Klasifikasi dan Gejala HemofiliaSeptian Ika PrasetyaDK-7NIM : 1406578754Faculty of medicine universitas indonesia

HemofiliaHemofilia adalah gangguan pembekuan darah herediter1 berupa perdarahan berlebih dan berkepanjangan5 yang disebabkan oleh defisiensi atau defek pada aktivitas faktor pembekuan darah VIII (faktor antihemofilik) atau faktor IX (faktor antihemofilik B/faktor Christmas)2 yang diwariskan dalam penurunan terkait-X resesif3.

Klasifikasi Hemofilia4Berdasarkan gen pengkode faktor koagulan yang mengalami mutasi, hemofilia diklasifikasian menjadi : Hemofilia A (prevalensi di dunia: 1 per 4000-5000), mutasi gen FVIIIHemofilia B (prevalensi di dunia: 1 per 20.000), mutasi gen FIXJenis hemofilia B yang khusus adalah hemofilia B LeydenTerdapat bentuk lain dari penyakit hemofilia, yaitu acquired hemophilia, yang timbul karena tubuh menghasilkan protein terspesialisasi (autoantibodi) yang menyerang dan menginaktifkan aktivitas faktor koagulasi VIII (FVIII).

Hemofilia leyden : penderita mengalami perdaraha berlebih pada masa kanak-kanank namun mengalami perdarahan yang jarang pasca pubertas a disorder wherein FIX levels gradually increase from less than 5% at birth to greater than 30% by early adulthood. 3

Klasifikasi keparahan (severity) hemofilia2Keparahan hemofilia dapat diklasifikasikan berdasarkan gejala klinis perdarahan level aktifitas faktor koagulan.

Level aktivitas faktor koagulan (x)Klasifikasix< 0,01 U/mLSEVERE0,01 < x < 0,05 U/mLMODERATE0,05 < x < 0,40 U/mLMILD

Manifestasi Klinis Hemofilia

Memar besarPerdarahan pada otot dan persendianPerdarahan spontanPerdarahan berkepanjangan dan berlebih setelah mengalami luka, gigi tanggal, prosedur bedah, atau trauma lainnyaPerdarahan intrakranial pasca traumaTanda dan Gejala Hemofilia A dan B10

Spontan : perd. Tiba2 tanpa alasan yang jelas6

Manifestasi Klinis pada tiap keparahan hemofilia7Pada hemofilia A dan B parah gejala paling sering adalah perdarahan spontan sendi atau otot dalamhemartrosis, memar atau perdarahan jaringan lunak atau lutut pada usia antara 6-18 bulan saat bayi telah bergerak lebih banyak5Tanpa perawatan profilaksis, penderita dapat mengalami 2-5 episode perdarahan spontan tiap bulanHemofilia A dan B sedangPerdarahan spontan jarang terjadi,frekuensi sekali dalam sebulan atau setahunDarah menetes berkepanjangan setelah trauma minor atau prosedur bedah/dental invasifHemofilia A dan B ringanTidak mengalami perdarahan spontanPerdarahan abnormal terjadi setelah trauma, pembedahan, ekstrasi gigi, dll.

Hemartrosis575% kejadian perdarahan hemofilia merupakan perdarahan persendianHemartrosis dapat terjadi secara spontan maupun akibat traumaTiga mekanisme perusakan sendi oleh perdarahan : toksisitas besi, inflamasi, distensi mekanis pada persendianPerdarahan sendi berulang-ulang dapat menyebabkan inflamasi dan hiperplasia pada jaringan sinovium (sinovitis); tahap awal terjadinya artropati hemofilik

Hyperplasia orhypergenesis, is an increase in the amount oforganic tissuethat results fromcell proliferation.[1]It may lead to thegross enlargementof an organ. Hyperplasia is considered to be aphysiological(normal) response to a specific stimulus, and the cells of a hyperplastic growth remain subject to normal regulatory control mechanisms. such physiological proliferation of cells may in fact besecondarilydue to apathologicalcause. Still, the proliferation itself is a normal response to another abnormal condition

8

HemartrosisKedua ujung tulang dihubungkan oleh kapsul persendian yang dilapisi lapisan sinovium.Lapisan sinovium mengandung banyak pembuluh kapiler.Pada orang normal, hemostatis dapat berlangsung cepat.Pada penderita hemophilia, perdarahan dapat terjadi secara spontan dan berlangsung lama sendi membengkak dan terasa sakit

Mekanisme : hiperpasia.. Toksisitas besi, inflamasi, mechanical distentionInflammation is a process by which the body's white blood cells and substances they produce protect us from infection with foreign organisms, such as bacteria and viruses.However, in some diseases, like arthritis, the body's defense system -- the immune system -- triggers an inflammatory response when there are no foreign invaders to fight off. In these diseases, called autoimmune diseases, the body's normally protective immune system causes damage to its own tissues. The body responds as if normal tissues are infected or somehow abnormal.

9

Hemartrosis

Saat perdarahan terjadi, sendi terasa hangat dan menggelenyarPerdarahan berkepanjangan mengakibatkan akumulasi darah pada kapsul sendi sendi membengkak dan sulit digerakkanTekanan dari pembengkakan dapat menghentikan perdarahan sel-sel tertentu membersihkan darah dari kapsul persendian

Menggelenyar : sensasi rasa sakit menusuk-nusukThe presence of blood in a joint results in decreased range ofmotion secondary to pain and spasm, iron staining of thearticular cartilage, hypertrophy of the synovial membrane withreactive blood vessels, and macrophages containing heme [60].These changes are transient and, in the absence of repeated ormassive bleeding, reversible. When joint bleeding is recurrent orsevere, however, large amounts of hemosiderin, an iron-storagecomplex, are deposited into the synovial membrane [61],overwhelming the ability of the membrane to absorb thebreakdown products and transfer them into the generalcirculation. As iron accumulates, the metabolic properties ofthe synovium are altered, setting the stage for BIJD [62].10

Lokasi perdarahan persendian2,5Perdarahan persendian paling sering terjadi pada : Art. tibiotalarArt. genuArt. CubitiArt. Glenohumeral*Lokasi perdarahan yang cukup jarang : Art. coxaeIbu jari kakiArt. radiocarpeaArt. temporomandibular

Sendi yang sering mengalami hemartrosis disebut sebagai index joint

Cat : WFH menyatakan bahwa art. Glenohumeral jarang mengalami hemartrosis, tapi Carcao et al memasukkannya dalam kategori sering11

Proses Terjadinya target joint/index joint2,5 Hipertrofi membran sinovium memfasilitasi perdarahan berikutnya yang akhirnya menimbulkan siklus perusakan persendian pada target joint. Sebagian darah tetap berada pada kapsul sendiSinovium tidak lagi menyekresikan cairan sinovial kartilago pelapis ujung tulang mengalami kerusakanSendi menjadi kaku,tidak stabil, amat sakit jika digerakkanOtot-otot penggerak sendi mengalami pelemahanKartilago rusak, persendian tidak dapat digerakkan sama sekali artritis hemofilik/artropati hemofilik9Atrofi otot-otot penggerak sendi

Perdarahan berulang pada 1 persendian menyebabkan pembengkakan lapisan sinovium.Target joint : perdarahan sendi 3-4 kali dalam satu bulan

12

Stase awal artropati hemofilikHiperplasia sinovialDestruksi ekstensif pada kartilago artikularHilangnya ruang sendi secara progresifPerubahan kistik di dalam tulang subkondralOsteoporosisAtrofi otot sekitar artikulasiStase akhir artropati hemofilikdeformasi dan disfungsi sendi, perdarahan sendi dan hipertrofi sinovial menjadi jarang terjadi

Hemophilic Arthropathy

The presence of blood in a joint results in decreased range of motion secondary to pain and spasm, iron staining of the articular cartilage, hypertrophy of the synovial membrane with reactive blood vessels, and macrophages containing heme [60].When joint bleeding is recurrent orsevere, however, large amounts of hemosiderin, an iron-storagecomplex, are deposited into the synovial membrane [61],overwhelming the ability of the membrane to absorb thebreakdown products and transfer them into the generalcirculation. As iron accumulates, the metabolic properties ofthe synovium are altered, setting the stage for BIJD [62].

13

Chronic Severe Hemophilic Arthropathy5

Kaki seorang pasien hemofilia A parah berusia 55 tahun (pengguna kursi roda).Setelah hemartrosis rekurens sepanjang hidupnyaPergelangan kaki dan lutut menunjukkan deformitasOtot-otot tungkai bawah mengalami atrofiMobilitas sangat terbatas

A bone cyst is a fluid-filled hole that develops inside a bone. Bone cysts don't usually cause any symptoms. They are not cancerous and they do not usually pose a serious threat to health.However, large cysts can cause a bone to weaken, making it morelikely tofracture (break).This cancause problems such as pain, swelling,or not being ableto move or put weight on a body part.

14

Artropati hemofilik9Hemartrosis akut pada lutut, komplikasi umum hemofilia. Lutut terasa sakit dan panas , memerah, membengkak

Artritis parah kronis pada penderita hemofilia. Deformitas parah pada kedua lutut mengakibatkan penderita tidak mampu berdiri

Perdarahan pada otot2Otot terasa kaku, sakit saat disentuh, dan bengkak akibat perdarahanPada perdarahan otot superfisial, tampak memar pada kulitPada otot dalam, pembengkakan dapat menekan saraf atau arteri yang menyebabkan rasa sakit yang menusuk dan mati rasaSpasme otot menyebabkan persendian yang digerakkan oleh otot tersebut tidak bergerak semestinya.

Inmedicine, aspasmis a sudden, involuntarycontractionof amuscle, a group of muscles,[1]It most commonly refers to amuscle crampwhich is often accompanied by a sudden burst ofpain, but is usually harmless and ceases after a few minutes. There are a variety of other causes of involuntary muscle contractions, which may be more serious, depending on the cause.16

Lokasi perdarahan otot2

Otot yang paling sering mengalami perdarahan :M. gastrocnemiusmm. quadriceps femorisMm. gluteusm. biceps brachiiPerdarahan otot yang lebih membahayakan : Pada m. iliopsoasPada otot-otot fleksor/ekstensor lengan bawah perdarahan dapat menekan saraf dan arteri yang menyebabkan kerusakan permanen penyebab pseudotumor pada anak dalam masa pertumbuhan

Dengan urutan frekuensi semakin menurunPseudo : akibat pertumbuhan yang cepat17

Perdarahan pada m. iliopsoas5Perdarahan pada m. iliopsoas dapat membesar dengan cepat karena tidak ada jaringan ikat di sekitarnya yang dapat merestriksi pembesarannya. Perdarahan serius dapat terjadi sehingga memerlukan transfusi. Rasa sakit dan restriksi pergerakan pada area sekitar art. Coxae cenderung memfleksikan tungkai bawah Penderita dapat mengalami paresthesia, hyperesthesia, dan pelemahan mm. quadriceps akibat peningkatan tekanan pada saraf femoralmemerlukan perawatan berkepanjangan dengan konsentrat faktor, imobilisasi, dan terapi fisikSering misdiagnosis dengan hemartrosis art. coxae

M. Iliopsoas adalah otot besar pada regio pangkal paha. Misdiagnosis : perlu dilakukan USG atau MRIParesthesiais a sensation of tingling, tickling, pricking, or burning of a person's skin with no apparent long-term physical effect. The manifestation of a paresthesia may be transient or chronic.The most familiar kind of paresthesia is the sensation known as "pins and needles" or of a limb "falling asleep". A less well-known but still fairly common paresthesia isformication.Hyperesthesia(orhyperaesthesia) is a condition that involves an abnormal increase in sensitivity tostimuliof thesense. "When a non-noxious stimulus causes the sensation of pain the area will be termed hyperaesthetic".[1]

18

Pseudotumor hemofilik5Merupakan komplikasi akibat perdarahan berulang-ulang pada suatu otot tanpa resorpsi darah yang cukup antar-episode perdarahanPseudotumor menjadi struktur sistik dilapisi membran fibrosa, mengalami multivakuolasi dan sebagian mengalami kalsifikasiLesi sistik terkadang menjangkit lalu merusak struktur didekatnya, seperti fraktur dan deformitas tulangPada pasien berusia lanjut dapat terjadi pseudotumor yang tumbuh dari tulang akibat perdarahan subperiosteal pada tulang panjang ekstremitas bawah dan pada pelvis

19

Sindrom Kompartemen5

Ischemia is a restriction in blood supply totissues,[3]causing a shortage ofoxygenandglucoseneeded forcellular metabolism(to keep tissue alive).[4]Ischemia is generally caused by problems withblood vessels, with resultant damage to or dysfunction of tissue. It also means localanemiain a given part of a body sometimes resulting from congestion (such asvasoconstriction,thrombosisorembolism).20

Sindrom Kompartemen5Sindrom kompartemen ditandai dengan rasa sakit yang hebat, pembengkakan, kulit pada ekstremitas tampak pucat, paresthesia, dan restriksi pergerakan tungkaiTanpa perawatan, sindrom ini dapat menyebabkan neuropati permanen, nekrosis jaringan,kerusakan ekstremitasPerlu segera diberikan terapi penggantian faktor dan mungkin dekompresi dengan pembedahan (faskiotomi)

Necrosisis a form ofcell injurythat results in the prematuredeathofcellsin livingtissuebyautolysis.[1]Necrosis is caused by factors external to the cell or tissue, such as infection, toxins, or trauma that result in the unregulated digestion of cell components. do not follow the apoptotic signal transduction pathway but rather various receptors are activated that result in the loss ofcell membraneintegrity and an uncontrolled release of products of cell death into theextracellular space.[1]This initiates in the surrounding tissue aninflammatory response21

Perdarahan membran mukosa5Gejala-gejala perdarahan mukosaPerdarahan oral, presentasi awal biasanya perdarahan pada frenulum pasca trauma. Perdarahan berlebih pada lidah akibat tergigit, pada saat lepasnya gigi susu, saat tumbuhnya gigi permanen juga dapat terjadi. Kebanyakan perdarahan oral dapat dikendalikan dengan agen antifibrinolitik seperti asam tranexam (siklokapron) atau asam -aminokaproik (Amikar). Perdarahan yang serius dapat dirawat dengan penggantian faktor.Epistaksis (jarang)Pada prosedur bedah mulut yang memerlukan pemblokan saraf harus diberi penggantian faktor atau DDAVP (desmopresin) untuk meningkatkan level faktor minimal 0.3 U/mL.

Perdarahan Neurologis5ICH adalah gejala perdarahan paling berbahaya pada penderita hemofiliaSalah satu penyebab utama morbiditas pada anak-anak dengan hemofilia (retardasi mental, seizure, dan disfungsi motorik)Insidens ICH paling tinggi pada neonatus yang berhubungan dengan proses persalinan traumatik atau fetus mengidap hemofilia parahICH pada masa perkembangan berikutnya terjadi akibat absennya pemberian profilaksis, timbulnya inhibitor, komplikasi HIV atau hepatitis C

Bersama HIV dan hepatitis C adalah tiga penyebab kematian utama pasien hemofiliaa sudden, violent, irregular movement of a limb or of the body, caused by involuntary contraction of muscles and associated especially with brain disorders such as epilepsy, the presence of certain toxins or other agents in the blood, or fever in children.23

Sering terjadi trombositopenia akibat splenomegali terinduksi hipertensi portal atau dari trombositopenia imunitas akibat HIVKomplikasi hemofilia dan trombositopeia meningkatkan resiko perdarahan SSPGejala neurologis penanda ICH diantaranya rasa kantuk, kehilangan kesadaran, pusing, sakit kepala, muntah-muntahPerdarahan dapat terjadi pada area subdural, epidural, subaraknoid atau intraserebral

Perdarahan Neurologis5

Efek jangka panjang perdarahan ototOtot menjadi lemah,memendek, membentuk jaringan parut (kadang permanen)Persendian di sekitar otot tidak dapat digerakkan semestinya. Perdarahan dapat menjadi lebih seringJika saraf mengalami kerusakan, otot dapat mengalami paralisisOtot, sendi, dan saraf yang mengalami kerusakan permanen mempengaruhi sikap duduk, berdiri, dan berjalan dari penderita

25

Hemofilia pada neonatus5Resiko terjadinya perdarahan akut pada neonatus yang berasal dari keluarga tanpa riwayat hemofilia lebih besar karena tidak adanya tindakan pencegahanKebanyakan dokter menyarankan persalinan vaginal atraumatik karena hal ini dapat dilakukan dengan aman dan menghindari peningkatan morbiditas jika dilakukan pembedahan sesarPersalinan dengan pembedahan sesar tidak sepenuhnya mengeliminasi resiko perdarahan intrakranial (intracranial hemorrhage/ICH)Penggunaan ekstraksi vakum atau forsep harus dihindari karena prosedur ini meningkatkan resiko baik itu perdarahan intrakranial maupun ekstrakranial (contohnya perdarahan subgaleal dan sefalohematoma).

Periode neonatus merupakan periode berbahaya bagi bayi baru lahir yang mengidap hemofilia. Neonatus dengan hemofilia dapat lahir dari ibu yang diketahui atau suspect karier hemofilia atau dari ibu yang tidak diketahui bahwa ia adalah karier hemofilia yang terjadi pada 30% neonatus dengan hemofiliaIncidence ICH pada bayi baru lahir dengan hemofilia parah berkisar antara 3,5% hingga 4%. Ketika bayi yang mengidap hemofilia menunjukkan tanda-tanda ICH, infusi faktor konsentrat yang sesuai harus segera diberikan. 26

Hemofilia pada neonatus9Hematoma kelopak mataCT scan menunjukkan ICH

Case report bayi laki-laki berusia 3 minggu, hemofilia A27

Perdarahan jaringan lunak dan otot5Perdarahan pada jaringan lunak meliputi perdarahan spontan dan perdarahan terkait trauma pada jaringan subkutan dan otot.Akan tetapi, pada hemofilia parah dan sedang, hematoma jaringan lunak sering mengalami pembesaran progresif dan perlu untuk diberi perawatan. Beberapa perdarahan jaringan lunak (perdarahan retroperitoneal atau hematoma leher) dapat mengakibatkan kehilangan darah ekstensif dan dapat mengancam organ atau hidup pasien karena kecenderungan untuk membesar yang memberikan tekanan pada organ didekatnya, pembuluh darah, saraf dan saluran udara.

Manifestasi Perdarahan lainnyaJenis perdarahan yang paling sering terjadi adalah perdarahan muskuloskeletal (hemartrosis, perdarahan otot, dan hematoma)Otot dan jaringan lunak yang tidak diberi perawatan yang cukup dapat berkembang menjadi pseudotumor atau menyebabkan sindrom kompartemen. Selain perdarahan muskuloskeletal, yang lainnya meliputi perdarahan oral, dental, gastrointestinal, genitourinaria, dan perdarahan neurologis. Perdarahan juga dapat terjadi pada prosedur dental dan bedah.

yang menyebabkan komplikasi jangka panjanghematoma is a collection of blood outside of a blood vessel. It occurs because the wall of a blood vessel wall, artery, vein or capillary, has been damaged and blood has leaked into tissues where it does not belong. The hematoma may be tiny, with just a dot of blood or it can be large and cause significant swelling.29

Intracranial Hemorrhage (ICH)5

Incidence ICH pada neonatus dengan hemofilia parah berkisar antara 3,5% hingga 4%.Incidence ICH pada penderita hemofilia berusia 55 tahun : 1%-2% per tahun Ketika bayi yang mengidap hemofilia menunjukkan tanda-tanda ICH, infusi faktor konsentrat yang sesuai harus segera diberikan.

Hasil CT scan pasien hemofilia dengan komplikasi perdarahan intracranialICH pada neonatus merupakan komplikasi akibat prosedur persalinan traumatic (penggunaan forceps)ICH pada anak2 atau dewasa akibat trauma kepala30

Perbedaan manifestasi hemofilia A dan B5 (1)Dengan level faktor koagulasi yang sama, beberapa individu dapat mengalami perdarahan dengan tingkat keparahan dan frekuensi yang bervariasi.Fenotipe perdarahan pada hemofilia B nampak lebih ringan dibandingkan hemofilia A pada level aktivitas faktor pembekuan yang samaPenderita hemofilia A parah mengalami gejala demikian dibanding hemofilia BArtroplasti sendi yang lebih berat, Penggunaan profilaksis yang lebih banyak, Median usia awal profilaksis yang lebih dini

Belum ada hasil studi yang menjelaskan perbedaan keparahan perdarahan pada dua jenis hemofilia tersebut, namun beberapa penjelasan yang mungkin adalah sebagai berikut :

31

Perbedaan manifestasi hemofilia A dan B (2)Perbedaan mekanisme genetika antara hemofilia A dan BHemofilia B parah umumnya disebabkan oleh mutasi non-nol (contohnya mutasi mis-sense) dan cenderung masih memiliki aktivitas FIX endogen meskipun dalam tingkat minimal. Sedangkan pada hemofilia A terjadi mutasi nol dan menghasilkan FVIII non fungsional. Peningkatan tingkat aktivitas FVIII pada hemofilia BKetika penderita hemofilia B mengalami perdarahan, level FVIII endogen pada tubuhnya dapat meningkat karena FVIII merupakan reaktan fase akut. FVIII berperan sebagai kofaktor untuk FIX sehingga peningkatan tingkat aktivitas FVIII dapat meng-augmentasi aktivitas FIX yang sangat rendah pada penderita hemofila ringan, sedang, atau penderita defisiensi FIX parah akibat mutasi non-nol sehingga potensial hemostatik penderita mengalami peningkatan dan membatasi perdarahan.

Belum ada hasil studi yang menjelaskan perbedaan keparahan perdarahan pada dua jenis hemofilia tersebut, namun beberapa penjelasan yang mungkin adalah sebagai berikut :

32

Penyebab varians predisposisi perdarahan antarpenderita5Pewarisan diatesis perdarahan lain bersamaan dengan pewarisan gen FVIII atau FIX (contohnya vWD atau gangguan platelet fungsional ringan) atau gangguan protrombotik (contohnya faktor V Leiden, mutasi prothrombin G20210A, defisiensi protein C dan protein S atau antitrombin)Perbedaan tingkat aktivitas fisikPerbedaan penanganan farmakonkinetik terhadap faktor-faktor yang kemungkinan berhubunagan dengan goongan darah ABO penderita dan level endogen vWFPerbedaan integritas struktural persendian antarpenderita yang mempengaruhi kecenderungan perdarahan dan kerusakan sendi.

Terima Kasih

ReferensiFerri FF. Ferris Clinical Advisor. 2014. Elsevier. Oyesiku L,Bedford M,Gilham A,Jones P,Mulder K,Page D. Hemophilia in Pictures. Quebec : World Federation of Hemophilia;2005.p. 11-20.Howitz L. Pearson RL, Kuter DJ, Rao DS. First Consult : Hemophilia.rev. ed. 2015 . Elsevier. National Library of Medicine (US). Genetics Home Reference [Internet]. Bethesda (MD): Hemophilia; [reviewed 2012 Aug; cited 2015 Feb 21]; [about 5 screens]. Available from: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/hemophilia#genesHoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, Heslop H, Weitz J, Anastasi J. Hematology : Basic Principles and Practice. 6th ed. Toronto: Elsevier Inc.; 2013. Chapter 137, Hemophilia A and B; p. 1940-1960. Ragni MV.Hemorrhagic Disorders : Coagulation Factor Deficiencies.Konkle BA,Josephson NC, Fletcher SN. Hemophilia A[internet]. Bethesda. 2014. [cited 2015 Feb 21]. Available from : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1404/ White GC,Rosendaal F,Aledort LM,Lusher JM,Rotschild C,Ingerslev J.Definitions in Hemophilia. Thromb Haemost 2001; 85: 560Kuzmanovi M, Jankovi B,Raovi-Gvozdenovi N,Marti J,erbi O. Hemophilia in the newborn without family history pattern of clinical presentation of three patients.World Federation of Hemophilia.Hemophilia : Symptms and Diagnosis.[internet]. [cited 2015 Feb 22]. Avaliable from : http://www.wfh.org/en/page.aspx?pid=640