-MOP atau 1,2 mg/kg dari 5-MOP ) 2-3 jam kemudian disinari dengan radiasi UV pada panjang gelombang (320-380 nm atau UVA ). Penyinaran dengan radiasi UVA harus diawali dengan energi rendah ( 1-3 J/cm2 ) dan pada energi yang tinggi yaitu 6-8 J/cm2 ), hasilnya dapat dilihat setelah penanganan selama tiga sesi setiap minggu, untuk beberapa psoriasis dilakukan selama 20 sesi. Pengobatan lokal yang mungkin dilakukan ( contohnya pada kasus insufisiensi hepar ), tetapi harus diketahui penyebabnya terlebih dahulu. Pengobatan PUVA kontraindikasi dengan wanita hamil dan anak-anak, pada kasus penyakit kulit yang disebabkan oleh sinar matahari dan kasus insufiensi ginjala atau jantung. Terapi ini bukan tanpa resiko: penyakit saluran pencernaan ( 8-MOP ), kulit kering, fotosensitasi ( pruritus, terbakar, namun demikian radiasi yang berlebih dapat dicegah dengan pakaian pelindung dan sunscreen0, dan juga dapat mempercepat mengerasnya lensa mata (dapt dicegah dengan menggunakan kaca mata selama pengobatan ), penuaan kulit dan masalah pigmentasi. Pengobatan jangka panjang dengan PUVA dapat meningkatkan resiko terkena kanker: diteliti pada akhir tahun 1990an yang menunjukkan bahwa timbulnya sel karsinoma dan melanoma setelah beberapa tahun perawatan. Namun demikian, para ahli merasa bahwa selama jumlah indikasi terbatas, remaja dan pasien dengan kulit normal terhindar dari resiko ini, pengobatan pertama harus diawasi, jumlahs sesi dan jumlah dosis ( kumulatif maksimum 1500 J/cm2 ) harus dikontrol. Pengobatan PUVA tetap digunakan terutama untuk psoriasis ekstensif, karena dapat memperbaiki kualitas hidup pasien.B. KEGUNAAN LAINNYA, PRODUK KOSMETIK

Produk alam seperti minyak bergamot digunakan sebagai fotodinamik sensitizier pada Sun lotion. Ia dapat meningkatkan jumlah melanosit sehingga jumlah melnin pun meningkat, mekanisme inilah yang dapat melawan radiasi UV. Namun demikian penggunaannya sebagai penyamak dan produk kosmetik bukannya tanpa resiko: yaitu dapat menimbulkan gejala yang berhubungan dengan fototoksisitas. Reaksi fototoksisitas dapat dipengaruhi oleh banyak faktor seperti jenis kulit, kelembaban kulit, lama waktu antara penggunaan produk yang mnegandung furanokumarin dan irradiasi, durasi, frekuensi irradiasi dan lain-lain. Faktor yang menentukan terjadinya dermatitis adalah pembawa yang digunakan: untuk dosis yang sesuai, larutan minyak (atau minyak/emulsi air) tidak menimbulkan reaksi, dimana larutan alkohol dapat menyebabkan terjadinya penetrasi dan menimbulkan fototoksisitas.Peranan furanokumarin telah ditunjukkan dalam kejadian kanker kulit telah menimbulkan pertanyaan mengenai kebijakan penggunaannya pada sun lotiondan produk lainnya. Selama beberapa tahun, beberapa perusahaan membatasi kadar furanokumarin pada produk mereka sampai 15 ppm, dan pada tahun 1995 CAPT (komite eropa untuk penyesuaian kemajuan teknik industri ) mengajukan sebuah instruksi yang mewajibkan bahwa produk yang berhubungan dengan Sun produk tidak boleh mengandung lebih dari 1 ppm psoralen jika tidak akan ditarik dari pasaran.Sebuah uraian tentang 3-aril dan 4-arilkumarin. Secara biosintetik 3-arilkumarin merupakan isoflavonoids. Biosintesis dari 4-arilkumarin ditunjukkan secara hipotesis, taitu merupakan turunan 2-asam sinamt terhidroksilasi, yang juga merupakan turunan flavonoid. Ia dibentuk seperti neoflavans yaitu dengan kondensasi dari 1-fenilpropan menghasilkan sebuah aren yang dicapai melalui kondensasi sebuah poliasetat. TRITERPENSekitar 4000 senyawa triterpen berasal dari 40 skeleton yang berbeda, senyawa C-3O berasal dari siklisasi epoksi-3S-2,3-epoksi-2,3-dihidrosqualen atau pada temuan lain yang sangat jarang senyawa tersebut berasal dari squalen itu sendiri. Triterpen umumnya mengalami hidrosilasi pada C-3 ( Karena berasal dari pembukaan cincin epoksida ), triterpen memperlihatkan homogenitas struktur yang tinggi: perbedaan umumnya pada konfigurasinya dan pada rantai yang menghubungkan konformasi yang berasal dari squalen epoksida ( atau dari squalen ) dengan rantai siklik: hal ini sebagai akibat dari siklisasi yang dapat melalui perubahan pada seri 1,2 proton dan gugus metal, yang dapat digunakan untuk rasionalisasi perbedaan karakteristik antara tetra dan pentasiklik skeleton.

Homogenitas struktur juga diperilhatkan oleh steroid, senyawa yang dikleompokkan berdasarkan khasiatnya, seperti fitosterol, saponin, ecdysteroid, glikosida jantung, steroidal alkamine, yang semuanya mempunyai rantai dasar yang sama.

Gambar tetrasiklik triterpen, steroid, pentasiklik triterpen.

Jika dilihat secara sekilas , memang tidak ada perbedaan secara fundamental antara triterpen dan steroid, pertimbangan ini didasarkan tanpa melihat adanya triterpen tetrasiklik, atau tidak adanya gugus metal ( pada saat ini gugus metal pada C-4 dan C-14 selalu digunakan untuk membedakan steroid dan triterpen ). Hanya dengan pertimbangan biosintesis memungkinkan untuk memisahkan dua kelompok senyawa ini : senyawa seperti sikloartenol (C30 ) diduga sebagai 4,4-dimetilsterol ( sterol merupakan prekursornya ), dimana euphol dan dammarans ( juga merupakan C30 merupakan triterpen tetrasiklik. Memisahkan dua senyawa ini tidaklah mudah, contohnya darimana Cucurbitasin berasal ? melalui sterol yang merupakan turunan protostan atau menurut banyak peneliti termasuk kelompok triterpen tetrasiklik.

KEGUNAAN TRITERPEN DAN STEROID

Dilihat dari kegunaan secara industri dan kegunaan terapeutiknya, triterpen dan steroid merupakan metabolit sekunder yang cukup penting.

digunakan sebagai glikosida jantung, dimana belum ada produk sintetik yang dapat menggantikannya.

Spirostan-tipe saponin, sitosterol dan dan stigmasterol digunakan sebagai starting material pada berbagai pendekatan boiteknologi. Mereka juga berperan dalm memenuhi kebutuhan industri farmasi untuk pengobatan dengan steroid ( kontrasepsi, anabolic dan antiinflamasi )

Beberapa saponin digunakan dalam campuran obat, digunakan untuk ekstraksi senyawa aktif ( aescin, glycyrrhizin ), untuk menghasilkan galenik sederhana, atau untuk menyiapkan produk fitoterapeutik.

Licorice digunan sebagai pemanis rendah kalori, digunakan secara luas pada industri makanan

Saponin digunakan untuk menurunkan nutrisi hewan ternak (alfalfa ) atau menanam tumbuhan yang familiar dilingkungan kita yang tidak bersifat toksik

Mempunyai banyak potensi pada berbagi bidang , contohnya sebagai sitotoksik, insektisida, anti-inflamasi, untuk membasmi hewan moluska, analgesic, dan banyak lagi.BIOSINTESIS TRITERPEN DAN STEROID

Walaupun steroid terdapat dalam hewan,jamur, alga, dan tumbuhan tingkat tinggi kesemuanya dicapai dengan jalur umum yaitu dari asetat, melalui mevalonat, menjadi squalen epoksida, pada pengujian lebih dalam hal ini menunjukkan bahwa jalur biosintesis seperti ini sangat menyimpang. Sterol pertama kali disintesis dari hewan dan lanosterol dari jamur. Eucaryotes dapat melakukan fotosintesis ( Alga, Bryophyta, Pteridophyta, Spermatophyta ), semua sterol (fitosterol, cardenolida, spirostan, solanidan ) dicapai melalui dimetilasi sikloartenol dan pembukaan cincin 9,19- siklopropan. Sebagi tambahan organisme tumbuhan ini dapat mensiklisasi squalen epoksida dalam sebuah konformasi yang akan menjadi triterpen tetrasiklik pada tumbuhan Euphorbiaceae, saponin dengan aglikon triterpen pentasiklik atau menjadi modifikasi triterpen dari Rutales ( quassinoid, meliacin, limonoid )

SIKLISASI PERTAMA

Pada pembukaan epoksida diawali dengan proses siklisasi. Supaya siklisasi ini terjadi, enzim siklisasi harus menstabilkan konformasi dari polyisopren dengan cara memenuhi electron ruang ( stereoelektronic ). Ini merupakan konformasi awal dari squalen epoksida yang akan menentukan orientasi biosintesis kearah steroid dan cucurbitacin, atau menjadi triterpen lain yang sesuai dengan jalur ini.

Gambar squalen-2,3-oksida

1. Jika squalen epoksida membentuk konformasi kursi-perahu-kursi , maka siklisasi akan membentuk sebuah protostan yang merupakan precursor perantara sikoartan dan cucurbitan, pada seri 1,2-prton dan gugus metal ( bagian ini kemungkinan dibentuk dari susunan proton trans-antiparalel dan gugus metal pada C-17, C-13, C-14, dan C-8 )

2. Jika squalen epoksida membentuk konformasi kursi-kursi-kursi, maka siklisasi akan membentuk dammaran, yang dapat juga mengalami rearrangement :

menjadi tirucallol dan euphol yang merupakan precursor limonoid dan quassinoid

pada banyak kasus akan membentuk cincin tambahan yang akan menjadi triterprn pentasiklik ( oleanan, lupan, ursan, friedelan, dan taraxastan )

atau pada kasus yang snagt jarang akan membentuk senyawa tetrasiklik dengan cincin D segienam.

3. sebuah kasus yang sangat special akan membentuk triterpen tanpa gugus hidroksi pada atom C-3. mereka umumnya merupakan turunan squalen: hopan, fernan ( konformasi awalnya merupakan konformasi kursi-kursi-kursi-perahu.

4. pada beberapa kasus siklisasi hanya terjadi sebagian ( polipodatetraen, malabarican ) atau pada kebalikannya ia akan menjadi sempurna ( boehmerol, arborinol : konformasi kursi-perahu-kursi-kursi-perahu ) atau bahkan diawali dari precursor ( onoceran ). Beberapa struktur yang tidak biasa juga dijelaskan ( Aldehid C-31 dari Iris ), khususnya pada kingdom Hewan ( siphonal dari Spongia ).

Gambar triterpen

FORMASI TRITERPEN

Walaupun sejumlah tritepen menunjukkan serangkaian hipotesis tertentu, namun demikian hal ini didukung oleh fakta yang mengemukakan reaksi yang dapat dicapai secara in-vitro dalam medium asam, dibawah kondisi yang menyerupai biosntesis. Lebih jauh, sejumlah percobaan yang diberi senyawa berlabel, diantaranya dengan C-13 yang dilabel dengan asetat telah dilakukan, hal ini menunjukkan validitas beberapa mekanisme yang telah dikemukakan.

Modifikasi kedua dari triterpen adalah agak terbatas : hidroksilasi tambahan, dehidrogenasi, gugus metal angular, dan laktonisasi adalh reaksi yang paling umum terjadi. Sebuah pengecualian ditunjukkan oleh beberapa family Rutales ( Rutaceae, Meliaceae, Simaroubaceae, dan Cneoraceae ) dimana skeleton tetrasiklik awal dapat mengalami modifikasi besar : oksidasi, pembukaan dan penutupan cincin, eliminasi rantai samping, dan lainnya.

Gambar

TRITERPEN LAINNYA

A. Cucurbitacin

Cucurbitacin merupakan triterpen tetrasiklik yang dicapai melalui rearrangement dari protastan. Mereka bersifat tidak jenuh dan mempunyai banyak fungsi, mereka terdiri dari sembilan atom oksigen, umumnya berada dalam bentuk glikosidanya, dan khususnya terdapat dalam famili Cucurbitaceae. Senyawa ini bersifat toksik ( LD50 pada mencit mendekati 1mg/kg dengan pemberian secara IP ), berasa pahit, bersifat sitotoksik, dan ditambahkan pada obat karena mempunyai efek purgative : biji Colocynth ( Citrullus colocynthis [L] Schard ), jus buah mentimun liar ( Ecballium elaterium [L] A. Rich ) dan akar Bryony ( Bryonia cretica dan spesies lainnya ) juga berkhasiat sebagai pencahar/purgative. Walaupun obat ini telah lama ditinggalkan sebagai allopati dan fitoterapi seperti byony tetapi masih digunakan sebagai homeopati.

Cucurbitacin juga telah diisolasi dari tumbuhan lain seperti Gratiola ( Gratiola officinalis L., Scrophulariaceae ); mereka dijelaskan mempunyai efek sebagi pencahar dan emetic tetapi pada saat sekarang ini tidak dipakai lagi.BRYONY

Bryonia cretica L. subsp.dioica (Jacq) Tutin, Cucurbitaceae

Tanaman toksik ini merupakan tumbuhan perennial yang memiliki panjang dahan 5 m dengan daun yang lebar yang dipenuhi oleh rambut kasar, dan sulut\r yang memudahkan untuk memanjat pohon tersebut. Akarnya, dahulu digunakan sebagai purgative, yang mengandung cucurbitasin glkioksida, termasuk bryodulcosida, bryosida, bryonosida, cucurbitasin L, bryoamaride, dan bryodiosida A-C. semua bagian tumbuhan ini toksik, namun demikian kandungan kimianya tidak diketahui seperti pada akar. Jika terkena kulit, akar segar akan menyebabkan kulit kemerahan, iritasi dan bengkak pada kulit. Keracunan oleh buah ( < 10 untuk anak-anak ) akan menyebabkan mual, sakit perut, diare, dan pada kasus lain daapt menyebabkan agitasi. Bryony diterangkan dalm farmakope Prancis ( edisi X,. IV.7.b ), merupakan spesies yang setelah dievaluasi rasio manfaat dan kerugiannya menunjukkan hasil yang negative. Pada saat sekarang ini penggunaan satu-satunya dari zat ini adalh sebagai Homeopati. Di Armenia, akar dari spesies yang mirip yaitu Bryony putih ( Bryony alba L. ) digunakan sebagai tonik dan adaptogen.

Gambar struktur Asam betulinat dan cucurbitacin C.

B. JENIS TRITERPEN

BIRCH

Betula spp., Betulaceae

Simplisia ini terdiri dari daun kering ( Farmakope Eropa,Ed III,.1998 ), baik seluruh bagian atau daun yang telah dipotong dari Betula pendula Roth, atau B. pubescent, atau keduanya, atau hibrida dari dua spesies tersenut. Daun B. pendula ujungnya berbentuk acuminate panjang, sedangkan B.pubescent ujung daun berbentuk elongate dan berambut. Tumbuhan ini mengandung 1,5 % flavonoid, berupa Hyperin ( yang ditunjukkan dari Colorimetri setelah reaksi dengan AlCl3 )Daunnya mengandung banyak flevonoid ( 2-3 % ): rutin, quersetin, hyperin, dan glikosida lain dari quersetin ( 3-O-glucoronyl, 3-O-arabinosil ), glikosida kaempferol dan myricetin, flavon termetilasi, dan banyak lagi termasuk asam fenolat dan turunan triterpen dari lupan dan dammaran ( dalam bentuk bebas maupun teresterifikasi oleh asam malonat ).

Tidak data mengenai efek farmakologis aatau data klinis, di Prancis obat ini digunakan secara tradisional secara oral ( Dalam Farmakope Prancis. 1998 ) : 1. digunakan untuk meningkatkan urinasi dan fungsi eliminasi digestif, dan 2. untuk meningkatkan eliminasi air di ginjal. Oleh pemerintah Jerman daun tumbuhan ini dijelaskan mempunyai efek diuretic: dalam monografi tumbuhan ini digunakan untuk inflamasi dan infeksi saluran kemih dan untuk lithiasis urinasi. Ini juga digunakan untuk pengobatan penyakit reumatik, walaupun tidak dicantumkan dalam etiket.

Ranting tumbuhan ini mengandung turunan Lupan dalm jumlah besar ( lupeol dan turunan terhidroksilasi, betulinol, asam betulinat ) termasuk dammaran, yang teresterifikasi pada gugus hidroksi pada C-3 oleh asam malonat ( asam papyriferat ). rantingnya juga mengandung arylbutanoid, dan glikosidik diarylheptanoid. Seperi daun ia juga bermanfaat sebagai diuretic.

Asam betulinat bersifat toksik baik secara in-vitro maupun in-vivo: ia dapat menghambat pertumbuhan melanoma manusia pada mencit secara selektif, dengan induksi apoptosis. Amida tertentu dari asam betulinat ( amida dari asam 11-amino-undecanoat dan RPR 103611 ) bersifat poten dan selektif inhibitor terhadap replikasi HIV-1. IC50 dari beberapa strain adalah sekitar 10 nM. Mereka tidak aktif terhadap enzim virus (protease, reverse transcriptase ), tetapi ia dapt mencegah pembentukan syncytium dan menghalangi masuknya virus kedalam sel. ( tercatat bahwa penelitian tertentu yang menjelaskan kegunaan seperti ini menggunakan asam betulinat yang diisolasi dari ranting tumbuhan Platanus hybrida Brot. Platanaceae ).

BLACK COSOSH

Cimifuga racemosa (L) Nutt, (=Actea racemosa L ), Ranunculaceae

Merupakan tumbuhan herba Amerika utara, dikenal juga sebagai snakeroot hitam atau rattleroot, yang diketahui penggunaanya sebagai anti-inflamasi, diuretic, sedative, dan antitusif. Rizom dan akarnya (BHP 1990) mempunyai aktifitas estrogenic, dan secara tradisional digunakan untuk meringankan berbagai penyakit gynecological minor. Secara kimia, bagian subterranean mengandung formononetin, yang merupakan dasar aktifitas estrogenic, karena isoflavon mengikat reseptor estrogen secara kompetitif ( ovarioktomi pada uterus tikus ). Ia juga mengadung turunan triterpen tetrasiklik dari sikloartenol, dimana rantai samping dioksidasi dan disklisasi oleh ketalisasi ( actein, cimifugosida ). Pada hewan, ektrak tumbuhan ini merupakan hypotensiof agent, sebagai vasodilator, spasmolitik dan anti-inflamasi. Di Prancis, obat ini sesungguhnya tidak digunakan ( kecuali sebagai homeopati ), ia masih digunakan di Jerman ( untuk masalah neurovegatatif pada saat menopause, syndrome premenstrual ).

Gambar cimicfugosuda, asam 3-O-Asetil-11-ketoboswillat.Salai guggal Boswellic acids

Asam boswellat ( 3-hydroksy-urs-12-en-23-oic acid ), 3-O-acetyl-11-asam keto boswellat (=AKBA ), dan meupakan turunan yang aktif bilologis dari salai-guggal, dengan kata lain oleo-gum-resin dihasilkan oleh Boswellia serrata Roxb. Ex Colebr. (=B.glabra Roxb., Burseraceae ). Pengobatan tradisional dalam pengobatan ayurveda, tumbuhan ini digunakan di India untuk mengobati bermacam-macam penyakit radang kulit, khususnya ekstark alkoholnya ( Sallaki ). Asam boswellat ini juga ditemukan dalam olibanum (frankincense ), oleo-gum-resin dihasilkan oleh Boswellia carteri Birdw.

Aktivitas antiinflamasi dari asam boswellat ini telah dipelajari dam berbagai jenis hewan berbeda ( yang diinduksi dengan arthritis dan edema ). Dibuktikan bahwa AKBA dan asam boswellat merupakan inhibitor 5-lipoxygenase secara in-vitro, sehingga mereka juga merupakan inhibitor sintesis leuotrien.

Uji pendahuluan pada tikus menunjukkan asam triterpenat tidak bersifat toksik, akut atau kronis ( 1 g/kg/hari x 6 bulan ). Observasi klinis pada pasien arthritis membuat para ahli berpendapat bahwa senyawa ini dapat digunakan untuk terapi tambahan. Percobaan lebih jauh masih diperlukan untuk menentukan manfaat dari senyawa ini.

C.TRITERPEN TERMODIFIKASI

Banyak famili dari Rutales ( Rutaceae, Meliaceae, Simaroubaceae, Cneoreaceae) dapat mengalami degradasi pada rangka triterpenoid. Modifikasi utama yaitu siklisasi ( limonoid ), atau eliminasi rantai samping C-17 ( hampir pada quassinoids ), serta pembukaan cincin D melalui oksidasi ( quassinoid ), cincin A (limonoid), atau keduanya ( limonoid ). Pada beberapa kasus modifikasinya lebih dalam : pembukaan cincin B atau C, dan diikuti dengan resiklisasi atau reaksi lainnya.

Limonoids

Lebih dari 300 limonoid dicapai melalui metabolisme dari 4,4,8-trimetil-17-furanilsteroid. Precursor ini terbentuk dari 7 tirucallol ( atau dari 7 euphol ): pembukaan 7,8-epoksida melalui migrasi gugus metal dari C-14 ke C-8, sehingga menghasilkan C-14 yang tidak jenuh dan selalu menempatkan gugus hidroksi pada C-7. oksidasi dari cicncin A atau cincin D, atau keduanya terjadi dengan mekanisme yang serupa, contohnya oksidasi pada posisi yang menyebabkan terjadinya reaksi Baeyer-Villiger dan ketidakjenuhan. Rearrangement dan oksidasi yang mungkin seperti yang terlihat dibawah ini.

Gambar

Ruataceae. Limonoid citrus yang tidak digunakan dalam dunia farmasi, merupakan penyebab rasa pahit pada penyiapan jus buah . rasa pahit ini umumnya terjadi pada semua citrus, tidak seperti rasa pahit pada buah anggur-angguran yang disebabkan oleh adanya flavanon glikosida. Pada buah segar yang utuh , asam limonoid monokarboksilat berada dalm bentuk garam yang tidak menimbulkan rasa pahit. Setelah jus diperas, pengasaman menyebabakan laktonisasi menjadi limonin yang berasa pahit. Dalam perdagangan, rasa pahit ini dapat menimbulkan berbagai masalah dan diperlukan bioteknologi untuk menghilangkan rasa tersebut.

Melaiceae. Secara ekonomis famili ini menghasilkan kayu terbaik, African mahoganies (Khaya garndifolia DC., K.ivorensis A.Chev., K.anthotheca (Welw) DC dan banyak lagi ), handuran mahogany ( Switenia macrophylla King ), Africa barat mahogany (Entadophragma utile [Dawe & Sprague] Sparague) dan berbagai spesies Turraeanthus, Guarea, dan cedrelus.Kontak dengan tanaman ini dapat menyebabkan reaksi alergi, dermatitis atau gangguan pernapasan. Pada banyak kasus efek ini ditimbulkan oleh adanya triterpen (contohnya anthothecol ).

NEEM

Azadirachta indica A.Juss ,. MeliaceaeaA.indica merupakan tanaman di India dan teraklimatisasi pada Africa Tropical. Ranting, daun, dan oil dari biji digunakan secara luas sebagai obat. Rantingnya digunakan sebagai tonik, daun dan minyak bijinya digunakan sebagai antihelmintik, antiseptic, dan anti-parasit. Banyak terpenoid yang diisolasi dari berbagai tanaman mengandung : diterpen ( turunan abietan ), dan banyak lagi diantaranya tetranorterpenoid teroksidasi, temasuk azadirachtin, nimbolida, asam nimbidinat, azadirone, dan nimbin. Beberapa aktivitas dari obat ini telah banyak diuji ( anti-malarial, anti-inflamasi, aktivitas CNS ), tetapi hampir semua aktivitas tersebut ditimbulkan oleh azadiachtin. Senyawa ini bereaksi dengan serangga sebagai antifedant. Sebagai tambahan, azadirachtin pada dosis rendah mempengaruhi pengaturan neuro-hormonal pada serangga melalui mekanisme yang kompleks, sehingga menganggu pertumbuhan larva dan perkembangan serangga; menghambat pertumbuhan, menghambat icdysis, dan menyebabkan malformasi, semua ini dapat digunakan sebagai insektisida yang lebih aman dan bermanfaat karena dampak lingkungannya lebih kecil daripada pestisida sintetik. Beberapa produknya sekarang beredar di amerika serikat ( e.x margosan-O, Azatin ); mereka mengandung azadirachtin dan beberapa mengandung minyak biji Azadirachta, yang potensial untuk aktivitas tersebut.

QuassinoidsHampir semua senyawa pahit dari famili Simaroubaceae mempunyai rangka C20 ( atau C19 ); beberapa bagian dari rantai samping berasal dari precursor yang umum dan ada yang mempunyai rangka C25 . Semua kelompok senyawa ini umumnya teroksidasi dan termasuk lakton dalam bagian stuktur senyawa ini.

Berbagai quasinoid mengandung obat yang biasa digunakan sebagai tonik atau sebagai insektisida, contonya quassias. Surinam quassia ( Quassia amara L ), Dan Jmaican Quassia , dua pohon tinggi Carabbean yang digunakan sebagai kayu, kayak akan quassin, mempunyai rasa pahit dan bersifat aperitif. Aplikasi potensial dari famili simaroubaceae ini berhubungan dengan aktiviats biologis dari beberapa quassinoid. Sebagai contoh quasinoid dengan ato C20 telah diisolasi dari Brucea, Ailanthus, Simarouba, Castela, dan Simaba, yang mempunyai aktivitas citotoksik. Aktivitas ini disebabkan oleh adanya jembatan ( 8,11 atau 8,13 ) teresterifikasi ( pada C-15 atau C-6 )dan mempunyai cincin A yang tidak jenuh dan gugus hoidroksi pada C-11 Dan C-12, contohnya bruceantin. Beberapa quassinoid mempunyai atom C20 dan sebuah jembatan, mempunyai aktivitas sebagai antimalarial secara in-vitro dan pada dosis yang sangat rendah ( IC 50 < 0.02 g/Ml ). Beberapa juga merupakan amebicida.

Gambar

KUINON

1.Pendahuluan

Quinon merupakan senyawa yang mengandung oksigen yang khususnya berasal dari turunan Homolog aromatic teroksidasi dan dikarakterisasi dengan adanya bentuk 1,4-diketo-sikloheksa-2,5-dien ( para-quinon ) atau mungkin dalam bentuk 1,2-diketo-sikloheksa-3,5-dien ( ortho-quinon ). Secara alamiah quinon terbentuk melalui ; dione yang tekonjugasi menjadi inti aromatic ( benzoquinon ), terkonjugasi menjadi sebuah sistem aromatik polisiklik terkondensasi,: naftalen ( naftoquinon ), antracen ( antraquinon ), 1,2- benzantren ( antrasiklinon ), naftodiantren ( naftodianthron ), perylen, fenantren dan lain-lain.

Karena quinon diperoleh dari oksidasi fenol, timbul sebuah pendapat untuk memasukkan pola quinon dalam kelas yang berbeda dari metabolit sekunder. Kemudian beberpa jenis flavanoid quinon ditemukan ( dari oksidasi cincin B ), dan diikuti dengan penemuan sejumlah quinon yang mempunyai rangka terpenoid. Pada penemuan terakhir didapat quinon diterpenoid dengan rangka abietan, yang merupakan karakteristik Lamiaceae. Pada kasus yang sangat jarang terjadi, bentuk quinon mungkin dikombinasikan dengan sebuah nitrogen heterosiklik ( carbazolequinon )

Gambar struktur hal 410.

Benzoquinon dan naftoquinon dengan rantai poliisopren yang panjang, lipoquinon atau bioquinon ; tidak dapat ditemukan disini. Sebagai tambahan, ubiquinon ( secara umum ), plastoquinon, dan tokoferil-quinon ( pada tumbuhan tingkat tinggi dan alga ) termasuk pembawa electron pada respirasi sel dan fotosintesis, dan dengan demikian tidak dianggap sebagai metabolit sekunder. Ada beberapa pemanfaatan phyllo dan menaquinon ( Vitamin K )

2. DISTRIBUSI QUINONLebih dari 1200 quinon telah diterangkan, terutama dari kingdom tumbuh-tumbuhan; pada angiospermae, Gymnospermae, Fungi, Lumut, dan sangat jarang pada Filices. Kelompok ini jarang ditemukan pada kingdom hewan, khussunya pada echinodermata dan Arthopoda.

Benzoquinon sederhana merupakan karakteristik dari Arthopoda dan agak jarang pada tumbuhan tingkat tinggi, dimana mereka tampaknya spesifik pada familiy tertentu : Myrsinaceae, Primulaceae, dan Boraginacea. Yang paling banyak tersebar adalah 2,6-dimetoksi-1,4-benzoquinon yang mungkin merupakan produk degradasi dari lignin.

Distribusi naftoquinon terbatas pada Fungi dan tersebar luas pada Angiospermae. Dan naftaquinon juga terdapat dalm bebrapa family dalam jumlah terbatas : Bignoniaceae, Ebebaceae, Droseraceae, Juglandaceae, Plumbaginaceae, Boraginaceae, Lythraceae, Proteaceae, Verbenaceae dan laninnya.

Anthraquinon tersebar secara luas : Fungi, Lumut, dan sedikit Spermatophyta. Mereka ditemukan melimpah pada sekelompok anggota Family Angiospermae : Rubiacea, Fbaceae, Ploygonaceae, Rhamnaceae, Liliaceae, Schophulariaceae, dan lainnya, dan sering ditemukan dalm bnetuk glikosida.

3. BIOSINTESIS

Biosntesis quinon dikarakterisasi pada berbagai jalur metabolik yang terjadi pada berbagai organisme untuk memperjelas jumlah beberapa prekursor mereka yang terbatas: asetat dan malonat, mevalonat, dan fenilalanin.

Jalur Polyketida

Pada beberapa kasus, struktur quinon ditunjukkan dari biosintesanya yang melalui siklisasi dari sebuah poli--ketoester : yang dapat berupa chrysophanol dan secara umum membentuk 1,8-dihidroksianthraquinon; dapat juga dapat merupakan aleosaponarin I dan senyawa yang berhubungan lainnya. Beberapa naftaquinon ( contohnya pada plumbiginaceae )mempunyai ciri tertentu.

Jalur Mevalonat dan Asam Chorismat

Jalur lain yang banyak terjadi pada tumbuhan tingkat tinggi yaitu melalui sam o-suksinilbenzoat (=OSB= asam 4-(2-carboksifenil)-4-oxobutanoat).asam ini dicapai melalui reaksi asam chorismat dengan asam -ketoglutarat yang mebentuk thiamin pirofosfat. Kemudian ini diasilasi oleh koenzim A dan mengalami siklisasi menjadi asam 1,4-dihidroksi-2- naftaoat (=DHNA), yang merupakan prekursor awal dari naftoqinon. Pada kassu lain, khusunya pada Rubiaceae, jalur ini juga dapat menghasilkan anthraquinon : dengan Isoprenilasi pada posisi 3-DHNA oleh dimetiallil pirofosfat (=DMAPP), siklisasi, dan aromatisasi. Pada famili lain DMAPP mengalmi alkilasi pada C-2.

Gambar biosintesis Quinon sederhana (hal 412)

Jalur Asam 4-hydoksibenzoat

Jalur Asam p-hydoksibenzoat terjadi pada Boraginaceae membnetuk naftoquinon berupa shikonin dan isomernya alkannin. Asam 4-hydoksibenzoat dicapai melalui metabolisme fenilalanin, yang bertindak sebagai penerima alkilasi oleh molekul genayl pirofosfat (=GPP).

4.KHASIAT, EKSTRAKSI, PEMISAHAN DAN KARAKTERISASI

Dasar khasiat/efek dari quinon adalah sifatnya yang dapat membentuk hydroquinon ( yang membuat mereka berperan sebagi reagent oksidasi ) dan kecenderungannya untuk menambah nukleofilik.

Quinon bebas praktis ridak larut dalam air, dan dapat diekstraksi dengan pelarut oraganik umum, dsan pemisahannya dilakukan dnegan teknik kromatografi umum. Benzoquinon dan naftoquinon dapat dilakuakn dengan distilasi uap. Mereka cukup stabil terhadap panas, tetapi masih ada kemungkinan pembentukan artefak, contohnya oksidasi oleh silika gel pada 7-metiljuglone memnetuk metilnaftarizin dan dimernya, atau metoksilasi naftoqunon oleh metanol.

Ekstraksi glikosida daapt dialkukan dengan air atau larutan hydroalkohol. Penemuan bentuk tereduksi ( quinol, anthron ) sangat sulit dilakukan: harus dilakukan pada temperatur rewndah, jauh dari cahaya dan di bawah nitrogen untuk mencegah oksidasinya secara spontan selama proses ekstraksi.

Berbagai reaksi warna dapat digunakan untuk karakterisasi quinon. Yang paling utama adalah reaksi Brontagers, yang dilakukan dengan cara melarutkan quinon dalm medium larutan alkali: larutan menampakkan warna dalam range tertentu, tergantung pada struktur dan subsituen dari quinon itu sendiri, dari orange-merah menjadi keunguan-violet. Reaksi ini juga dapat dilakuakn pada plat KLT. Pada kasus yang spesifik dari 1,8-dihidroksianthraquinon denagn magnesium asetat sering terjadi membentuk waran yang mantap.

Kuantitasi quinon dapat dilakukan dengan spektrofotometri, dan berdasarkan reaksi warna diatas. Sekarang ini qualiti kontrol dari obat ini dalam perdagangan dilakukan dengan HPLC ( pada fasa Normal, kondisi isokratik, dan deteksi UV).

5.EFEK BIOLOGIS DAB PENGGUNAAN OBAT YANG MENGANDUNG QUINON

Benzoquinon yang alami tidak mempunyai efek terapeutik. Namun demikian bentuk tereduksi dari 1,4-benzoquinon (e.x hydroquinon) yang terdapat dalam bentuk glikosida, yang disebut Arbutin, molekul ini mmepunyai aktifitas seabagi antiseptik pada proses urinasi. Pada sisi lain hidroquinon sintetik digunakan pada dermatological dan industrial ( fotografi)

Banyak naftaquinon merupakan antibakteri dan fungisidal ( keberadaan mereka menjelaskan resistensi beberapa hutan kayu tropis seperti kayu jati terhadap jamur, serangga dan organisme xylophagous. Sifat nukleofilik dari molekul ini menjelaskan sifat toksisitasnya. Aktivitas antiprotozoal dan antiviral telah banyak dijelaskan dan beberapa molekul pada kelompok mempunyai toksisitas yang tidak dapat disepelekan. Sekarang ini tidak ada naftaquinon dari alam yang dipasarkan untuk tujuan terapi, dan hanya sejumlah obat dalam jumlah terbatas yang mengandung senyawa ini yang dipergunakan untuk menghasilkan galenical ( contohnya Drosera sp )

Obat yang mengandung turunan 1,8-dihidroksianthraquinon mempunyai khasiat sebagai laxatif, dan aktivitas ini telah diakui selama berabad-abad ( Cassia, Rhamnus ), atau bahkan sejak ribuan tahun lalu ( Rheum ). Mereka terus digunakan secara luas.

Dalam waktu yang cukup lama, beberapa quinon yang berkhasiat obat digunakan sebagai bahan celup. Dan juga termasuk tanaman yang mengandung nthraquinon, seperti madder root ( Rubia tinctorium L., Rubiaceae ) atau yang mengandung naftaquinon seperti alkanna root (=alkanet= Anchusae radix ) ( Alkanna tinctoria Tausch., Boraginaceae ) : dalam bentuk yang banyak mengandung alizarin ( aglikon dari asam ruberythrtat ) dan yang banyak mengandung Alkannin. Mereka juga termasuk produk dari hewan , contohnya pencelup kermes dari kermococcus vermilio, digunakan seabagia bahan pencelup pada tekstil. Cochineal, pewarna yang sekarang ini banyak dipakai ( Eur.id.code E120 ), secara tradisional di ekstrak dari hewan betina yang dikeringakn dari hemipter amerika tengah, Dactylopius coccus = Coccus cacti L., yang menagndung kira-kira 10 % anthraquinon terhidroksilasi, asam karminat.

(R)-Shikonin ( sebuah isomer dari (S)-alkannin ) yang ditemukan pada Boraginaceae oriental ( Lithospermum erythrorhizon Sieb & Zucc. ) yang diproduksi dengan kultur jaringan dan dipasarkan sebagai pewarna pada kosmetik.

6. QUINON DAN ALERGI

Potensi allergenik dari beberapa quinon ( benzo dan naftaquinon) disebabkan oleh fakta mereka nekerja sebagai hapten : dengan kombinasi mereka sendiri, melaui pusat nukleofiliknya, dengan gugus amin dan gugus thiol pada makromolekul, mereka menginduksi dermatitis dengan sensititasi. Salah saru contoh yan paling terkenal adalah varietas hortikultura dari bunga mawar asal Asia, bunga mawar yang paling terkenal Primula obconica Hance dan bunga mawar lainnya ( e.x P malacoides Franchet ). Spesies ini dapat menyebabkan reaksi alergi lokal dan urtikarioa atau kemerahan pada kelopak mata, pipi, dagu, leher, jari, tanagn dan lutut, pada tukang bunga dan tukang kebun.

Gambar struktur primin,dll hal 414

Hal ini dapat menyebabkan oleh erythema dan juga edema, umunya dalam bentuk gelembung. Molekul yang mnempunyai aktivitas sebagai allergenik adalah alkilbenzoquinon, primin atau 2-metoksi-6-pentilbenzoquinon.

Masalah yang sama terjadi pada industri kayu. Pekerja yang berkontak dengan serbuk gergaji kayu menderita konjungtivitas dan senagu. Erithema dan dermatitis yang melepuh sering terjadi pada bagian belakang tangan, bagian bawah lengan, kelopak mata, muka dan leher. Pada kasus yang jarang terjadi sebuah alergi dengan tipe yang sama dapat disebabkan oleh adanya kontak yang lama dengan alat musik tertentu. Banyak molekul diduga sebagai penyebabnya, diantaranya :

- Naftaquinon seperti lapachol, deoksilapachol dan senyawa yang berkaiatn erat dengan senyawa yang terdapat pada kayu jati ( Tectona grandis L., Verbebaceae ), Tabebuia, dan Tecoma ( iperpoxo, pau de aarco, Bignoniaceae ), atau naftoquinon dari eboni ( dari Madagascar, Afrika, atau pulau celebes, Diospyros sp., Ebenaceae ).

- dalberdiones atau puple wood dari Asia ( Dalbergia latifolia Roxb ), Africa ( D.melanoxylon Guill. Et Perr) atau Africa selatan ( D nigra Allem. [ Vell. Conc.] Benth., D. Retusa Hemsley [cocolobo].7. NAFTAQUINON YANG MENGANDUNG OBAT

Naftaquinon merupakan pigmen kuning atau orange yang berasal dari tumbuhan dan karakteristik pada beberapa famili Angiosperm, termasuk Ebenaceae, Droseraceae, dan Bignoniaceae. Mereka umumnya selalu dalm bentuk 1,4-naftaquinon dan pada kasus yang sangat jarang dalam bentuk 1,2-naftaquinon. Substituen yang paling utama adalah gugus hidroksil dan metil, pada C-2 pada cincin aromatik atau lainnya. Prenilasi jarang terjadi, dan pada Ebenaceae, tidak terdapat struktur dimerik. Penggunaan farmsetik dari senyawa ini sanagt terbatas.

Gambar struktur hal 415.

SUNDEW

Drosera rotundifolia L., D. Angelica Huds. (= D.longifolia L.), D. Intermedia Hayne (= D.longifolia auct.non L.), Droseraceae

Tanaman, obat. Sundew terdapat dalam Farmakope Prancis edisi 10, dinyatakan bahwa speies ini berasal dari eropa dan sangat langka dan sekarang dilindungi.

D.rotundifolia adalah tanaman kecil ( tinggi 5 cm ) dengan daun roset dan petiloa panjang. Belahan daun orbicular, dan ditutpi oleh trikom merah panjang dengan apex globulus, dengan sekret kental, cairan dengan indek bias tinggi ( oleh sebab itu dinamakan sundew ). Satu atau dua tangkai tipis, tanpa daun, bunga rasemik dengan petal putih. Spesies Eropa lain berbeda pada bentuk belahn daun: lanseolat dan attenuatus samapi petiola contohnya pada D. Angelica, obovate pada D.intermedia. simplisianya terdiri dari seluruh bagian tanaman, ia sering dipalsukan dengan spesies dari Africa atau Madagascar.

Komposisi kimia. Pada Tanaman segar ditemukan glikosida yang disebut rossolisida, 4-glukosida dalam bnetuk tereduksi dari plumbagin (=2-metil-5-hidroksi-1,4-naftaquinon). Plumbagin mewakili 0,7 sampai 1 % obat kering. Spesies eropa lainnya mempunyai komposisi yang mirip: pada D. Intermedia, plumabgin terbentuk pada sisi 2-metil-5,8-hiroksi adn 2-metil-3-kloro-5-hidroksi-1,4-naftaquinon ( 1-2 % total quinon).

Test. Quinon dapat dikarakterisasi pada sundew dengan analisa KLT dari tincturnya. Untuk quantiatatif , cara yang mungkin digunakan adalah dengan destilasi uap: adanya quinon daalm distilat dapat diekstraksi dengan kloroform, dan absorban dari pelarut organik dapat diukur. Uji yang paling penting untuk identifikasi obat adalah pemeriksaan mikrokopis pada morfologi tikom galndular- khususnya pada non-Eropa Drosera ( ramantaceae, peltata, dan lainnya ).

Khasiat dan Kegunaan. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa tinktur sunsew merupakan antispasmodik: penghamabt asetilkolin- menginduksi bronchospasme, menurunkan peristaltik pada isoalt usus babi guinea.

Plumabagin mempunyai efek sebagai antibakteri: pada konsentarsi rendah (1/50.000), ia aktif terhadap bakteri gram positif ( Stapylococcus, streptococcus, pneumococcus), dan juga terhadap bakteri garm negatif ( salmonella). Ia juga aktif terhadap jamur patogenik tertentu dan beberapa protozoa parasitik ( leishmania). Pada dosis tinggi plumbagin bersifat sebagai sitotoksik.

Bentuk umum penggunaan sundew adalah dalam bentuk tinktur (1-3 g/hari0. eksrak juga sering digunakan. Tinktur dan ekstrak adalah kandungan utama dalam obat yang digunakan untuk pengobatan batuk spasmodik ( khususnya dalm bentuk sirup ). Sundew tidak terdaftar dalm Annex sampai French Explanatory Note tahun 1998. monogarfi pada pemerintah jerman menaytakan bahwa sundew digunakan secara oral untuk batuk biasa dan batuk iritasi.

Speies Drosera lainnya

Drosera peltata Sm. Spesies ini berasal dari asia timur (Jepang, China, Malaysia, Filipina, dan India )mengandung plumbagian pada bagian atas tanaman, dan plumbagin dan doseron (2-metil-3,5-dihidroksi-1,4-naftaquinon pada bagian subterranean. Speies ini dikarakterisasi dengan tuberkelnya, daun non-stipula nya ( daun basilar dengan helai tajam disekelilingya, daun caulin dengan helai peltate asimetris) dan bunga denngan petal putih.

Drosera ramantaceae Burch. Ex Harv. & Sond. Berasal dari Madagascar dan Afrika timur. Ia dikarakterisasi melalui bunganya dengan petal ungu, daun caulin dengan helai lanceolat ( tetapi tidak rostte basilar ), dan tidak mmepunyai tuberkel. Walaupun ia mengandung quinon, tetapi konsentrasinya sangat rendah ( kira-kira 10x lebih rendah dari spesies Drosera biasa ), dan kandungan utamanya adalah 5-hydroksi-7-metil-1,4-naftaquinon atau ramantaceon, yang ditemukan dalam bentuk glikosida pada tanaman segar. Obat ini berkhasiat sebagai spasmolilik lemah.

WALNUT TREEJuglans regia L., Juglandaceae

Bagian dari tumbuhan ini yang digunakan adalah anak daun (foliole) kering, yang mengandung tidak kurang 2% dari flavonoid total.

Walnut tree, aslinya berasal dari Timur, ia dibudidayakan di Prancis ( didaerah Perigord dan Dauphine 0 untuk menghasilkan walnut. Daunnya berbentuk imparipinnate, mmepunyai lima sampai 9 anak daun, ovate-lanceolat, acuminatus, dan coriaceous rendah. Simplisia yang diperdagangkan biasanya terdiri dari anak daun, yang telah dibersihkan dan dipisahkan dari rachisnya ( yangmengandung tidak lebih 18% rachis dari dahan muda ). buahnya berbentuk drupa dengan eksocarp hijau, yang berubah menjadi kehitaman bila masak karena teroksidasi ( yang akan mewarnai walnut ); endokarp berkelopak dua disekeliling dua cerebriform dan kotiledon volimineus.

Kandungan utamanya diektahui berupa Juglone (5-hidroksi-1,4-naftaquinon), yang terdapat pada tanaman segar (daun, stain) sebagai glikosida 1,4,5-trihidroksinafatlen ( 2% dalam stainnya, 0,6 % di daun), tetapi juga berada dalam bentuk bebas, khusunya pada lilin epicuticular. Selain juglone juga terdapat naftaquinon ( dapat dideteksid engan GC) dan turunan tereduksi. Daun dan pericarp kaya akan tanin yang dapat terhidrolisis. Daunnya juga mengandung sejumlah essensial oil, asam ascorbat, dan flavonoid. Juglone memounyai khasiats sebagai antibakterial dan fungisidal.

Kotiledon biji digunakan sebagai makanan dan sumber minyakl, yang mengadung 50 % atau lebih Asam linoleat dan -asam linolenat, dan komsumsinya di Prancis sangat jauh terbatas. Walnut stain juga digunakan sebagai pewarna kayu.

Foliole walnut mungkin meruapakna komposisi pada pengobatan herbal, dan diakui mempunyai kativitas sebagai berikut ( French Expl. Note 1998 ): 1. secara oral digunakan untuk mengobati gejala gangguan vena, seperti memar pada lenagn, gejala wasir, dan gejala diare. 2. secara lokal digunakan untuk mengatasi gatal pada kulit kepala, kulit mengelupas dan ketombe. Dan sebagai emmolien tambahan dan untuk menghilangkan gatal pada penyakit kulit: sebagai tropik protektif agent untuk kulit pecah-pecah, lecet, radang dingin, merekah. Dan gigitan serangga.; untuk mengatasi kulit terbakar; kemerahan karena popok; dan sebagai antalgik pada penyakit rongga mulut, faring, atau lainnya ( penyegar atau colutoria )

Di Jerman, obat ini digunakan sebagi adstringen untuk penggunaan luar, untuk inflamasi pada kulit, dan pelembaba kaki dan tangan. Sejak bungkus buah tidak menunjukkan aktivitas apa-apa , tumbuhan ini tidak lagi digunakan ( juglon bersifat mutagenik atau bahkan karsinogenik ).

HENNA

Lawsonia inermis L., Lythraceae

Sebuah tumbuhan semak yang berduri, dibudidayakan di Afrika utarai Timur tengah dan India ( ia mengikuti penyebaraN Isalm ), henna digunakan bagian daunnya, yang berbentuk ovate-acuminatus, mucronat, dan revolutus pada ujungnya. Henna segar mengandung glikosida. , yang melepaskan lawsone (2-hydroksi-1,4-nafatquinon) melalui hidrolisis. Quinon ini larut dalam plearut alkali yang akan memberikan waran range-merah. Ia tidak bersifat toksik dan merupakan fungicida kuat. Kadar lawsone dalam simplisia kering sekitar 1 %. Daun henna juga mengandung falvonoid, kumarin dan xanthon. Bunganya yang beraroma mengandung essensial oil berupa ionon. Ekatrak etanol daun bersifats sebagai analgesik, antipiretik, dan anti-inflamasi pada tikus ( 0.25-2 g/kg, per os ).

Henna digunakan dalam pengobatan Ayurweda, untuk pengobatan penyakit kulit, terbakar, luka, dan diare, juga sebagai taenasida, antiepilepsi dan abortifacient agen. Digunakan sebagi pewaran dalam kosmetik, yang telah digunakan hampir selama toga ribu tahun, sebagai pewarana rambut, cat kuku, dan pada masyarakat muslim tradisional digunakan untuk menghiasi telapak kaki dan telapak tangan. Obat ini digunkans secara luas dalam bidang kosmetologi untuk bahan pencelup., disebabakan ikatannya yang kuat anatara lawsone dan rambut, mungkin melalui reaksi gugus thiol dengan keratin ( shampo dan lotion rambut ). Walaupun digunakan pada bagian luar untuk produk-produk rambut, ia sering menimbulkan reaksi alergi serius, yang telah terjadi dan berakibat fatal, setelah pemberian atau pengguanaan tincture henna dan p-phenylenediamin. Sekarang ini diduga bahwa lawsone pada henna menyebabakan anemia hemolitik kaut yang diteliti pada bayi baru lahir yang kekurangan kongital G6PD. Hasil dari studi in vitro mendukung hipotesis ini karena Naftaquinon mempunyai daya oksidasi yang cukup kuat.

8. ANTRAQUINON YANG MENGANDUNG OBAT

LAKSATIF GLIKOSIDA HIDROKSIANTRAQUINON

Senyawa obat yang berbeda dari kelompok ini dikarakterisasi dengan adanya senyawanfenolik dan glikosida, turunna dari anthracene dan mempunyai berbagai macam tingkat oksidasi( anthron, anthranols, anthraquinon ): mereka adalah glikosida anthraquinon. Tidak masalah dnegan derajat oksidasi mereka , molekul ini umumnya mempunyai hidroksilasi dobel pada .C-1 dan C-8.

Distribusi dari spesies tumbuhan ini mengandung glikosida 1,8-dihidroksiantharquinon yang sangat terbatas: Liliaceae ( aloe), Polygonaceae (rhubarb), Rhamnaceae (buckthorn, cascara), dan Caesalpiniaceae (sennas ).

A. SRTUKTUR GLIKOSIDA ANTHRAQUINON

- Aglikon . berbagai macam derajat oksidasi. Pada Antihron ( e.x 10-H-anthracen-9-ones ), carbon 10 adalah karbon metilen. Tergantung pada pH, anthron ini dapat terbentuk melalui bentuk tautomeriknya. Yaitu anthranol. Secara praktek, anthron dan anthranol sering dicirikan dengan bentuk tereduksinya dan anthraquinon dari bentuk teroksidasi.

Pada beberapa kondisi ( contohnya selama pengeringan senna ), anthron mungkin tergabung dengan dianthron. Ini mengacu pada pembentukan homo atau heterodianthron, yang tergantung pada suasana lingkungan senyawa anthron dalam dimer yang identik atau berbeda secara respektif.

Variasi srtuktur yang ditemui untuk aglikon ini sangat terbatas. Disamping adanya fakta bahwa dua gugus fenolik selalu ditemukan pada posisi 1 dan 8, hanya karbon 3 dan 6 yang mungkin dapat disubstitusi : bentuknya selalu karbon tersubstitusi dalam berbagai tingkat oksidasi ( metil, hidroksimetil, karboksil ), dan akhir-akhir ini beberapa disubstitusi oleh gugus hidroksi, dimana dalam bentuk bebas atau teresterifikasi dengan metanol. Skema substitusi umum menunjukkan bahwa senyawa ini dicaapai melalui kondensasi pada octa-asetat secara biogenetik.

Gambar hal 420

Glikosida . karena anthron tidak stabil, aglikon bebas yang terbentuk pada senyawa adalah selalu anthraquinon. Bentuk tereduksi, pada sisi lain, terdapat hanya dalam keadaan terkombinasi, dengan kata lain dalam bentuk glikosida.

sakarida yang umum dijumpai dalam glikosida adalah : glukosa, rhmanosa, dan pada kasus yang jarang apiosa. Ikatan dengan aglikon normalnya pada gugus hidrosksi pada C-8 ( dengan glukosa), atau pada C-6 ( dengan rhamnosa atau apiosa). Aglikon mungkin juga daalm bentuk rantai dua , contohnya glukofrangulin A adalah emodin 6-O-- rhamnosyl-8-O--D-glikosida.

Tidak jarang 1,8-dihidroksianthron terdapat dalam bentuk C-glikosida, dengan ikatan yang terbentuk antara C-1 Glukosa dengan C-10 dari aglikon, yang dikenalai dengan sebuah pusat khiral dalam molekul ( liahat pada aloin A [10R] dan B[10S]. Lebih lanjut C-glikosida mungkin seperti O-glikosida. Untuk memisahkannya salam smapel, aloinasiada adalah 11-O--L-Rhamnosida ( atom karbon pada gugus hidroksimetil pada posisi 3 dinomori 11 pada kasus ini ).

Komentar. Ada Perbedaan komposisi yang substansial antara tanaman segar dan simplisia kering. Dalam tanaman segar , senyawa tipe anthracen merupakan komponen utama sebagai glikosida dari nathron monomerik. Selam proses pengeringan, dua proses transformasi berlangsung : oksidasi, yang membentuk anthraquionon glikosida (e.x oksidasi pada buckthorn, bentuk anthron menjadi frangulin dan glukofrangulin ) dan dimerisasi oleh reaksi enzimatk yang terjadi jika pengeringan dilakukan pada suhu 40oC. Para ahli lain berpendapat bahwa dimer ini tidak hanya artefak yang terbentuk selama proses pengeringan tetapi mereka mungkin bagian yang mungkin akan muncul dan menjadi bagian oksidoreduksi dengan potensi fisiologi yang signifikan.

Gambar hal 421

B. SIFAT FISIKO KIMIA DAN KARAKTERISASI

Anthraquinon memiliki warna, senyawa orange-kemerahan, sedikit larut dalam air dingin, dan larut dalam pelarut oraganik dan alkohol. Aglikon karbosiklik dapat diekstraksi dengan larutan sodium bikarbonat dalm air. Glikosidanya larut dalam air dan pelarut hidroalkohol. Perlakuan O-glikosida dalam medium asam akan mengakibatkan terjadinya hidrolisis, tetapi pemecahan ikatan karbon-karbon pada C-glikosida hanya dapat terjadi karena adanya Ferri klorida, yang diasamkan dengan asam klorida dan direfluks kembali.

Karakterisasi . karakterisasi dari turunan hidroksi anthraquinon dilakukan dengan reaksi Borntager : dengan melarutkan quinon dalam larutan alkalis (KOH), akan membentuk warna merah atau keunguan. Reaksi ini hanya positif untuk anthraquinon dalam bentuk bebas : untuk mengkarakterisasi glikosidanya dengan reaksi ini maka harus dilakukan hidrolisis terlebih dahulu, dan jika aglikonnya adalah anthron maka senyawa tersebut harus dioksidasi terlebih dahulu mnejadi anthraquinon. Reaksi warna lain, spesifik untuk 1,8-dihidroksianthraquinon, menggunakan magnesium asetat dalam metanol. Hasil warna merahnya harus lebih tajam dan lebih stabil daripada warna dari hasil reaksi sederhana dengan KOH. Sebagai akibatnya data ini juga daapt digunakan sebagai data quantitatif. Seperti reaksi Borntrager, reaksi ini hanya positif untuk bentuk bebas dan bnetuk teroksidasi.

Ada reaksi spesifik untuk anthron, reaksi ini berdasarkan kemampuan senyawa untuk bereaksi dengan nitrotetrazolium biru atau p-nitrosodimetilalanin yang akan membentuk azomethin yang bewarna. Bentuk tereduksi dari C-glikosida dapat dikarakterisasi dengan fluoresensi dari bentuk anthranol dengan adanya sodium borak ( reaksi Schouteten ).

Identifikasi glikosida dan aglikon dilakukan dengan KLT: dan dilihat dibawah sinar UV dan dengan reaksi Borntrager, secara langsung atau setelah oksidasi, pada plat KLT, untuk melihat anthron mnejadi anthraquinon.

Penetapan kadar. Penetapan kadar dengan spektrofotometer dapat dilakukan dengan adanya reaksi dengan magnesium asetat atau mungkih dengan KOH. Karena bentuk anthraquinon bebas tidak mempunyai aktivitas farmakologi, maka senyawa ini tidak termasuk dalam penetapan kadar ( sebagai pedoman, Farmakope hanya mewajibkan menghitung bentuk campurannya ).

Penetaapn kadar dari bentuk campuran remasuk dalam ekstraksi,bentuk oksidasi hidrolisis, reaksi warna dan penentuan secara spektrofotometrik. Simplisia berupa serbuk yang dapat diekstraksi dengan pelarut organik apolar, yang menghialngkan bentuk bebas dari anthraquinon yang mungkin ada. Selanjutnya larutan daalm air dioksidasi ( dengan Ferri klorida ) dan dihidrolisis ( asam hidroklorida ). Pelarutnya diuapkan dan residunya dialrutkan kembali dengan magnesium asetat dalam metanol, dan absorbannya diukur pada 515 nm ( untuk variasi daapt diliaht dalm Monografi dalm Farmakope Prancis ).

B.EFEK FARMAKOLOGIS

Beradsarkan dosis yang tercatat, turunan 1,8-antharquinon memberiakn aktivitas sebagai laksatif atau purgatif. Pada dosis teurapetik mereka digunakan sebagai stimulan laksatif, dan dahulu digunakan untuk mengatasi iritasi pada mukosa, dan meskipun sekarang ini hal tersebut tidak diakui lagi tetapi iatu tanpaknya tidak disalahkan.

.aktivitasnya berhubungan dengan struktur senyawanya, yang paling menarik adalah turunan O-glikosida dari dianthron dan anthraquinon seperti halnya juga C-glikosida dari anthron, kelompok senyawa ini tidak mempunyai CH2 pada posisi 10-nya. Aktivitas dari glikosida monomerik anthron sangat berlebihan, yang menjelaskan mengapa simplisia yang mengandung senyawa ini ( contohnya bucktorn bark ) hanay digunakan dalam waktu yang tidak terlalu lama dari penyimpanan atau setelah pengambilan tanaman karena selama proses tersebut ia teroksidasi menjadi anthraquinon glikosida. Bentuk aglikon bebas ( anthraquinon ) bersifat inaktif.

Bentuk aglikon dapat ditemukan dalam simplisia atau terbentuk melalui hidrolisiis pada saluran cerna, selama mencapai usus halus, ia diabsorbsi dalam usus halus dan teglukokonjugasi di hati, dan hampir seluruhnya dieksresikan melalui urin. Siklus enterohepatiknya diperlukan. Glikosida dari anthraquinon dan dianthron adalah molekul polar yang larut dalam air, dan mempunyai berat molekul yang tinggi, sehingga mereka tidak diresorbsi maupun terhidrolis dalam usus halus. Pada usus besar, mereka terhirolisis oleh beta-glukosidase dari flora usus dan dibebaskan anthraquinon tereduksi, bentuk aktif dari dianthron dibentuk secara in situ, yang menjelaskan hubungan antara senyawa yang diserap dan efef laksatif. Pada beberapa pengarang lain, anthraquinon glikosida digolongkan sebagai prodrug : molekul gula akan berperan sebagai transporter dengan mencegah perubahan menjadi bnetuk aktif selama proses absorpsi samapi dibebaskannya pada kolon dibawah pengaruh enzim bakterial.

Turunan hidroksianthraquinon mmepengaruhi motilitas saluran cerna, yang telah dibuktikan secara in vivo , bahwa anthron berkontak langsung dengan sel epitel pada mukosa dalam saluran cerna. Senyawa ini juga diketahui bersifat sitotoksik dan kemampuannya dalam meninduksi alterasi seluler seperti formasi deposit yang tidak larut daalm sel. Fragmen atau deposit ini diabsorpsi oleh makrofag ( secara klinis, manifestasi ini sendiri oleh pigmentasi melanotik pada mukosa kolon [= melanosis coli ] karakteristik dari penyalahgunaan laksatif anthraquinon ). Senyawa ini dapat menyebaabkan ulcer pada kolon.

Glikosoda Anthraquinon diperkirakan mempengaruhi absorbsi air dan elektrolit. Dengan cara menghambat aktivitas Na-K ATPase pada enterosite, ia menyebabkan penghambatan resorbsi air, natrium dan klorida, dan meningkatkan sekresi kalium pada mukosa saluran cerna. Mekanisme lain juga diperkirakan untuk menjelaskan aktivitas dari derivatnya : aktivitas pada sintesis prostaglandin ( ia diperlukan dalam transport air dan elektrolit ), atau mekanisme yang melibatkan kalsium.

Glikosida anthraquinon dieksresikan melalui air susu, tetapi resiko diare pada bayi tampaknya dapat diabaikan. Pemberian sennosida pda tikus ( 25 mg/kg/hr ) selama lebih dari dua tahun tidak menunjukkan efek karsinogenik dan penelitian pada kerlinci menunjukkan tidak adanya efek pada keturunannya. Observasi pada manusia belum dapat dijelaskan, yang menyebabkan beberapa pengarang mengira adanya hubungan antara penyalahgunaan anhtraquinon sebagai laksatif dengan meningkatnya resiko kanker usus. Teratogenitas dari anthraqunon telah banyak diteliti tetapi hasilnya masih diperdebatkan.

D. Penggunaan anthraquinon yang mengandung senyawa obat

Berbagai macam obat dari kelompok ini, seperti laksatif sangat banyak beredar di pasaran. Mereka digunakan dalam bentuk kasar ( sebagai the herbal ), atau sebagai sediaan galenika ( serbuk, ekstrak, dan ekstrak tertitrasi ) dengan berbagai komponne lain yang mempunyai efek sinergis.

Penggunaan simplisia ini dan preparatnya dapat diyakini mempunyai dasar kebenaran yang adekuat ( penyaiapan untuk radilogi dan coloscopy, alat-alat yang lembut untuk prosedur pembedahan anorektal, pengobatan konstipasi yang disebabkan oleh penggunaan obat atau perubahan gaya hidup ) tetapi itu harus selalu termasuk penyebab, dan itu harus dibatasi pada periode waktu yang pendek.

Penggunaan setiap hari dan berkepanjangan dari stimulant laksatif ini dapat menyebabakb masalh yang cukup berarti: ketergantungan dan pada beberapa kasus dapat menimbulakan catartik usus ( colitis spastis disertai diare dan sakit perut, nausea, mual, dan pigmentasi melanotik pada mukosa usus [=melanosis coli ], dan penyakit lainnya pada mukosa usus, ketidakseimbangan aircdan elektrolit disertai hipokalemia yang dapat menyebabakn gangguan kesehatan secara menyeluruh, dan resiko interaksi obat dengan glikosida jantung, diuretic yang menyebabkan hipokalemia dan sebagainya )

Konsumsi obat ini sering menjadi resep yang tidak sesuai pada individu, seperti tidak adanya efek, kadang-kadang menjadi berbahaya dan sering menyebaabkan perubahan tingkah laku yang bersumber dari sebuah miskonsepsi bahwa sering buang air adalah pola yang sehat. Depresi dan anoreksia juga sering menjadi dampak akibat penyalahgunaan obat ini.

Kekurangan yang ada pada tipe senyawa ini menyebabkan dikeluarkannya pernyataan yang menjadi peraturan khusus untuk penggunaan obat ini oleh pemerintah dalm pemasaran obat-obatan yang berasal dari tumbuhan. Pernyataan utama dari peraturan tersebut adalah sebagai berikut :

1. pengemasan anthraquinon sebagai laksatif dalam bentuk sernuk teh herbal adalah dilarang

2. jumlah maksimun dari obat laksatif dalam bentuk kombinasi dibatasi sampai lima dengan jumlah maksimum anthraquinon yang ada hanya dua jenis.

3. konbinasi obat yang mengandung anthraquinon yang hanya diizinkan dengan gum, mucilago, pektin, dan serat. Namun demikian informasi untuk dokter, farmasis dan konsumen harus difokuskan hanya kepada anthraquinon saja. Mekanisme aksi dari obat yang berbeda atau penyaiapannya dalam bentuk kombinasi harus sesuai.

4. penggunaan anthraquinon sebagai obat harus dibatasi hanya untuk penggunaan dalam waktu yang singkat, tidak boleh lebih dari 8 sampai 9 hari, ukuran kemasan hanya untuk penggunaan dalm waktu yang singkat.

5. dosis untuk orang dewasa yang diperbolehkan untuk penggunaan anhtraquinon glikosida adalah 25 mg ( barabaloin, glukofrangulin A, cascaroside A, sennosida B ) atau 50 mg ( rhein ), posologi tipa hari untuk orang dewasa dihitung dalam bentuk tingkatan glikosida anthraquinon maksimum sebagai obat tertera dalam farmakope Prancis dan Eropa. Untuk penyesuaian posologi individual harian, setiap unit dosis tidak boleh mengandung lebih dari setengah dosis harian biasa. Jika dalam bentuk kombinasi, efek kumulatif harus ditentukan dan kuantitas dari setiap obat harus diturunkan.

6. penyuntikan anthraquinon sebagai laksatif untuk anak dibawah 10 tahun adalah kontraindikasi. Dan harus dipertimbangkan untuk anak umur antara 10-15 tahun, atau untuk wanita yang sedang hamil atau menyusui ( penyuntikan senna pada wanita hamil harus dengan pengawasan dokter )

7. informasi yang disediakan untuk dokter dan farmasis harus diertai kontraindikasi ( colopathi inflamasi [ rectocolitis ulcerative, penyakit Crohns], efek fecal, gangguan saluran cerna yang tidak terdiagnosa ). Pengobatan dengan obat ini hanya boleh selama 8 sampai 10 hari dan dengan resep dokter dan pengucualian untuk anak-anak. Inforamsi juga harus menyatakan bahwa penggunaan dalam waktu lama dapat menyebabkan gangguan ( catartik usus, ketergantungan ). Seperti laksatif lain, informasi harus meliputi penegasan bahwa oabt ini untuk pengobatan konstipasi dan hanya digunakan sebagai tambahan dalam pola hidup yang sehat ( meningkatakan konsumsi sayuran bersserat dan minuman [air], olah raga, dan melatih untuk buang air besat secara teratur ). Penggunaan obai secara simultan yang dapat menyebabkan aritmia yang tidak beraturan ( amiodarone, astemizole, bepridil, bretylium, disopyramide, erithroimycin IV, halofantrine, pentadimidin, quinin tipe antiaritmik, sparfloxacin, satalol, sultopride, terfenadine, vincamine ) harus dikurangi. Penggunaan secara simultan dari glikosida jantung, diuretik, dapat menyebabkan hipokalemia, atau kortikosteroid dapat menyebabkan gangguan khusus ( seperti kalemia ). Potensi efek samping lainnya adalah diare, sakit perut, hipokalemia dan warna urin yang tidak normal.

8. inforamsi untuk konsumen harus seperti diatas tetai dam bahasa yang halus, dan harus disarankan untuk disertai dengan pola hidup yang sehat dan pola makan yang mencegah konstipasi kronik.

Komisi E jerman tealh membuat daftar anthraquinon yang umum digunakan sebagai laksatif: untuk pasien dengan defekasi yang lebih mudah ( luka pada dubur, hemoroid, setelah pembedahan dubur atau rektal ) dan untuk konstipasi. Khusus untuk senna berikut ini adalah tambahannya : untuk pengosongan saluran cerna sebelum penyinaran dengan sinar X, sebelum dan sesudah pembedahan perut. Rhubarb pada dosisi rendah digunakan sebagai adsrtingan dan obat sakit perut. Semua obat daalm grup ini kontraindikasi dengan kasus pada gangguan saluran cerna. Kecuali untuk aloe, simplisia ini dapat digunakan pada wanita hamil dibawah pengawasan dokter ( aloe juga sebenarnya kontaindikasi dengan wanita hamil ). Pertimbangan pengobatan juga hrus dilakukan pada wanita menyusui. Monografi komisi E menetrangkan efek sampingnya. Mereka menekan potensi resiko dari glikosida jantung (hipokalemia ) dan dan kebutuhan untuk mmebatasi pengobatan menjadi periode yangs singkat. Mereka menimbulkan potensi kasus urin berwarna merah pada penggunaan aloe, buckthorn dan cascara, resiko langsung timbulnya mual jika dalm penggunaan batang segar. Pengemasan harus menyebutkan bahwa untuk mengembalikan fungsi saluran cerna harus disertai dengan konsumsi serat, minum yang banyak dan olah raga yang cukup.

E. GLIKOSIDA HIDROKSI ANTHARQUINON UTAMA YANG MENGANDUNG OBAT

SENNA

Cassia angustifolia VAHL. AND Cassia senna L., Caesalpiniaceae

Daun senna yang terdaftar dalm farmakope eropa edisi tiga terdiri dari anak daun dari C.senna L ( =C angustifolia Del.) dikenal saebagai alexandria senna , atau Cassia angustifolia Vahl., dikenal sebagai Tinnevelly senna, atau capuran dari dua spesies tersebut. Buah dari kedua spesies diatas juga menjadi subjek dalm monografi. Daun dan buahnya mempunyai khasiat sebagai laksatif, yang disebabkan adanya glikosida hidroksianthraquinon. Pada tahun 1986 produksi polong senna dunia melebihi 5 juta ton.

Tumbuhan. Simplisia. Senna merupakan semak rendah dengan daun compositae paripinnate. Bunganya, tetrasiklik, pentamorous, dan zygomorp dengan cuinqucial calix, sebuah corola dengan petal kuning dengan gurat coklat, dan sebuah bagian staminodial androceium. Buahnya rata seperti kertas, polong yang berisi enam sampai delapam biji.

Kedua spesies mempunyai daerah asal masing-masing. Tinnevelly senna, aslinya berasal dari Arabia yang tumbuh liar di Afrika barat ( somalia ) dan di asia sampai punjab. Sekarang ini dibudidayakan di pakistan dan india, dan di selatan provinsi Madras. Alexandria senna tumbuh secara alamiah di timur laut afrika. Ia dibuddayakan di Sudan.

Simplisianya mempunyai morfologi yang sangat mirip. Anak daun tinnevelly senna berbentuk lanseolat, acute ( 20-50 mm x 7-20 mm) dan asimetris pada bagian bawahnya : daua sisi yang halus, dan sedikit rambut yang halus. Anak daun alexandria senna berbentuk lanceolat ( 15-=40 mm x 5-15 mm), asimetris pada bagian bawah dan mucronat ( pada bagian ujung mmenbentuk sebuah titik ). Kedua sisinya fubescent.

PAGE 3