DIAZEPAM

FarmakokinetikAbsorpsiApabila digunakan untuk mengobati kecemasan atau gangguan tidur, sedative-hipnotika biasanya diberikan secara oral. Kecepatan absorpsi oral diazepam lebih cepat dibanding benzodiazepine pada umumnya. Bioavailibilitas dari diazepam setelah pemberian intramuscular tidak dapat dipercaya. Berdasarkan lama kerja, diazepam termasuk golongan benzodiazepine yang bekerja dengan t lebih lama dari 24 jam. Diazepam diabsorpsi dengan baik di saluran cerna. Secara Oral onsetnya 30 menit, dengan waktu puncak 1-2 jam dan durasi 2-3 jam. Secara Intra Vena onsetnya 1-5 menit, waktu puncaknya 15 menit dan durasi 15-60 menit. Pada pemberian secara Intra Muskular onsetnya 15 menit, waktu puncaknya 30-90 menit dengan durasi yang sama 30-90 menit. Plasma konsentrasi dari diazepam adalah antara 0,02-1,01 microgram/ml. Pada pemberian oral atau per rectal, konsentrasi plasma rata-ratanya 76 & 81%. Bioavailibilitas lebih rendah pada peberian suppositoria. DistribusiTranspor sedative-hipnotika di dalam darah merupakan proses dinamis dimana molekul-molekul obat masuk dan keluar jaringan pada kecepatan yang bergantung pada aliran darah, perbedaan konsentrasi, dan permeabilitas. Kelarutan dalam lipid memegang peranan penting dalam menentukan kecepatan dimana sedative-hipnotika tertentu memasuki system saraf pusat. Diazepam lebih mudah larut didalam lipid sehingga mula kerjanya pada system saraf pusat lambat. Kecepatan transformasi metabolis dan eliminasi dari diazepam pada manusia sangat lambat jika dibanding terhadap waktu yang relative singkat untuk mengakhiri semua efek farmakologis utama. Semua sedative-hipnotika menembus sawar darah-plasenta selama kehamilan: Laju keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih lambat dibandingkan laju keseimbangan antara darah ibu dengan system saraf pusat, karena rendahnya aliran darah menuju plasenta. Jika sedative-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan, obat ini bisa menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital neonates. Sedatif-hipnotika dapat dideteksi di dalam air susu dan dapat mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi sitem saraf pusat pada bayi yang mengonsumsi air susu ibu tersebut. Diazepam dan sebagian besar sedative-hipnotika lainnya berikatan kuat dengan protein plasma. Kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, pada diazepam adalah 99%. Kadarnya pada cairan serebrospinal kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma. Diazepam akan mengalami akumulasi pada penggunaan dosis berulang.

MetabolismeObat golongan benzodiazepine dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokrom P450di hati, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti oksazepam, dikonjugasi langsung dan tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Transformasi metabolis menjadi metabolit yang lebih mudah larut di dalam air sanagta diperlukan bagi klirens seluruh obat dari tubuh. Sistem enzim pemetabolisme obat mikrosomal dari hati adalah sangat penting dalam hal ini. Karena beberapa sedative-hipnotika dieksresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah, waktu-paruh eliminasinya terutama bergantung pada transformasi metabolismenya. Metabolisme hepatis menentukan klirens atau eliminasi dari diazepam dan seluruh benzodiazepine. Diazepam mengalami oksidasi mikrosomal (reaksi fase I), metabolit selanjutnya dikonjugasi (reaksi fase II) oleh glucuronosyltransferase membentuk glucuronide yang dieksresi urine. Banyak metabolit benzodiazepine fase I adalah aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang daripada obat induknya. Desmethyldiazepam yang memiliki waktu paruh eliminasi lebih dari 40 jam, merupakan metabolit aktif dari diazepam. Desmethyldiazepam selanjutnya mengalami biotransformasi menjadi senyawa aktif oxazepam, selain itu juga diubah menjadi temazepam. Temazepam selanjutnya mengalami metabolism sebagian menjadi oxazepam. Ekskresi Diazepam diekskresi melalui urine, baik dalam bentuk bebas maupun terkonjugasi. Diazepam di eksresi dalam urine sebagai glucuronides atau oxidized metabolites. Waktu eliminasi plasma akan memanjang pada neonates, geriatric, dang pasien dengan gangguan liver. Pada sebagian besar kasus, perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang kuat terhadap eliminasi obat induk. Sangat sedikit yang dikeluarkan melalui hemodialisa.

FarmakodinamikHampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama: sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer: vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi secara IV dan blockade neuromuscular yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi. Target dari kerja benzodiazepine adalah reseptor GABA. Reseptor ini terdiri dari subunit , , dan dimana berkombinasi dengan lima atau lebih dari membrane postsinaptik. Benzodiazepine meningkatkan efek GABA dengan berikatan ke tempat yang spesifik dan afinitas tinggi. Reseptor ionotropik ini, suatu protein heteroligometrik transmembran yang berfungsi sebagai kanal ion klorida, yang diaktivasi oleh neurotransmitter GABA inhibiotrik. Benzodiazepin meningkatkan frekuensi pembukaan kanal oleh GABA. Pemasukan ion klorida tersebut menyebabkan hyperpolarisasi kecil yang menggerakkan potensial postsinaps menjauh dari threshold sehingga menghambat kejadian potensial aksi. Diazepam digunakan dalam jangka pengobatan jangka pendek untuk ansietas berat, hypnosis untuk manajemen sementara insomnia, sebagai sedative dan premedikasi, sebagai anti konvulsan, dalam pengontrolan spasme otot, dan pada manajemen gejala putus obat.

Dosis dan sediaan1. Pada penggunaan untuk anti ansietas, relaksasi otot nuskusekletalPO: dewasa: 2-10 mg terbagi 2-4 kali/ hari Geriatrai: 2,5 mg dalam 2 kali/ hari Anak: 0,12-0,8 mg/KgBB/ hari terabgi dalam beberapa dosis, tiap 6-8 jamIV dan IM: dewasa: 2-10 mg diulang 3-4 jam Anak: 0,04-0,3 mg/kg/ dosis tiap 2-4 jam, maksimum: 0,5 mg/kg dalam 8 jam1. Untuk PreanastesiaIV: dewasa, geriatric: 5-15 mg dalam 5-10 menit sebelum dimulai Anak: 0,2-0,2 mg/kg maksimum 10 mg1. Gejala withdrawal PO: dewasa, geriatric: 10 mg 3-4 kali selama 24 jam pertama, lalu diturunkan 5-10 mg 3-4 kali/ hari jika perluIV,IM: dewasa, geriatric: mulanya 10 mg, diikuti 5-10 mg tiap 3-4 jam1. Status EpileptikusIV: dewasa, geriatric: 5-10 mg tiap 10-15 menit hingga 30 mg/ 8 jam Anak 5 tahun : 0,05-0,3 mg/kg/dosis tiap 15-30 menit, maksimum 10 mg/dosis Anak < 5 tahun: 0,05-0,3 mg/kg/dosis tiap 15-30 menit, maksimum 5 mg/ dosisRectal gel: dewasa, anak 12: 0,2 mg/kg bisa diulang dalam 4-12 jam. Anak 6-11 tahun: 0,3 mg/kg bisa diulang dalam 4-12 tahun Anak 2- 5 tahun: 0,5 mg/kg bisa diulang dalam 4-12 jam.

Diazepam tersedia dalam beberapa bentuk yaitu solusio injeksi IM/IV (5mg/ml, 2ml), Gel Rektal (5mg/ml, 1,2,3,4, ml), Solusio Oral (5mg/5ml, 500 ml), Tablet Oral (2mg, 5mg, 10 mg).

Efek Samping Efek samping yang sering dapat muncul pada penggunaan diazepam adalah sedasi, kelemahan otot, dan ataxia. Efek samping yang jarang timbul vertigo, sakit kepala, bingung, depresi, disartria, perubahan libido, tremor, gangguan visual, retnsi urin atau inkontinensia urin, gangguan GIT, perubahan salvias dan amnesia. Efek samping yang sangat jarang, jaundice (ikterik), gangguan darah, reaksi hipersensitivitas. Pada dosis tinggi dan penggunaan parenteral dapat terjadi depresi nafas dan hipotensi. Pda penggunaan secara IV efek samping yang mungkin timbul nyeri dan tromboflebitis. Overdosis dapat menyebabkan depresi SSP, koma atau paradoxical eksitasi, tetapi jarang menyebabkan kematian. Penggunaan pada kehamilan trimester ke 3 dapat menyebabkan malformasi pada janin. Interaksi dengan makananJus jeruk dapat meningkatkan kadar dalam darah dan efek dari diazepam.