Diperkirakan 30-40% dari populasi Amerika Serikat memiliki beberapa gejala penyakit

gastroesophageal reflux (GERD) 0,1 Gejala yang paling umum adalah rasa panas dan / atau regurgitasi

dengan jumlah yang tidak diketahui dari pasien dengan extraesophageal gejala, seperti batuk, radang

tenggorokan, atau wheezing.2,3 kronis, sering mulas adalah risiko utama faktor untuk pengembangan

adenokarsinoma esofagus, kanker meningkat tercepat pada orang kulit putih di Amerika Serikat

GERD disebabkan oleh gerakan retrograde dari lambung isi, terutama asam dan pepsin, ke

kerongkongan sehingga menyebabkan gejala refluks dan cedera pada mukosa esofagus. Agen antisekresi,

seperti proton pompa inhibitor (PPI), meningkatkan pH intragastrik demikian mempromosikan

penyembuhan mukosa esofagus dan selanjutnya bantuan gejala. Memahami mekanisme aksi PPI dan

pentingnya waktu dosis dalam kaitannya dengan makanan sangat penting untuk mengoptimalkan

pengobatan untuk GERD. SEBUAH Sebagian besar pasien menanggapi dosis harian tunggal PPI. Namun,

ada orang-orang yang akan membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari obat dan sebagian kecil yang

dianggap refraktori PPI. PPI adalah obat-obat yang aman dengan rendah Efek samping profil; Namun,

ada kekhawatiran baru mengenai potensi efek jangka panjang dari ini obat dalam pengobatan dari

penderita GERD kronis. Artikel ini akan menjelaskan farmakologi dari PPI dan mereka berdampak pada

pengobatan GERD.

Produksi asam Sel parietal adalah pemain kunci dari sekresi asam dalam perut bertanggung jawab

atas rata-rata 2 L asam lambung daily.4 Ini mengungkapkan reseptor untuk stimulator asam sekresi,

termasuk gastrin dilepaskan dari sel G, asetilkolin dilepaskan dari saraf vagus, dan histamin. Gastrin dan

asetilkolin menyebabkan pelepasan histamine dari sel enterochromaffin-seperti (ECL). Aktivasi gastrin

dan reseptor asetilkolin hasil di aktivasi dari protein kinase jalur C phosphoinositide sinyal. Histamin

menyebabkan aktivasi adenilat siklase dan peningkatan AMP.5,6 siklik Kedua jalur sinyal ini mengatur

serangkaian kaskade kinase yang mengontrol asam mensekresi, H + / K + ATPase (pompa proton), target

PPI. PPI menghambat pompa hanya aktif. Dosis tunggal PPI tidak menghambat semua pompa dan tidak

mengakibatkan mendalam penghambatan sekresi asam. Produksi asam dihambat dengan dosis PPI

berikutnya, mengambil 5-7 hari untuk mencapai stabil. Penghambatan asam tidak pernah lengkap karena

sintesis terus pompa proton baru. Ketika PPI adalah diberikan dua kali sehari, pompa proton lebih aktif

terpapar obat, dan kondisi mapan penghambatan sekresi asam lambung adalah dicapai lebih cepat dan

lebih complete.7 PPI adalah basa lemah, tidak lengkap diserap, dan memiliki setengah pendek kehidupan

(0,6-1,9 jam). PPI menumpuk dan mengaktifkan di lingkungan asam pada permukaan canalicular sekresi

dari sel parietal. Itu benzimidazole aktif diubah menjadi tetracyclic kationik sulfonamide, yang berikatan

dengan subunit alpha dari H + K + Enzim ATPase, ireversibel menghambat produksi asam di sekitar 70%

dari pumps.5,8 aktif kembali sekresi asam ketika molekul baru H + K + ATPase dikonversi dari aktif

1

status di tubulovesicle ke bentuk aktif pada canalicular yang surface.9 ini rata-rata 36-72 jam. PPI

menurunkan siang hari, asam nokturnal, dan makan-dirangsang secretion.10 The lambat PPI dibersihkan

dari plasma; lebih dari itu tersedia untuk disampaikan kepada pump.11 proton Semua tersedia PPI

diindikasikan untuk dosis sekali sehari, biasanya di pagi hari. Makanan mempengaruhi bioavailabilitas

setiap molekul, sehingga praktik kami merekomendasikan bahwa semua PPI diberikan sebelum makan

untuk keberhasilan yang optimal. ini adalah didasarkan pada konsep yang diuraikan di atas dan hasil

Studi intragastrik pH di mana pH siang superior (pH waktu intragastrik> 4) kontrol terlihat ketika PPI

diambil sebelum sarapan dibandingkan dengan perut kosong (Gambar. 1). PPI bertanggung jawab untuk

menghambat sekresi asam lambung, sehingga mengurangi potensi kerusakan esofagus yang mukosa.

Selain itu, dengan menaikkan pH lambung, konversi dari pepsinogen ke pepsin, pemain lain dari mukosa

kerusakan, terhambat. Sebagai salah satu harapkan, durasi yang lebih besar penekanan asam lambung

affords tingkat kesembuhan yang lebih besar dari esofagitis erosif (Tabel 1).

Kebanyakan pasien menanggapi sekali-a-hari PPI. Namun, beberapa pasien, terutama mereka dengan

extraesophageal gejala penyakit yang rumit memerlukan dosis yang lebih tinggi. Membelah dosis dan

memberikan PPI dua kali sehari, sebelum sarapan dan makan malam, hasil di intragastrik nokturnal

superior kontrol pH, bila dibandingkan dengan dosis ganda yang diberikan sekali sehari (Gambar. 2).

farmakodinamik Efek Omeprazole (juga tersedia di atas meja di 20 mg dosis), lansoprazole, pantoprazole,

rabeprazole, esomeprazole, dan yang terbaru PPI omeprazole natrium bikarbonat segera dibebaskan (IR-

OME, Zegerid®) semua tersedia untuk pengobatan GERD PPI menghambat siang hari, malam hari, dan

makan-dirangsang sekresi asam untuk secara signifikan lebih besar Gelar dari H2RAs dan telah

digantikan agen ini dalam terapi antireflux. Biasanya, tertunda PPI rilis yang diberikan sebelum makan

pertama hari. Jika dosis kedua diperlukan, mestinya diberikan sebelum makan malam. Dengan

pengecualian ROMA, tidur dosis yang dianjurkan karena proton pompa tidak dirangsang untuk gelar

besar selama tidur periode. Ketika PPI diberikan dua kali sehari, pompa proton lebih aktif terkena obat,

dan steady state penghambatan sekresi asam lambung lebih cepat dan lebih lengkap. Dosis harian PPI

karena itu lebih efektif daripada pada permintaan atau dosis intermiten di pemeliharaan bantuan gejala

dan penyembuhan esofagitis erosif. Pasien dengan Helicobacter pylori gastritis melibatkan corpus

lambung telah ditingkatkan pH intragastrik semalam kontrol dengan PPI dibandingkan dengan mereka

yang H. pylori negative.12 Namun, infeksi H. pylori memiliki pengaruh yang kecil pada kontrol pH dan

dengan demikian tidak memiliki peran dalam pengelolaan GERD. Kami tidak secara rutin menguji H.

pylori di GERD kami pasien dan menemukan bahwa itu tidak berpengaruh pada hasil. Segera Rilis

Omeprazol- Terbaru PPI, segera-release omeprazole natrium bikarbonat (IR-OME), menawarkan pilihan

lain untuk malam hari penderita sakit maag. Suspensi IR-OME, bila diberikan pada waktu tidur, mencapai

2

kontrol ditingkatkan dari nocturnal pH lambung jika dibandingkan dengan pantoprazole 40 mg.13 Selain

itu, IR-OME diberikan sebelum sarapan dan makan malam, ditemukan untuk menjadi lebih efektif dalam

mengendalikan semalam pH dibandingkan dengan pantoprazole.13 dua kali sehari Open-label, acak, studi

Crossover (N = 54) dibandingkan pH intragastrik dengan suspensi IR-OME 40 mg, 30 mg lansoprazole,

dan esomeprazole 40 mg diberikan pada waktu tidur (10:00) pada waktu perut kosong selama 7 days.14

Pada paruh pertama waktu malam, pH intragastrik> 4 yang lebih tinggi setelah IR-OME dibandingkan

dengan esomeprazole atau lansoprazole (p <0,001, baik perbandingan) 0,15 control Acid dengan IR-OME

secara signifikan lebih baik daripada lansoprazole (p <0,001) dan sebanding dengan esomeprazole untuk

seluruh yang periode malam hari. Persentase waktu dengan lambung pH> 4 untuk periode 24-jam seluruh

adalah 43,6% setelah perawatan dengan IR-OME vs 59% dengan esomeprazole (p <0,001) dan 27,8%

dengan lansoprazole (p <0,001), bila dibandingkan dengan kedua IR-OME dan esomeprazole (Tabel

2) .14 Penelitian ini lebih lanjut mendukung usulan lama berdiri yang tertunda PPI rilis tidak optimal

efektif bila diberikan pada waktu tidur. Lansoprazole menawarkan onset lambat kontrol semalam dengan

sedikit peningkatan pada hari berikutnya. Esomeprazole memiliki onset lebih lambat, dengan sedikit pH

waktu> 4 di pertama bagian dari periode tidur, bagaimanapun, telah sangat baik 24-jam kontrol. Dengan

demikian, tertunda PPI rilis yang terbaik diberikan sebelum makan malam jika kontrol diperlukan

semalam. Efek samping dari PPI PPI memiliki profil efek samping yang rendah dan dianggap obat yang

aman. Efek samping yang sering terlihat dalam uji coba termasuk sakit kepala, sakit perut, dan diare.

Namun, mereka tidak ada yang lebih besar dalam frekuensi dari placebo.15 Tingkat Peningkatan gastrin

dari asam lambung penindasan dan efek trofik pada mukosa lambung juga menjadi perhatian. Polip

kelenjar Fundic, sementara dilihat di sejumlah kecil pasien, belum ditampilkan untuk memimpin untuk

hasil negatif. Dengan tidak adanya pengamatan dan studi kasus-kontrol, kita tidak mengubah atau

menghentikan PPI karena polip kelenjar fundic kecuali pasien meminta alternatif

pendekatan. Kami tidak melakukan endoskopi pengawasan kecuali pasien memiliki perubahan gejala.

Peningkatan kejadian carcinoids lambung, pernah berpikir menjadi perhatian, belum terbukti benar.

Vitamin Kekurangan B12 dianggap masalah potensial tetapi belum terbukti dalam studi yang dilakukan

kecuali pada pasien dengan beberapa neoplasias.17 endokrin Beberapa isu yang lebih baru telah

dibesarkan, terutama di hal penyakit menular. Pneumonia telah dilaporkan lebih tinggi pada pasien PPIS

(dan H2RAs) dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati. Rasio odds untuk pneumonia itu 1,8

dibandingkan dengan mereka yang tidak memakai PPI.18 Para pasien di Penelitian memiliki beberapa

penyakit penyerta, membuat hasil ini sulit untuk menafsirkan. Selain itu, studi kasus-kontrol memiliki

melaporkan peningkatan prevalensi Clostridium difficile sementara infeksi pada PPI. Odds rasio dari 1,3

ke 5.1 untuk infeksi telah reported.19-21 Kenaikan Infeksi belum dibuktikan di pengamatan langsung

3

Studi juga memiliki mekanisme untuk peningkatan ini telah dijelaskan. Lebih penting lagi, insiden

keseluruhan C. Infeksi difficile pada populasi umum masih cukup rendah, sehingga setiap peningkatan

kecil tidak mungkin menjadi klinis utama masalah. Meskipun demikian, kita harus meningkatkan

kesadaran kami potensi infeksi C. difficile pada pasien PPI, terutama jika mereka berada di antibiotik,

rumah sakit, atau di fasilitas perawatan kronis. Sebuah studi baru-baru melaporkan peningkatan rasio

odds untuk patah tulang pinggul untuk pasien yang memakai PPI.22 sebuah Ada meningkat risiko jika

pasien mengambil jangka panjang PPI dan lebih dari sekali sehari dosing.23 Penelitian menyatakan

beberapa pembaur dipertanggungjawabkan, termasuk keparahan dan jumlah kondisi komorbiditas di

komparator kelompok. Dua penelitian lain mendukung asosiasi ini. Sementara asosiasi adalah masuk

akal, belum terbukti menjadi kausal. Meskipun jumlah patah tulang pinggul rendah, jika dikonfirmasi,

data ini dapat mempengaruhi cara kita menggunakan PPI lama istilah khususnya pada pasien dengan

risiko patah tulang. Pada masa kini, kita mengingatkan pasien berisiko untuk membahas langkah-langkah

pencegahan dengan penyedia perawatan primer mereka dan menggunakan terendah dosis efektif yang

dibutuhkan. Hal ini penting untuk dicatat bahwa, dalam sebuah studi observasional (N = 230) di mana

pasien diikuti saat terus menerus PPI, dalam dosis 20-160 mg / hari hingga 11 tahun, tidak ada efek

samping atas yang seen.24 Beberapa dosis-respons, makan, dan dosis waktu farmakodinamik Studi

memperkuat prinsip-prinsip kunci berikut

untuk praktek klinis: Kontrol Daytime pH intragastrik lebih unggul malam hari

kontrol ketika PPI diberikan dalam morning.25 A tunggal dosis harian yang diberikan di pagi hari

sebelum sarapan akan membantu kebanyakan pasien. Sebuah PPI diberikan sebelum makan malam

meningkatkan kontrol pH malam hari tanpa efek pada siang hari pH control.16 Tidur dosis IR-OME akan

bergeser kurva ini untuk kontrol pH semalam yang lebih baik dibandingkan dengan daytime.14 Studi

gejala tidak tersedia untuk membandingkan timing dosis. & Studi Intragastric pH mendukung keunggulan

asam kontrol dengan dosis dua kali sehari dibandingkan dengan ganda dosis sekali sehari pada pasien

membutuhkan dosis yang lebih tinggi daripada disetujui oleh FDA.16 & Sebaiknya semua PPI akan

tertutup sebelum makan untuk khasiat yang optimal. Data kami sendiri ditemukan siang superior kontrol

pH (waktu intragastrik pH> 4) ketika PPI adalah diambil sebelum sarapan dibandingkan dengan

stomach.11 kosong Meski tahu data ini, waktu yang tepat dari makan masih di bawah ditekankan oleh

dokter. Pasien sering menggunakan PPI di pagi hari dan tidak makan sarapan, mengambil obat mereka

setelah makan atau sebelum tidur. Kecil penyesuaian waktu untuk sebelum makan malam, atau makan

sarapan setelah dosis pagi, dapat meningkatkan hasil klinis. Pertimbangkan IR-OME pada pasien yang

membutuhkan kontrol malam hari, terutama jam awal setelah tidur. & Optimal kontrol pH intragastrik

4

adalah kunci yang efektif pengobatan. Hasil kontrol yang lebih baik pada peningkatan outcomes.

Ringkasan PPI adalah agen yang aman dan efektif untuk GERD. Sebuah harian tunggal Dosis bekerja

untuk sebagian besar. Semua PPI tersedia menawarkan baik bantuan gejala dan penyembuhan esofagitis

erosif baik jangka pendek dan panjang. Esomeprazole 40 mg sekali sehari penawaran perbaikan kecil

dalam penyembuhan esofagitis erosif dan lega gejala pada 4 dan 8 minggu dibandingkan dengan

omeprazole 20 mg, 27 mg lansoprazole 30, 28 dan pantoprazole 40 mg.29 Pentingnya klinis dari

perbedaan statistic terus diperdebatkan. Dalam prakteknya, biaya biasanya memandu terapi. Omeprazol

OTC sama dalam kekuatan dengan standar FDA disetujui dosis dengan resep. IR-OME penawaran

pilihan untuk pasien dengan sakit maag malam hari dan off label sebagai PPI on-demand. Khasiat yang

optimal dari PPI harus idealnya diberikan sebelum makan. Dosis yang lebih tinggi, jika diperlukan, harus

diberikan dalam dosis terbagi mengambil keuntungan dari peningkatan

kontrol pH ketika diberikan dua kali sehari. Kewaspadaan dan hati-hati studi lebih lanjut diperlukan untuk

mengevaluasi potensi sisi efek pada mereka pada terapi jangka panjang. Sampai studi lebih banyak

tersedia, PPI tetap pengobatan pilihan untuk klinis manajemen untuk sebagian besar pasien dengan

GERD.

5