Sebuah pengacakan, mencoba dengan mengontrol untuk Mengevaluasi Efektifitas, Keselamatan, dan Interaksi farmakodinamik dari Amlodipine dipakai bersamaan dan Atorvastatin tahun 1660 Pasien Dengan Hipertensi bersamaan dan Dislipidemia: merespon percobaan

Abstrak

Pedoman menekankan pentingnya pengelolaan simultan dari beberapa faktor risiko kardiovaskular. Hal ini dapat sebagian dicapai dengan coadministration pengobatan penurun lg ipid dan antihipertensi. Potensi interaksi farmakodinamik antara obat harus diselidiki sebagai bagian dari kombinasi satu-pil berkembang. Menanggapi Sidang menilai apakah menggabungkan amlodipine untuk mengobati hipertensi dan atorvastatin untuk mengobati dislipidemia mempengaruhi tindakan monoterapi baik. Sebanyak 1660 pasien hipertensi dengan dislipidemia menerima 1 dari 15 kombinasi amlodipine (plasebo,, 5 atau 10 mg) dan atorvastatin (plasebo, 10, 20, 40, atau 80 mg) dalam 3 × 5 faktorial acak, plasebo-terkontrol desain. Pada 8 minggu, pasien yang diobati dengan kombinasi mengalami pengurangan takaran yang berhubungan dan secara statistik signifikan pada tekanan darah sistolik, kolesterol low-density lipoprotein, dan skor Framingham risiko. Secara keseluruhan, atorvastatin dan amlodipine dipakai bersamaan ditahan dengan baik dan tanpa interaksi farmakodinamik yang merugikan; kombinasi perlakuan tidak mempengaruhi efektivitas low-density lipoprotein menurunkan kolesterol dan keselamatan atorvastatin, atau darah sistolik khasiat penurun tekanan dan keselamatan amlodipine.

Amlodipine atorvastatin Framingham penyakit jantung koroner diperkirakan risiko interaksi obat

Manfaat mendalam yang ditawarkan oleh farmakoterapi antihipertensi dan penurun lipid telah baik documented.1-4 Namun demikian, baik hipertensi dan dislipidemia yang tidak diobati, atau tidak dirawat sama sekali, di sebagian besar patients.3, 5,6 Selanjutnya, hipertensi dan dislipidemia sering coexist.7, 8 Pasien dengan hipertensi bersamaan dan dislipidemia seringkali memiliki penyakit jantung atau ada tambahan faktor risiko kardiovaskular, 7,8 nyata meningkatkan resiko kardiovaskular secara keseluruhan dan mandat agresif antihipertensi dan penurun lipid therapy.1, 2,4,9 Meskipun tingkat tinggi seperti risiko, persentase pasien yang mencapai baik tekanan darah dan target lipid diperkirakan kurang dari 10% berdasarkan data.6 observasional Dengan penduduk rata-rata prevalensi hipertensi dan dislipidemia bersamaan diperkirakan sebesar 18% dari laki-laki dan 20% perempuan berusia 20 tahun atau lebih, 6 kekurangan hasil intervensi medis dalam kelebihan beban besar morbiditas dan kematian, serta pemanfaatan ekstensif perawatan kesehatan mahal resources.10 Oleh karena itu, strategi inovatif yang dirancang untuk tekanan darah rendah secara bersamaan Level lipid dan pada pasien dengan risiko kardiovaskuler tinggi dijamin.

Biasanya, dokter mengobati pasien dengan beberapa faktor risiko kardiovaskular dengan mengelola masing-masing faktor risiko secara terpisah, sering berurutan bukan di parallel.11 ini menambah beban pil dan membutuhkan beberapa kunjungan ke dokter untuk mencapai

titrasi obat yang tepat untuk setiap faktor risiko. Namun, ada telah berulang kali panggilan untuk meninggalkan ini approach.12-14 stepwise Sebuah pil tunggal menggabungkan antihipertensi dan obat penurun lipid bisa merampingkan proses resep dan memberikan suatu langkah maju yang penting dalam pengelolaan risiko kardiovaskular. Seperti kombinasi idealnya diberikan sekali sehari dengan atau tanpa makanan. Ini harus bebas dari klinis interaksi farmakokinetik signifikan (karena beberapa agen antihipertensi sering dibutuhkan untuk mencapai tujuan tekanan darah, 3,15 dan pasien berisiko tinggi penyakit kardiovaskuler sering menerima obat lain untuk kondisi secara bersamaan). Selain itu, harus terdiri dari obat-obatan dengan keselamatan ditetapkan, khasiat, dan manfaat kardiovaskular. Kombinasi dari calcium channel blocker dihydropyridine, besylate amlodipine, dan inhibitor A 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzim reduktase, kalsium atorvastatin, memenuhi kriteria ini, keselamatan dan kemanjuran dari kedua obat tersepatbut telah dibuktikan dalam beberapa cobaan, 16 - 24 dan tidak ada interaksi farmakokinetik signifikan yang diamati antara amlodipine atorvastatin 10 mg dan 80 mg dalam penelitian yang melibatkan volunteers.25 sehat

Selain menilai interaksi farmakokinetik antara komponen obat, sangat penting untuk menguji interaksi farmakodinamik untuk memastikan bahwa komponen yang kompatibel untuk menggabungkan menjadi sebuah pil tunggal. Sebuah terapi tunggal-pil harus terdiri dari obat-obat yang tidak memiliki efek buruk pada keberhasilan masing-masing atau tolerability.26

Menanggapi Sidang dilakukan untuk mengevaluasi kelayakan, efektivitas, dan keamanan dari pertolongan-coad dari amlodipine dan atorvastatin untuk pengobatan pasien dengan hipertensi dan dislipidemia. Penelitian ini, skala besar plasebo-terkontrol adalah yang pertama untuk mengetahui pengaruh kombinasi amlodipine dan atorvastatin di seluruh rentang dosis mereka. Untuk saat ini, adalah studi terbesar dilakukan untuk menilai efek dari coadministration dari 2 agen di 2 faktor risiko kardiovaskular. Selain itu, dirancang untuk menyelidiki interaksi farmakodinamik potensi tak terduga atau merugikan antara amlodipine dan atorvastatin, sebuah langkah yang sangat penting bagi pengembangan pil tunggal.

Studi Desain dan Penduduk

Menanggapi adalah rancangan, acak 3 × 5 faktorial, double blind, double-dummy, uji coba terkontrol placebo yang dilakukan di 15 negara, di 4 benua. Peserta berusia 18 hingga 75 tahun dan memiliki hipertensi seiring dan dislipidemia di skrining, berdasarkan kriteria yang ditetapkan oleh laporan keenam Bersama Komite Nasional Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Penanganan Tekanan Darah Tinggi (JNC VI) 27 dan Nasional Program Pendidikan Kolesterol Dewasa Pengobatan Panel III (NCEP ATP III) guidelines.1

Setelah kunjungan skrining, peserta mengalami lancip / periode washout (≥ 3 atau ≥ 6 minggu untuk mereka yang menerima terapi antihipertensi sebelumnya atau penurun lipid, masing-masing). Selama 2 - untuk periode run-in/qualification 3-kunjungan, penilaian keberhasilan awal yang dilakukan, dan pasien dialokasikan sampai 1 dari 3 kelompok risiko kardiovaskular tergantung pada adanya faktor risiko dan penyakit jantung koroner (PJK) atau setara risiko ( seperti yang didefinisikan oleh NCEP ATP III dan VI JNC petunjuk; Tabel I).

TABEL 1

individu yang dikecualikan jika mereka memiliki riwayat intoleransi untuk dihydropyridine channel blockers kalsium dan / atau statin, atau penyakit serius atau kondisi yang dapat mempengaruhi hasil keselamatan atau belajar.

Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan masing-masing pusat penelitian (semua peneliti utama dan pusat-pusat studi yang tercantum dalam lampiran online: http://jcp.sagepub.com/supplemental/). Semua peserta diberikan informed consent tertulis.

Intervensi

Peserta diacak untuk 8 minggu pengobatan sekali sehari dengan 1 dari 15 kombinasi amlodipine, atorvastatin, dan plasebo (Gambar 1). Kapsul Placebo adalah serupa dalam ukuran, warna, bau, rasa, dan penampilan dengan tablet aktif yang sesuai. Pengacakan terapi double-blinded (disediakan sebagai kit studi dikodekan) adalah dengan kode pengacakan yang dihasilkan komputer diperoleh melalui telepon (ClinPhone, Inc, Princeton, New Jersey). Jadwal pengacakan dilindungi, dan studi tetap buta di seluruh. Kelompok perlakuan adalah seimbang di semua lokasi penelitian. Pasien tidak diperbolehkan ada anti hipertensi atau terapi tambahan lipid-mengatur, dan tidak pula mereka menerima obat penurunan berat badan atau obat-obatan yang diketahui atau diduga untuk mengubah penyerapan atau metabolisme obat studi.

Tujuan dan Tindakan Hasil

Tujuan utama adalah untuk menentukan pengaruh coadministration dari amlodipine dan atorvastatin pada endpoint coprimary perubahan dari awal ke titik akhir tekanan darah sistolik (SBP), serta perubahan persen dari awal terpasang dengan benar pada low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C). Tujuan sekunder utama adalah untuk menentukan apakah atorvastatin, ketika dipakai bersamaan dengan amlodipine, memodifikasi khasiat menurunkan SBP-amlodipine dan apakah amlodipine, ketika dipakai bersamaan dengan atorvastatin, memodifikasi efikasi LDL-C-menurunkan atorvastatin. Tujuan sekunder lebih lanjut untuk menilai efek dari dosis yang berbeda dipakai bersamaan kombinasi amlodipine dan atorvastatin dari pada skor risiko Framingham. skor risiko Framingham dihitung, pada awal dan titik akhir, dan diterjemahkan ke dalam perkiraan risiko PJK 10 tahun sesuai dengan prosedur yang ditetapkan oleh Wilson et al.28 Karena pasien kelompok III telah PJK, atau ekuivalen dengan risiko CHD, pada awal penelitian, hanya pasien kelompok I dan II dimasukkan dalam analisis ini.

Tujuan selanjutnya adalah membandingkan profil keamanan dan amlodipine atorvastatin dipakai bersamaan dengan senyawa baik sendiri dan plasebo. Tingkat keparahan, durasi, tanggal onset, tindakan yang diambil, dan hubungan kausal yang diduga untuk mempelajari obat dari semua kejadian buruk (AE) dicatat pada setiap kunjungan klinik.

Untuk menentukan kelainan fungsi otot, layar kimia serum creatine phosphokinase (CPK) yang dilakukan. Tes fungsi hati (didefinisikan sebagai tes untuk transaminase serum glutamat piruvat / alanine aminotransferase [SGPT / ALT], serum transaminase oksaloasetat glutamat / aspartate aminotransferase [SGOT / AST], gamma-glutamil transpeptidase [GGT], alkali fosfatase, dan bilirubin total) adalah juga dilakukan.

Untuk CPK, tingkat enzim> 10 × batas atas normal (ULN) dicatat, karena SGPT / ALT, SGOT / AST, GGT, alkali fosfatase, dan tingkat bilirubin total,> 3 × ULN tertangkap. peningkatan terus menerus juga dianalisis (sesuai dengan pedoman oleh American College of Cardiology, American Heart Association, dan National Heart, Lung, dan Darah Institute) .29 Dalam studi ini, peningkatan persisten didefinisikan sebagai 2 pengukuran berturut-turut dalam waktu 14 periode hari. Kisaran normal CPK didefinisikan sebagai 18-198 U / L untuk pria dan 18-169 U / L untuk perempuan. Rentang normal untuk penanda fungsi hati didefinisikan sebagai berikut: SGPT / ALT, 6-34 U / L; SGOT / AST, 9-34 U / L; GGT, 4-49 U / L; fosfatase alkali, 35 untuk 123 U / L, dan bilirubin total, 0,2-1,2 mg / dL. Pasien dengan kadar CPK> 10 × ULN atau SGOT / SGPT> 3 × ULN setiap saat selama fase pengobatan dan dikonfirmasi oleh redraw ditarik dari persidangan. Metode Statistik

Perbedaan diharapkan pada LDL-C berarti perubahan persentase dari awal antara amlodipine 5 mg dan 10 mg atorvastatin dan amlodipine 5 mg saja adalah 36,9% (deviasi standar: 11,8%). Perbedaan yang diharapkan dalam perubahan SBP dari awal antara amlodipine 5 mg dan atorvastatin 10 mg dan atorvastatin 10 mg saja sudah 9,8 mm Hg (standar deviasi: 10,9 mm Hg). Berdasarkan asumsi tersebut, ukuran sampel 100 peserta dalam setiap kelompok pengobatan dihitung untuk memiliki kekuatan 94% (uji t 2-sided, α = 0,05) untuk mendeteksi statistik perbedaan perlakuan signifikan dalam SBP dan LDL-C. Karena perbedaan perlakuan yang lebih besar diharapkan untuk dosis yang lebih tinggi, kekuatan untuk mendeteksi statistik hasil yang signifikan akan lebih tinggi daripada perbandingan dosis yang lebih rendah. Dengan asumsi bahwa 10% dari pasien secara acak tidak memberikan kontribusi pada penilaian efikasi primer (bagi pasien untuk dimasukkan dalam analisis efikasi primer, perubahan dari baseline untuk baik SBP atau LDL-C diperlukan), jumlah pasien yang diperlukan adalah sekitar 1660.

Perbedaan antara kelompok perlakuan dalam parameter keberhasilan coprimary dan skor risiko Framingham di titik akhir dianalisis menurut analisa 3 × 5 faktorial kovariansi (ANCOVA), di mana variabel independen atorvastatin, amlodipine, dan interaksi atorvastatin-by-amlodipine, dan pengukuran awal menjabat sebagai kovariat tersebut. pengamatan Terakhir dikompensasikan digunakan untuk pasien yang tidak menyelesaikan studi atau yang telah bacaan hilang.

Untuk kontrol untuk multiplisitas dan melestarikan tipe secara keseluruhan saya menilai kesalahan, perbandingan dilakukan secara paralel dengan menggunakan langkah-down procedure.30 Pendekatan Langkah-down telah direkomendasikan untuk penilaian statistik dari terapi kombinasi ketika setiap komponen memberikan kontribusi hasil yang berbeda. 31 Statistik perbandingan untuk analisis primer dan sekunder yang diringkas dalam Tabel II.

Data disajikan sebagai perubahan dalam mean dan kuadrat terkecil (LS) berarti dari awal sampai titik akhir; P nilai didasarkan pada perbandingan LS berarti.Sebelumnya SectionNext Bagian

HASILKarakteristik Pasien

Sebanyak 1.660 pasien (884 laki-laki dan 776 perempuan) secara acak, dengan nomor yang sama di setiap kelompok perlakuan (Gambar 1); 1517 pasien (91,4%) menyelesaikan studi; dan 1.654 pasien dilibatkan dalam analisis keberhasilan. Peserta sebagian besar Kaukasia (92,3%), lebih berat badan ideal (indeks massa tubuh rata-rata: 28,4 kg/m2 untuk pria dan 29,3 kg/m2 untuk wanita), dan dengan usia rata-rata 58 tahun (Tabel I). Survey dasar SBP rata-rata adalah 148 mm Hg, dan berarti baseline tingkat LDL-C adalah 182 mg / dL (4,7 mmol / L). Sangat sedikit pasien (3,1%) memiliki hipertensi dan dislipidemia (kelompok I), 48,7% memiliki hipertensi dan dislipidemia dan tambahan faktor risiko kardiovaskular, tapi tidak ada PJK atau ekuivalen dengan risiko (kelompok II), dan hampir separuh (48,1%) memiliki CHD , diabetes mellitus, atau penyakit aterosklerosis (kelompok III). Selama 6 bulan sebelum masuk penelitian, sekitar sepertiga dari peserta penelitian belum menerima pengobatan anti hipertensi atau penurun lipid.

Efek pada Tekanan Darah

Amlodipine pada setiap dosis dikurangi SBP dibandingkan dengan atorvastatin saja.

Semua 8 aktif amlodipine + atorvastatin dosis kombinasi yang unggul untuk atorvastatin sendirian dalam mengurangi SBP (semua P <.001; Tabel IIIA). Ketika perubahan SBP diperiksa oleh kelompok risiko kardiovaskular, penurunan terjadi pada pasien tanpa PJK atau setara risiko (kelompok I + II) dan pada mereka dengan PJK (kelompok III) (Gambar 2A).

Tabel III

Atorvastatin tidak memodifikasi efek dari amlodipine pada SBP ketika 2 obat yang dipakai bersamaan (Tabel IIIC). Baik "tinggi" maupun "rendah" dosis atorvastatin secara signifikan mempengaruhi kemanjuran SBP-penurunan amlodipine. Perbandingan masing-masing dosis kombinasi amlodipine saja menegaskan versus atorvastatin yang tidak mempengaruhi kemanjuran SBP-menurunkan amlodipine (semua P = NS).Efek pada Kolesterol Lipoprotein Kepadatan Rendah

Semua 8 dosis kombinasi secara bermakna lebih efektif daripada amlodipine sendiri dalam mengurangi LDL-C (semua P <.001; Tabel IIIB). Penurunan LDL-C adalah serupa di antara pasien dalam kelompok I + II dan kelompok III (Gambar 2B).

Secara keseluruhan, amlodipine tidak mengubah efek atorvastatin terhadap LDL-C ketika 2 obat itu coad-melayani (Tabel IIID). Namun, ketika dikumpulkan di 4 dosis atorvastatin aktif, coadministration dari amlodipine 5 mg secara signifikan mengurangi LDL-C lebih dari dosis monoterapi atorvastatin menggenang (LS berarti perubahan dari baseline: -43,6% -40,8% vs P = 0,006). Amlodipine 5 mg dan atorvastatin 10 mg mengurangi LDL-C untuk tingkat yang lebih rendah dari atorvastatin 10 mg saja (LS berarti perubahan dari baseline: -39,0% -33,5% vs P = 0,007). Tidak ada perbandingan lain yang menunjukkan pengaruh bermakna kombinasi perlakuan (Tabel IIID).Efek pada Skor Framingham dan Risiko Risiko 10-Tahun Perkiraan Penyakit Jantung Koroner

amlodipine dan atorvastatin dipakai bersamaan, di antara pasien tanpa PJK yang ada atau setara risiko (yaitu, kelompok I + II), mengurangi skor risiko Framingham, dari awal ke titik akhir. Semua perbandingan yang direncanakan menunjukkan perbedaan yang signifikan kecuali amlodipine 10 mg dan atorvastatin 10 mg versus atorvastatin 10 mg saja (P = 0,108). Sebagai hasil dari penurunan skor resiko Framingham, resiko 10 tahun PJK diperkirakan berkurang menjadi 7,3% menjadi 10,7% pada titik akhir (berarti dasar untuk pengurangan titik akhir dari 7,7-11,2 poin persentase) dari tingkat dasar rata-rata 15,8% untuk 18% pada pasien yang diobati dengan kombinasi. Berarti ini merupakan dasar untuk pengurangan titik akhir dari 7,7-11,2 poin persentase risiko PJK diperkirakan atau pengurangan resiko relatif 44,2% menjadi 62,3% (Gambar 3). Maksimal pengurangan risiko diamati pada pasien dipakai bersamaan amlodipine 5 mg dan atorvastatin 80 mg dan mereka menerima 10 mg amlodipine dan atorvastatin 80 mg. Tidak ada perubahan dalam risiko PJK diperkirakan 10 tahun diamati pada pasien yang menerima plasebo saja.Evaluasi Keselamatan

Semua 1660 pasien secara acak dimasukkan dalam analisis keselamatan. Secara keseluruhan, 85 pasien (5,1%) dihentikan karena AE (Gambar 1). Penghentian karena AE adalah serupa

pada kombinasi (5,6%), amlodipine-sendiri (5,4%), atorvastatin-sendiri (4,1%), dan plasebo (4,5%) kelompok.

Gambar 2.

(A) Pengaruh amlodipine, atorvastatin, dan kombinasi mereka terhadap perubahan berarti dari awal ke titik akhir pada tekanan darah sistolik (SBP). (B) Pengaruh amlodipine, atorvastatin, dan kombinasi mereka terhadap perubahan berarti dari awal ke titik akhir dalam kolesterol low-density lipoprotein (LDL-C) tingkat.

Sebagian besar pasien pada setiap kelompok perlakuan mengalami AE yang hanya ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan. AE semua kausalitas-Pengobatan-muncul (Tabel IV) yang terjadi pada pasien yang dirawat dengan kombinasi lebih dari dua kali kejadian pasien plasebo-perlakuan adalah edema perifer, sakit perut, dan hyperglycemia (peningkatan enzim yang dilaporkan sebagai AE dijelaskan dalam lebih lanjut rinci di bawah i

ni). Kombinasi pasien yang diobati tidak mengalami peningkatan baik kausalitas semua-atau AE terkait pengobatan dibandingkan dengan amlodipine atau monoterapi atorvastatin.

TABEL IV

The AE terkait pengobatan yang paling umum terjadi edema perifer (2,7% dari plasebo-diperlakukan dan 9,4% pasien yang diobati dengan kombinasi), sakit kepala (5,4% plasebo diobati; kombinasi perlakuan 3,6%), dan pusing (1,8% plasebo diobati; 2,1% kombinasi diperlakukan). Peristiwa ini

adalah ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan. Kejadian mialgia terkait pengobatan pada pasien yang diobati dengan kombinasi rendah (1,0%) dan mirip dengan yang di pasien yang dirawat dengan amlodipine saja (1,4%), atorvastatin saja (1,1%), atau plasebo (1,8%).

Sebanyak 25 pasien mengalami AE serius yang dimulai selama penelitian atau dalam waktu 30 hari setelah dosis terakhir obat studi double-blind. Tiga dari peristiwa ini adalah kematian, semua yang dianggap oleh penyidik tidak terkait dengan studi obat-obatan. Hanya 1 AE serius (hipotensi postural) dianggap berhubungan dengan pengobatan (amlodipine 5 mg dan atorvastatin 20 mg), dan ini AE dinilai berkaitan dengan komponen amlodipine pengobatan. Tidak AE serius terkait dengan amlodipine dan atorvastatin dianggap dipakai bersamaan.

Tidak ada peningkatan kejadian AE diamati di amlodipine lebih rendah dan lebih tinggi dibandingkan atorvastatin dosis. Misalnya, 41% pasien dipakai bersamaan amlodipine atorvastatin 10 mg dan 80 mg mengalami AE versus 50% dari mereka diobati dengan amlodipine 10 mg dan atorvastatin 20 mg dan 45% dari 5 mg amlodipine menerima dan atorvastatin 80 mg.

Laboratorium Uji Klinis Kelainan

Di antara pasien dengan minimal 1 dosis obat studi dan 1 penilaian postbaseline keselamatan, kejadian CPK elevasi rendah: hanya 1 pasien pada kelompok amlodipine-hanya memiliki tingkat CPK> 10 × ULN. Peningkatan CPK dianggap tidak berhubungan untuk belajar pengobatan.

Gambar 3.

Berarti berubah dari awal ke titik akhir pada penyakit jantung Framingham 10 tahun koroner (PJK) persentase risiko pada kelompok pasien I dan II. Kelompok risiko penyakit jantung koroner seperti yang didefinisikan dalam Tabel I. CI, selang kepercayaan.

Di antara pasien dengan minimal 1 dosis obat studi dan 1 membaca fungsi hati, SGPT / tingkat ALT> 3 × ULN terjadi pada 18 pasien, peningkatan ini bertahan di level dalam 1 (0,5%) pasien dalam kelompok amlodipine-only dan 2 (0,2%) pasien pada kelompok kombinasi amlodipine + atorvastatin.

Peningkatan dalam SGOT / tingkat SGOT terjadi pada 10 pasien tetapi hanya bertahan pada tingkat ini pada 1 pasien pada kelompok amlodipine-saja. ketinggian transpeptidase Gamma-glutamil> 3 × ULN terjadi pada 49 pasien, peningkatan ini bertahan dalam 1 (0.2%) pasien di kelompok perlakuan atorvastatin saja dan 2 (0,2%) pasien pada kelompok kombinasi amlodipine + atorvastatin. Ada 4 pasien dengan kadar alkali fosfatase> 3 × ULN, tetapi tidak ada yang tetap bertahan pada tingkat ini selama persidangan. Tidak ada kejadian peningkatan bilirubin> total 3 × ULN selama periode pengobatan.

Peningkatan SGPT / ALT, SGOT / AST, GGT, dan fosfatase alkali dilaporkan sebagai AE (Tabel IV) dan dianggap perlakuan istimewa oleh penyidik. The peningkatan enzim terkait pengobatan yang terjadi di sedikitnya 1% dari pasien yang dirawat dengan kombinasi dan memiliki tingkat insiden numerik yang lebih tinggi dari tingkat pada pasien plasebo-perlakuan SGPT / ALT, GGT dan alkalin fosfatase (SGPT / ALT, vs 0.0% 1,7%; GGT, 0.0% vs 1,8%, dan fosfatase alkali, 0.0% vs 1.0%).Sebelumnya SectionNext Bagian

DISKUSI

Penelitian plasebo-terkontrol besar menetapkan keamanan, efikasi, dan kurangnya interaksi farmakodinamik atau adverse antara amlodipine dan atorvastatin dipakai bersamaan pada populasi klinis yang relevan, yang terdiri dari pasien dengan beberapa faktor risiko kardiovaskular. Mayoritas populasi penelitian telah, selain hipertensi dan dislipidemia, lainnya seiring faktor risiko kardiovaskular atau penyakit jantung yang ada. Signifikansi klinis adalah pengamatan bahwa pengurangan yang cukup besar dalam skor resiko Framingham kardiovaskular diamati pada 8 minggu pada pasien dipakai bersamaan amlodipine dan atorvastatin.

Selama 8 minggu, pasien dengan hipertensi dan dislipidemia, amlodipine atorvastatin dipakai bersamaan dan rentang dosis, memiliki pengurangan lebih besar dalam SBP dibandingkan dengan pasien yang menerima atorvastatin sendirian dan pengurangan yang lebih besar dalam LDL-C versus pasien yang menerima amlodipine sendirian. Penurunan LDL-C diamati tidak berbeda dengan yang dalam studi sebelumnya atorvastatin.18, 19,23 Coadministration dengan atorvastatin tidak mempengaruhi kemampuan amlodipine untuk menurunkan tekanan darah. Demikian pula, coadministration dengan amlodipine tidak mempengaruhi kapasitas lipid menurunkan keseluruhan atorvastatin. Namun, ketika amlodipine 5 mg dipakai bersamaan dengan atorvastatin 10 mg, tingkat LDL-C berkurang menjadi di bawah yang terlihat dengan atorvastatin 10 mg saja. Tidak ada perubahan dampak yang signifikan diamati untuk perbandingan lain dari individu dosis amlodipine dan atorvastatin versus dipakai bersamaan baik agen sendiri.

Hasil penelitian ini yang dibandingkan dengan temuan Avalon study.21 Dalam Avalon, 847 pasien hipertensi secara acak dalam fase double blind 8-minggu untuk menerima amlodipine 5 mg dan atorvastatin 10 mg, amlodipine 5 mg dan plasebo, atorvastatin 10 mg dan plasebo, atau plasebo saja. Coadministration dari amlodipine 5 mg dan atorvastatin 10 mg selama 8 minggu dicapai penurunan terbesar dalam tekanan darah dan tingkat lipid, dan menarik, pengurangan LDL-C secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan atorvastatin 10 mg saja (P = 0,007). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam menurunkan tekanan darah ketika membandingkan amlodipine dipakai

bersamaan dan atorvastatin dan amlodipine sendirian. Tahap double blind 8-minggu Avalon diikuti oleh satu fasa-buta 8-minggu, dimana semua pasien menerima amlodipine 5 mg dan atorvastatin 10 mg, dan kemudian 12-minggu open-label fase, di mana coadministration terus dan keduanya obat bisa dititrasi untuk dosis yang lebih tinggi (sampai 10 mg amlodipine dan atorvastatin 80 mg). Pada 28 minggu, 67,3% dari pasien yang telah menerima kedua obat selama penelitian mencapai tekanan darah mereka dan tujuan LDL-C. Secara keseluruhan, coadministration dari amlodipine dan atorvastatin yang efektif dan ditoleransi dengan baik, dan tidak ada bukti interaksi farmakodinamik merugikan.

Amlodipine / atorvastatin terapi kombinasi ini lebih didukung oleh hasil penelitian farmakokinetik yang menguntungkan baru-baru ini. Chung et al32 melaporkan 2 acak, studi crossover 2-arah menyelidiki apakah amlodipine tunggal-pil / atorvastatin adalah bioekuivalen dengan amlodipine dipakai bersamaan dan atorvastatin; sukarelawan sehat menerima kedua obat baik sebagai pil tunggal atau oleh coadministration pil terpisah, pada terendah (5 / 10 mg) atau tertinggi (10/80 mg) kekuatan dosis. Interval kepercayaan 90% untuk rasio dari rata-rata geometris konsentrasi plasma maksimum (Cmax) dan area di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu (AUC) untuk tablet kombinasi / tablet dipakai bersamaan berada dalam 80% sampai 125%, menunjukkan bioekivalensi baik dosis kekuatan. Para penulis juga menyatakan bahwa sifat farmakokinetik diamati untuk amlodipine tunggal-pil / atorvastatin mirip dengan yang dilaporkan dalam label produk dari kedua amlodipine tersedia secara komersial besylate33 dan atorvastatin calcium.34 Kurangnya interaksi farmakodinamik atau farmakokinetik merugikan antara amlodipine dan atorvastatin adalah prasyarat kunci untuk coadministration ini 2 obat dan kombinasi mereka ke dalam pill.35 tunggal yang

Penurunan SBP dan LDL-C terlihat dalam studi ini tampak nyata di individu dengan berbagai tingkat risiko PJK. Hal ini konsisten dengan studi sebelumnya amlodipine dan atorvastatin monotherapy.17, 23 Hasil penelitian ini juga didukung oleh orang-orang dari GEMINI study.36 ini adalah (n = 1220) 14 besar minggu uji klinis, di mana amlodipine dan atorvastatin yang dipakai bersamaan sebagai pil tunggal. Amlodipine / atorvastatin satu-pil terapi dapat ditahan dengan baik di berbagai dosis dan diaktifkan 57,7% pasien dengan hipertensi dan dislipidemia untuk mencapai kedua tujuan mereka SBP dan LDL-C. Selanjutnya terbuka label studi telah mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanan amlodipine tunggal-pil / atorvastatin di Americans37 Afrika dan pada pasien dengan hipertensi dan dislipidemia dari Kanada dan Eropa, 38 serta / Afrika, Asia, Australia, dan Tengah Selatan America.39

Di antara pasien tanpa PJK yang ada atau setara risiko yang dipakai bersamaan amlodipine dan atorvastatin, kami mengamati penurunan signifikan dalam skor resiko Framingham, mengakibatkan pengurangan yang jelas dari 10 tahun risiko estimasi PJK. Hal ini konsisten dengan persidangan Avalon, di mana 28 minggu amlodipine dan atorvastatin coadministration dikaitkan dengan penurunan skor resiko Framingham dari 15,1% pada awal menjadi 6,9% .21 Risiko 10 tahun Framingham-estimasi PJK telah diadopsi oleh terbaru pengobatan guidelines1, 4 dan menyediakan sarana praktis untuk memotivasi pasien terhadap behaviors.40 sehat Selanjutnya, Framingham 10 tahun estimasi risiko PJK telah digunakan untuk menilai efikasi ketika target intervensi risiko kardiovaskular factors.41-43 Namun, skor risiko Framingham mungkin melebih-lebihkan risiko PJK pada beberapa populasi seperti yang ada di bagian Europe.44, 45 Selain itu, perubahan profil risiko PJK dari waktu ke waktu dinilai terbaik menggunakan estimasi risiko yang berasal dari uji intervensi

daripada epidemiologi data.46 Namun demikian, besar penurunan risiko Framingham skor (pengurangan resiko relatif 41,8% -62,3%) diamati selama waktu yang relatif singkat penelitian ini memiliki relevansi klinis. Pengurangan resiko diamati dalam juga menyoroti pentingnya pendekatan terpadu untuk mengurangi risiko PJK. Penurunan tekanan darah saja (tanpa amlodipine atorvastatin) diperkirakan mengurangi risiko penyakit jantung koroner oleh 3 sampai 5 persen, dan penurunan LDL-C saja (tanpa amlodipine atorvastatin) mengurangi risiko ini dengan 6 sampai 7 poin persentase. Sebagai perbandingan, tekanan darah gabungan dan penurunan LDL-C mengurangi risiko estimasi PJK dengan 8 untuk 11 poin.

Semua perlakuan ditoleransi dengan baik, dan AE sebagian besar ringan atau sedang dalam keparahan. Terjadinya AE atau kelainan laboratorium, atau penarikan karena AE atau kelainan laboratorium, adalah serupa pada pasien dipakai bersamaan amlodipine dan atorvastatin dibandingkan dengan mereka pada pasien yang menerima baik amlodipine atau monoterapi atorvastatin. Hasil ini konsisten dengan orang-orang dari Avalon trial.21

Pedoman panggilan untuk pengobatan simultan dan agresif risiko kardiovaskular, beberapa factors.1 2,4 Namun, banyak pasien membutuhkan terapi anti hipertensi atau penurun lipid yang undertreated.6, 47,48 Memang, sepertiga dari pasien yang terdaftar dalam sidang ini tidak menerima pengobatan anti hipertensi atau penurun lipid dalam 6 bulan sebelum studi. Data ini menyoroti kebutuhan untuk metode baru untuk meningkatkan pengelolaan risiko kardiovaskular secara keseluruhan.

Bukti menunjukkan bahwa pendekatan digabungkan dengan menggunakan intervensi multifaktorial dikaitkan dengan pengobatan, signifikan benefits18 49,50 dan amlodipine itu dan atorvastatin dapat memiliki peran penting dalam pengelolaan risk.16 kardiovaskular, 18,20,21 Sebuah analisis baru-baru ini Anglo- Hasil Skandinavia Trial-Lipid-Menurunkan Arm (ASCOT-LLA) menunjukkan atorvastatin yang memberikan manfaat terbesar bila dikombinasikan dengan amlodipine, mengurangi resiko relatif dari kejadian PJK sebesar 53%, dibandingkan dengan 16% ketika ditambahkan ke atenolol.51

percobaan terbaru juga telah menunjukkan bahwa pengobatan penurun lipid intensif memberikan perlindungan secara signifikan lebih terhadap kematian atau kejadian kardiovaskular utama dibandingkan dengan treatment.19 penurun lipid standar, 52 Demikian pula, manfaat dari prompt, mengontrol tekanan darah agresif pada pasien hipertensi berisiko tinggi kardiovaskular yang ditunjukkan dalam trial.20 NILAI

Salah satu hambatan untuk pengobatan yang efektif dari beberapa faktor risiko kardiovaskular adalah masalah kepatuhan terhadap therapy.53 Peningkatan ini dimungkinkan dengan memulai penurun tekanan darah dan terapi penurun lipid bersamaan atau dengan mengurangi pil burden.53 Sebuah studi yang dilakukan pada pasien yang baru dimulai pada blocker saluran kalsium (CCB) atau statin menunjukkan bahwa kemungkinan mencapai kepatuhan dengan pil tunggal hampir dua kali lipat dari amlodipine dan atorvastatin diambil terpisah (P <0,0001) 0,54

Studi ini menunjukkan bahwa coadministration dari amlodipine dan atorvastatin di rentang dosis untuk kedua perawatan ini manjur dan aman pada pasien dengan hipertensi dan dislipidemia. Yang

penting, penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada interaksi farmakodinamik tak terduga atau adverse antara 2 obat. Sidang Menanggapi karena itu merupakan langkah penting dan diperlukan dalam keberhasilan pengembangan amlodipine / atorvastatin terapi tunggal-pil.Sebelumnya SectionNext BagianUcapan Terima Kasih

Keuangan pengungkapan: Penelitian ini didanai oleh Pfizer, Inc Draft pertama dari naskah ini ditulis oleh penulis yang sesuai (Dr Preston). Editorial / dukungan logistik dengan pemeriksaan umpan balik penulis dan finalisasi naskah diberikan oleh Jon Edwards dari Envision Pharma dan didanai oleh Pfizer, Inc, RA Preston telah menerima hibah penelitian dari Pfizer Inc, AstraZeneca, Wyeth, Berlex, Novartis, Schering- Plough, Ferring, Abbott, Optimer, Takeda, dan Tap. P. Harvey telah menerima hibah penelitian dari Pfizer, Inc, untuk penyelenggaraan Merespon dan studi lain dan biaya konsultasi dari Pfizer Inc, Dr Harvey juga telah menerima hibah penelitian dari Merck, Sharp & Dohme, AstraZeneca, Procter & Gamble, Rotta, Alizyme, Eli Lilly, Nordis Novo, dan Lundbeck. O. Herfert telah menerima dana penelitian dari Pfizer. G. Dykstra memegang opsi saham di Pfizer Inc pada program pensiun. JW Jukema telah menerima hibah sehubungan dengan protokol penelitian dan ceramah dari Pfizer Inc, F. Sun dan D. Gillen adalah karyawan Pfizer, Inc saat penelitian ini dilakukan.