Tugas Mandiri

ISONIAZID (INH)

Disusun Guna Memenuhi Sebagian Syarat Untuk Mengikuti UjianIlmu Farmasi Kedokteran

Oleh:

Maulida HayatiNIM. I1A007030

Pembimbing :

Joharman. M.Si. Apt

UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURAT

FAKULTAS KEDOKTERAN

LABORATORIUM FARMASI

BANJARBARU

Januari 2012

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Tuberkulosis (TBC) dapat menyerang berbagai organ tubuh tetapi yang

akan dibahas adalah obat TBC untuk paru-paru. Tujuan pengobatan TBC ialah

memusnahkan basil tuberkulosis dengan cepat dan mencegah kambuh. Idealnya

pengobatan dengan obat TBC dapat menghasilkan pemeriksaan sputum negatif

baik pada uji dahak maupun biakan kuman dan hasil ini tetap negatif selamanya.

Obat yang digunakan untuk TBC digolongkan atas dua kelompok yaitu :

1) Obat primer : INH (isoniazid), Rifampisin, Etambutol, Streptomisin, Piraz-

inamid.

Memperlihatkan efektifitas yang tinggi dengan toksisitas yang masih da-

pat ditolerir, sebagian besar penderita dapat disembuhkan dengan obat-

obat ini.

2) Obat sekunder : Exionamid, Paraaminosalisilat, Sikloserin, Amikasin,

Kapreomisin dan Kanamisin.

Meskipun demikian, pengobatan TBC paru-paru hampir selalu

menggunakan tiga obat yaitu INH, rifampisin dan pirazinamid pada bulan pertama

selama tidak ada resistensi terhadap satu atau lebih obat TBC primer ini. 1

Gambar 1.1. Target obat antituberkulosis

Isoniazid, yang diperkenalkan pada tahun 1953, merupakan obat paling

aktif dalam pengobatan pada penderita yang dapat mentoleransi obat tersebut atau

pada mikobakterianya yang rentan. 2 Isoniazid merupakan obat tuberkulosis lini-

pertama bersama dengan rifampisin, etambutol, streptomisin dan pirazinamid.

Isoniazid masih tetap merupakan obat yang sangat penting untuk mengobati

semua tipe tuberkulosis.

B. Tujuan

Tujuan penyusunan makalah ini adalah untuk mengetahui struktur kimia,

aktivitas antimikobakterium, farmakokinetik, penggunaan klinik, efek samping,

resistensi, interaksi obat, preparat, toksisitas isoniazid

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Kimiawi

Isoniazid adalah asam isonikotinat hidrazid, yang sering disebut INH.

Obat ini merupakan molekul sederhana yang kecil (BM 137) dan bebas larut

dalam air. 2

Gambar 2.1. Struktur senyawa isoniazid

B. Aktivitas Antimikobakterium

In vitro, INH menghambat kebanyakan basil tuberkel pada konsentrasi 0,2

g/ml atau kurang dan bersifat bakterisidal untuk basil tuberkel yang tumbuh

secara aktif. INH kurang efektif terhadap banyak mikobakterium atipikal,

meskipun terhadap Mycobacterium kansasii mungkin rentan. INH mencapai

konsentrasi yang sama baik di dalam dan di luar sel binatang, sehingga obat ini

dapat bekerja baik di intraseluler atau ekstraseluler mikobakterium. 2

Mekanisme kerja INH terlibat dalam penghambatan enzim esensial untuk

sintesis asam mikolat dan dinding sel mikobakterium. INH dan piridoksin

strukturnya analog, dan INH bersifat antagonis kompetitif pada reaksi yang

dikatalisis pridoksin pada Escherichia coli. Namun demikian, mekanisme ini tidak

terlibat pada kerja antituberkulosis. Pemberian piridoksin dalam dosis besar pada

penderita yang mendapat INH tidak mempengaruhi kerja tuberkulostatik INH,

tetapi obat ini mencegah neuritis. 3

Resistensi tampaknya berkaitan, setidaknya secara eksperimen, dengan

penghapusan suatu gen (katG) yang memberi kode untuk enzim katalase dan

peroksidase mikobakterium. Transformasi strain resisten dengan plasmid yang

mengandung katG biasanya sensitif terhadap INH. Namun demikian, penelitian

lain menunjukkan bahwa masalah gen tersebut masih tanda tanya, yang diambil

dari sejumlah besar proporsi isolat yang resisten terhadap INH dari penderita di

kota New York, sehingga faktor-faktor tambahan lain mungkin terlibat. Mutan

resisten timbul pada populasi mikobakterium yang rentan dengan frekuensi 1 :

107. Karena lesi tuberkulosis sering mengandung basil tuberkel lebih dari 108,

mutan resisten akan segera terseleksi bia INH diberikan sebagai obat tunggal. Hal

ini sudah timbul di beberapa negara. Tidak dijumpai adanya resisten-silang antara

INH, rifampin, dan etambutol. Penggunaan bersamaan setiap 2 macam obat-obat

ini secara nyata memperlambat munculnya resistensi terhadapa salah satu obat-

obat tersebut. 4,5,6

C. Farmakokinetik

INH segera diabsorpsi dari saluran pencernaan. Pemberian dosis biasa

(5mg/kgBB/hari) menghasilkan konsentrasi puncak plasma 3-5 g/ml dalam 1-2

jam. INH berdifusi segera ke dalam seluruh cairan tubuh dan jaringan.

Konsentrasi di susunan saraf pusat dan cairan serebrospinal lebih kurang 1/5 dari

kadar plasma. Kadar obat di intraselular dan ekstraselular sama.

Metabolisme (terutama asetilasi) dari INH aktif dalam plasma dari

inaktivator cepat lebih kurang 1/3-1/2 dari konsentrasi rata-rata inaktivator

lambat. Waktu paruh rata-rata INH pada inaktivator cepat kurang dari 1-1/2 jam,

sedangkan pada inaktivator lambat yaitu 3 jam. Telah ditunjukkan bahwa pada

asetilator cepat lebih cenderung mendapat toksisitas hepatik dari INH, tetapi hal

tersebut belum dikonfirmasikan. Kecepatan asetilasi sedikit pengaruhnya dalam

regimen dosis harian tetapi mungkin mengganggu aktivitas antimikobakteri pada

INH intermiten (1-2 kali seminggu).

INH diekskresikan terutama dalam urin, sebagian besar dalam obat utuh,

sebagian dengan bentuk asetilasi dan, sebagian sebagai konjugat lain. Jumlah

bentuk utuh, yaitu INH bebas dalam urin lebih tinggi daripada inaktivator lambat.

Pada gagal ginjal, dosis normal INH biasanya dapat diberikan, tetapi pada

insufiensi hepatik berat, dosis obat ini harus diturunkan. 2

Gambar 2.2. Aksi obat isoniazid

D. Penggunaan Klinik

Isoniazid mungkin merupakan obat yang paling banyak digunakan untuk

mengobati tuberkulosis. Pada tuberkulosis aktif, secara klinik memanivestasi

penyakit, obat ini digunakan bersamaan dengan etambutol, rifampisin, atau

streptomisin. Dosis biasa yaitu 5 mg/kgBB/hari (maksimal untuk dewasa 300

mg/hari). Dua kali dosis tersebut sering digunakan pada penyakit berat dan

meningitis, tetapi terdapat sedikit bukti bahwa dosis yang lebih tinggi lebih efektif

pada orang dewasa (10 mg/kgBB/hari). Anak-anak harus mendapat 10

mg/kgBB/hari, dan untuk terapi rumatan setelah perbaikan awal, sering diberikan

2 x 15 mg/kg/minggu. Piridoksin harus diberikan 10 mg/100 mg isoniazid untuk

mencegah neuritis.

Penderita yang mengalami perubahan uji kulit tuberkulin negatif menjadi

positif, diberikan INH 5-10 mg/kgBB/hari (maksimum 300 mg/hari), selama 1

tahun untuk profilaksis terhadap 5-15% risiko terkena meningitis atau penyebaran

milier. Untuk profilaksis, INH profilaksis juga diberikan untuk anggota keluarga

dan kerabat yang dekat (terutama anak-anak tetapi juga orang – orang di rumah

jompo) dari kasus – kasus aktif yang baru; dan untuk penderita dengan uji kulit

positif dengan infeksi HIV atau penderita yang mendapat pengobatan

imunosupresif atau kemoterapi antineoplastik serta penderita yang tidak cukup

mendapat pengobatan antimikobakterial pada masa lalu.

INH biasanya diberikan peroral tetapi dapat disuntikkan secaraparenteral

dengan dosis sama.

Di beberapa tempat di dunia, INH telah digunakan sebagai obat tunggal

dalam pengobatan tuberkulosis akut secara klinis, dengan populasi mikobakterium

besar. Dapat diduga, mutan yang resisten terhadap INH diseleksi. Adanya mutan

yang resisten pada imigran dari Asia Tenggara menimbulkan problem utama

dalam pengobatan. Tuberkulosis pada imigran tersebut harus dimulai dengan

INH, rifampin, pirazinamid, dan etambutol sampai uji kerentanan obat dilakukan.2

E. Efek Samping

Insiden dan beratnya efek samping dari INH berkaitan dengan dosis dan

lamanya pemberian. 2

A. Reaksi Alergi : Demam, kulit kemerahan dan hepatitis sering terjadi.

B.Toksisitas langsung : Efek Toksik yang paling sering (10-20%) terjadi

pada sistem saraf perifer dan pusat. Hal tersebut disokong dengan adanya

defisiensi piridoksin, mungkin merupakan hasil kompetisi INH dengan piridoksal

fosfat terhadap enzim apotriptofanase. Reaksi-reaksi toksik ini termasuk neuritis

perifer, insomnia, lesu, sentak otot, retensi urine, dan bahkan konvulsi serta

episode psikotik. Kebanyakan dari komplikasi ini dapat dicegah dengan

pemberian piridoksin dalam jumlah yang setara dengan INH yang dimakan.

INH berkaitan dengan hepatotoksisitas. Uji fungsi hati abnormal, penyakit

kuning, dan nekrosis multilobular telah diketahui. Pada kelompok besar, lebih

kurang 1% individu menderita hepatits secara klinis dan lebih dari 10%

mengalami gangguan abnormal subklinik. Beberapa keadaan fatal telah terjadi.

Hepatitis dengan kerusakan hati progresif bergantung pada usia. Hal ini jarang

terjadi pada umur di bawah 20 tahun, 1,5% pada umur antara 30 tahun dan 50

tahun, dan 2,5% pada orang tua. Risiko hepatitis lebih tinggi pada alkoholik.

Pada defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, INH dapat menyebabkan

hemolisis. INH dapat menurunkan metabolisme fenitoin, sehingga meningkatkan

kadar fenitoin dalam darah dan toksisitasnya. 2

F. Resistensi

Resistensi masih merupakan persoalan dan tantangan. Pengobatan TBC

dilakukan dengan beberapa kombinasi obat karena penggunaan obat tunggal akan

cepat dan mudah terjadi resistensi. Disamping itu, resistensi terjadi akibat

kurangnya kepatuhan pasien dalam meminum obat. Waktu terapi yang cukup

lama yaitu antara 6–9 bulan sehingga pasien banyak yang tidak patuh minum obat

selama menjalani terapi. 1

G. Interaksi Obat

Isoniazid bereaksi dengan karbamazepin yang dapat menyebabkan

terjadinya penurunan metabolisme karbamazepin. Isoniazid juga bereaksi dengan

fenitoin yang akan meningkatkan fenitoin serum. 2

Penggunaan pada Ibu Menyusui

Konsentrasi dalam ASI sama dengan konsentrasi dalam plasma Ibu.

Mungkin dapat menyebabkan defisiensi piridoksin pada bayi. Efeknya pada bayi

minimal. 2

Bentuk Preparat

Isoniazid di pasar tersedia dalam bentuk oral dan parenteral. Untuk oral

tersedia dalam bentuk tablet 50 mg, 100 mg, 300 mg dan sirup 50mg/ml.

Sementara untuk parenteral tersedia dalam 100 mg/ml untuk suntikan. 2

DAFTAR PUSTAKA

1. Anonymous. Obat TBC. TBCindonesia.or.id. http://www.medicastore.com/tbc/obat_tbc.htm. Diakses tanggal 2 Desember 2011.

2. Katzung BG. Farmakologi dasar dan klinik. Buku 3. Edisi 8. Jakarta: Salemba Medika, 2004.

3. Quemard A, Lacave C, Laneelle G. Isoniazid inhibition of mycolic acid synthesis by cell extracts of sensitive and resistant strains of Mycobacterium aurum. Antimicrob Agents Chemother, 1991.

4. Zhang Y et al. The catalase-peroxidase gene and izoniasid resistance of Mycobacterium tuberculosis. Nature, 1992.

5. Zhang Y, Garbe T, Young D. Transformation with katG restores isoniazid sensitivity in Mycobacterium tuberculosis isolates resistant to a range of drug concentrations. Molec Microbiology, 1993.

6. Stoeckle MY et al. Catalase-peroxidase gene sequences in isoniazid sensitive and resistant strains of Mycobacterium tuberculosis from New York City. J Infect Dis, 1993.