BAB IIFORMULASII. FORMULASIDIAZEPAM SUPPOSITORIA VAGINALII. RANCANGAN FORMULATiap 1 gr suppositoria mengandung :Diazepam0,5 mgTween 802%Komponen basisad 1 gr Polietilen glikol 100096% Polietilen glikol 40004%III. MASTER FORMULANama Produk: DiazeenJumlah Produk:10 SuppositoriaTanggal formula:13 3 - 2012Tanggal Produksi:8 4 - 2012Expired Date: 8 4 2016NO. Registrasi: DKL 13 047 022 53 A1NO. Batch:D3 001 047

IV. PREFORMULASI1. Supositoria adalah sediaan padat dalam berbagai bobot dan bentuk, yang diberikan melalui rektal, vagina dan uretra (FI IV, 16)2. Keuntungan Supositoria (FastTrack, 157-158) Bentuk sediaan rektal dapat memberikan efek lokal untuk mengobati infeksi dan radang Bentuk sediaan rektal digunakan efek sistemik pada situasi dimana penyerapan obat oral tidak dianjurkan seperti pasien yang tidak sadar, pasien yang mudah muntah, obat yang rentan terhadap degradasi dilambung dan obat yang tidak teratur penyerapannya disaluran cerna.3. Tujuan penggunaan1. Efek LokalPada umumnya digunakan untuk pengobatan wasir, konsipasi, infeksi dubur. Zat aktif yang biasa digunakan: Anastetik lokal (benzokain, tetrakain) Adstringen (ZnO, Bi-subgalat, Bi-subnitrat) Vasokonstriktor (efedrin HCL) Analgesik (turunan salisilat) Emollient (balsam peru untuk wasir) Konstipasi (glisin bisakodil) Antibiotika untuk infeksiMasalah-masalah dalam pembuatan supositoria (Lachman, 1186)1. Air dalam suppositoriaPenggunaan air sebagai pelarut untuk mencampurkan zar-zat dalam basis suppositoria harus dihindari untuk alasan berikut :a. Air mempercepat oksidasi lemakb. Kecuali air berada dalam jumlah lebih tinggi dari yang dibutuhkan untuk melarutkan obat.c. Reaksi antara bahan-bahan yang terdapat dalam suppositoria seringkali disebabkan karena adanya air2. HigroskopisitasSuppositoria gelatin yang mengandung gliserin kehilangan lembab oleh penguapan iklim dan mengabsorbsi lembab dalam kondisi kelembaban yang tinggi.3. Ketidaktercampurkan Basis-basis PEG, tidak dapat tercampur dengan garam-garam perak, asam tanat, aminofilin, kinin, aspirin, benzokain, dan sulfonamid.4. ViskositasViskositas massa supositoria yang mencair sangat penting dalam pembuatan suppositoria dan proses pencairan dalam rektum.5. KerapuhanBasa-basa lemak sintesis dengan derajat hidrogenase yang tinggi dan kandungan stearat yang tinggi dengan kandungan padatan lebih tinggi pada temperatur kamar, biasanya lebih rapuh.

6. Kerapatan Untuk menghitung jumlah obat tiap suppositoria, kerapatan basis tersebut harus diketahui.7. Pengemasan bobot dan volumeMasing-masing suppositoria rektal ketentuannya kurang lebih 5 % dari bobot rata-ratanya.8. Ketengikan dan antioksidanKetengikan disebabkan oleh antioksidan dan penguraian berturut-turut dari lemak tidak jenuh menjadi aldehid jenuh dengan BM kecil.4. Alasan Suppositoria dibuat 1 gramAlasan dibuat suppositoria diazepam 1gr karena yang akan dibuat suppositoria untuk anak-anak. Karena menurut : Voight : 281 Suppositoria untuk orang dewasa memiliki massa 2 gr, dan untuk anak 1 gr. Menurut Lachman:1148Berat suppositoria rektal untul orang dewasa kira-kira 2 gr dan untuk anak-anak 1 gr. 5. Karakteristik Diazepam Diazepam merupakan obat yang sering digunakan sebagai terapi lini pertama untuk penatalaksanaan kejang, terutama kejang demam dan status epileptikus. Sifat diazepam tidak larut dalam air dan harus berdisosiasi pada pelarut organik (propylene, glycol, sodium benzoat), rasa sakit mungkin muncul pada pemberian intramuskuler ataupun pada pemberian intravena.(Tim Penyusun. 2008. Informatorium Obat Nasional Indonesia. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan (POM) Republik Kelarutan : 1 g 330 mL air, sukar larut dalam air. Golongan : Benzodiazepin Titik leleh : 133oC ; 131oC- oC Pka : 3,7(RPS, 1410 ; FI IV, 303)6. Alasan dibuat Suppositoria Diazepam Karena diazepam dapat dimetabolisme oleh hati menjadi dalam bentuk inaktif. Oleh karena itu dibuat dalam bentuk sediaan supositoria yang tidak melalui hati. Penggunaan sediaan oral tidak memungkinkan diberikan padap pasien dalam keadaan kejang-kejang. Oleh karena itu dibuat sediaan supositoria untuk memudahkan penggunaannya.7. Dosis 0,4-0,6mg/KgBB/dosis rektal suppositoria. Dosis diazepam rektal adalah 0,5-0,75 mg/kg atau diazepam rektal 5 mg untuk anak dengan berat badan kurang dari 10 kg dan 10 mg dengan berat diatas 10 kg. dosis 5 mg untuk anak dibawah usia 3 tahun dan dosis 7,5 mg diatas 3 tahun. Diazepam per rektal dengan dosis 0,5 mg/kg meruapakan obat pilihan pertama karena kerjanya sangat cepat, untuk anak yang mengalami kejang berkepenjangan, dapat diberikan diazepma rektal. Kejang , demam, sering terjadi dan mengenai sekitar empat persen pada anak-anak, kejang demam ini sangat berhubungan dengan usia dan hampor tidak pernah ditemukan sebelum usia 6 bulan atau setelah usia 6 tahun. Serangan kejang boleh dikatakan sederhana bila kejang berlangsung kurang dari 10 menit. diazepam spoostioria dengan dosis 0,5 mg/kg yang diberikan pada saat demam, bisa mengurangi resiko kekambuhan(Dasar-Dasar Pediatri, 282). Diazepam dalam larutan rektal 0,5 mg sampai 10 mg sekali(spoedeisende hulp in de huisartsenpraktjk, 340).V. ALASAN PENAMBAHAN1. Penggunaan PEG sebagai basis (Lachman,1184)Basis manapun yang digunakan obat harus didispersikan secara homogen didalamnya, tetapi obat tersebut harus dapat dilepaskan dengan laju yang dikehendaki pada cairan-cairan tubuh. Oleh karena itu, kelarutan bahan-bahan aktif dalam air atau terlarut lainnya harus diketahui jika obat larut dalam air, maka basis lemak dengan angka air dipilih, sebalikny jika obat tersebut sangat mudah larut dalam lemak, suatu basis tipe air yang ditambahkan surfaktan untuk menambah kelarutan, mungkin merupakan pilihan utama. (Ansel,583)Tidak digunakan basis larut air seperti gelatin-gliserin, karena basis ini paling sering digunakan dalam pembuatan suppositoria vagina. Dimana memang diharapkan efek setempat yang cukup lama dan unsur obatnya. (Ansel, 584)Suppositori dengan PEG tidak melebur ketika terkena suhu tubuh, tetapi perlahan-lahan melarut dalam cairan tubuh. Oleh karena itu, basis ini tidak perlu diformulasi supaya melebur pada suhu tubuh. (Excipient,212)Kestabilan dari PEG yaitu PEG tidak mendukung pertumbuhan mikroorganisme. (Lachman,1174)PEG tidak terhidrolisis atau terurai, secara fisiologis, inert dan tidak membantu pertumbuhan jamur. (Scovilles, 371)Basis PEG memiliki beberapa kelebihan diantaranya basis ini tidak mudah terhidrolisis menjadi busuk, tidak mendukung pertumbuhan mikroba atau tidak menyebabkan iritasi pada membran mukosa. (FI IV, 303)Kelarutan praktis tidak larut dalam air sehingga digunakan basis tipe air yaitu polietilen glikol yang memiliki kelarutan mudah larut dalam air. 2. Penggunaan Kombinasi PEG (PEG 1000 dan 4000) Menurut (Ansel,584).Macam-macam kombinasi dari PEG bisa digabung dengan cara melebur, dengan memakai dua jenis atau lebih untuk memperoleh basis supositoria yang diinginkan konsistensi dan sifatnya. Campuan PEG dapat digunakan sebagai basis suppositoria. Dimana campuran PEG ini memiliki banyak kelebihan dibandingkan basis lemak. Misalnya titik leleh suppositoria dibuat lebih tinggi untuk menahan paparan iklim hangat, pelepasan obat yang tidak tergantung pada titik lebur/leleh stabilitas fisik dalam penyimpanan baik, suppositoria dapat segera larut dengan cairan rektum. (Lachman, 1174)Basis dengan kombinasi PEG 1000 dan PEG 4000 ini mempunyai titik leleh rendah dan berguna bila diinginkan penghancuran yang cepat.Konsentrasi: Untuk PEG 1000 96% Untuk PEG 40004% (Ansel,584)PEG lainnya dapat dipakai sebagai basis suppositoria tergantung pada kepadatan dari produk yang diinginkan. Jadi disini digunakan PEG 1000 dan PEG 4000 untuk mendapatkan kepadatan suppositoria yang baik. (Martin,839)Dimana formula ini telah ditetapkan sebagai basis 1 yaitu kombinasi PEG 1000 dan 4000 yang konsentrasinya juga telah ditetapkan. (Excipient 518-519, Excipient 1983, 209-211)Penggunaan basis PEG 1000 karena basis ini memiliki titik lebur 37oC-40oC dan kelembaban sekitar 0,585% dan penggunaan basis PEG karena memiliki titik lebur 50oC-58oC dan kelembaban sekitar 0,300%. Dengan melihat keterangan/penjelasan diatas digunakan PEG 1000 dan PEG 4000 agar zat aktif mudah dilepaskan dalam cairan rektum.3. Penggunaan Surfaktan1. Jika obat tersebut sangat mudah larut dalam lemak, suatu basis tipe air , yang ditambahkan surfaktan untuk menambah kelarutan (Lachman, 1184).2. Surfaktan juga membuat zat-zat yang tidak larut tetap tersuspensi dalam basis. Dalam hal ini zat aktif terdispersi dalam basis (Lachman, 1174).3. Penggunaan Tween 80, karena telah ada pengujian tentang pengaruh konsentrasi PEG 4000 terdapat uji disolusi dengan menggunakan surfaktan. Dimana tween 80 merupakaan surfaktan non ionik dan memiliki keuntungan yaitu tidak toksik dan tidak iritatif, dapat bercampur dengan semua bahan obat, netral dan stabil terhadap trolit dan zat ionik.4. Tween 80 digunakan untuk mengganti sodium lauryl sulfat yang terdapat dalam formula pengujian. Hal ini disebabkan karena sodium lauryl sulfat diketahui bila digunakan pada kulit dapat menimbulkan iritasi. Dimana dalam formula ini digunakan tween 80 dengan konsentrasi 2% dan konsentrasi ini sudah terbukti Dikutip dari jurnal terakreditas dengan judul pengaruh konsentrasi PEG 4000 trehadap laju disolusi ketoprofen dalam sistem dispersi padat ketoprofen dengan pengujian dan masuk dalam range 1-15%. ().5. Konstrasi Tween 80 sebagai weeting agent 1-3% dan sebagai penambahan kelarutan 1-15%4. Metode yang digunakanPembuatan supositoria dilakukan dengan menggunakan metode cetak tuang. Hal ini disebabkan oleh basisi yang digunakan yaitu PEG yang tidak dapat dibuat dengan cara menggulung dengan tangan.VI. Uraian bahan1. PEG (FI IV, 509 ; Excipient, 517-518)Nama resmi : Polietilen GlikolSinonim :MakrigolRM: (HOCH2CCH2OCH2)2CH2OHBM : 4000 = 3000-80006000 = 5700-6130Pemerian :PEG > 1000 berbentuk padat, putih atau tak berwarna seperti lilinKelarutan :Mudah larut dalam air; dalam aseton, dalam etanol 95%, dalam kloroform, dalam etilenglikol mono etil eter, dalam etil asetat dan dalam toluena.Penyimpanan : Dalam wadah tertutup, kering, sejuk dan terlindung dari cahaya.Kestabilan :Semua kelarutan senyawa phenylmercuri membentuk residu hit logam ketika terkena cahaya atas setelah penyimpanan lama. Larutan dapat disterilkan dengan autoklafIncompatibilitas:Inkom dengan komponen bahan pembantu lainnya, tidak bercampur dengan garam-garam perak, asam berat, kinnin, lectamol, aspirin, benzokain, income dengan halida, pertikulan bromida dan iopoda.2. Tween 80 (FI IV, 687 ; Excipient, 549)Nama resmi : Polysorbatum 80Sinonim :Polisorbat 80, tween 80.RM/BM : C64H124O26 / 1310Pemerian :Cairan seperti minyak, jernih berwarna kuning muda hingga cokelat muda, bau khas lemah ; rasa pahit dan hangat.Kelarutan :Sangat mudah larut dalam air, larutan tidak berbau dan praktis tidak berwarna; larut dalam etanol, dalam etil asetat; tidak larut dalam minyak mineral.Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapatKestabilan :Stabil dalam elektrolit dan asam serta basa lemah; proses penyabunan bertahap terjadi dengan asam kuat dan basa kuat. Polisorbat yang higroskopis harus diperhatikan kadar airnya sebelum digunakan dan jika perlu dikeringkan.Incompatibilitas:Perubahan warna dan/atau presipitat terjadi pada berbagai zat, khususnya fend, tannin. Aktifitas pengawet antimikroba paraben dapat berkurang dengan adanya polisorbat.

3. DIAZEPAM (Dirjen POM, 1979; Dirjen POM, 1995)Nama resmi:DiazepamumSinonim:DiazepamRM/BM:C16H13ClN2O/ 284,74Pemerian:Serbuk hablur; putih atau hampir putih; tidak berbauVII. Perhitungan Bahan Diazepam0,5 mg Tween 802% Komponen basisad 1 gr Polietilen glikol 100096% Polietilen glikol 40004%1. Diazepam 0,5 mg = 0,0005 X 10= 0,005 gBobot supositoria 1 gr= 1 X 10= 10 gDitambahkan 10%= x 10= 1 gJadi bobot supositoria= 10 g + 1 g= 11 gTween 80 2 % = x 11= 0,22 gKomponen basis= 11 g - (0,005 g + 0,22 g)= 11 g 0,225 g= 10,775 g Polietilen glikol 1000 96% = x 10,775= 10,344 g Polietilen glikol 4000 4% = x 10,775= 0,431 gVIII. CARA KERJAPembuatan supositoria dilakukan dengan menggunakan metode cetak tuang. Hal ini disebabkan oleh basisi yang digunakan yaitu PEG yang tidak dapat dibuat dengan cara menggulung dengan tangan. Supositoria dengan basis PEG tidak membutuhkan pelumas pada cetakan dan lebih mudah dibuat dari pada supositoria dengan minyak coklat(Lachman, 1775).1. Ditimbang diazepam sebanyak 0,005 g, Tween 80 sebanyak 0,22 g, PEG 1000 10,344 g dan PEG 4000 0,4312. Dimasukkan diazepam kedalam lumpang dan digerus hingga halus3. Dileburkan kombinsi PEG 4000 dan 1000 diatas waterbath pada suhu 50oC4. Ditambahkan tween 80 kedalam campuran basis setelah itu diaduk hingga homogen5. Dimasukkan diazepam kedalam campuran tersebut, diaduk hingga homogen6. Dimasukkan seluruh campuran hasil leburan kedalam cetakan7. Dimasukkan kedalam lemari pendingin kurang lebih 15 menit8. Dikeluarkan supositoria dari cetakn9. Dibungkus dengan aluminium foil10. Dimasukkan kedalam kemasan11. Dimasukkan kedalam dus yang telah berisi brosur. Alasan petunjuk penggunaanSebelum digunakan supositoria dibasahi dengan air terlebih dahulu karena menurut (Lachman, 1175):Biasanya dicelupkan dalam air sebelum dimasukkan, sehingga iritasi yang mungkin terjadi pada membran mukosa dapat dihindari. Evaluasi suppositoria 1. (Lachman, 1991)a. Uji kisaran leleh (Uji kisaran meleleh makro)Uji ini merupakan suatu ukuran waktu yang diperlukan suppositoria untuk meleleh sempurna dalam penangas air dan temperatur tetap 37C, sebaiknya uji kisaran leleh yang diukur dalam pipa kapiler hanya untuk basis lemak.b. Uji pencairan (Uji waktu melunak dari suppositoria rektal)Uji tersebut terdiri dari pipa U yang sebagian dicelupkan kedalam penangas air yang bertemperatur konstan. Penyempitan pada satu sisi menahan suppositoria. Waktu yang diperlukan batangan untuk melewati suppositoria sampai penyempitan tersebut dicatat sebagai waktu melunak.c. Uji kehancuran Alat yang digunakan terdiri dari ruang berdinding rangkap dimana suppositoria yang diuji ditempatkan, dirancang untuk mengukur keregasan atau kerapuhan suppositoria.d. Uji disolusiDigunakan untuk menahan sampel ditempatnya dengan kapas, saringan kawat dan manik-manik gelas.

2. (Voight, 302)a. Uji penampilanSatu buah suppositoria dibelah secara vertikal dan horizontal kemudian diamati secara visual pada bagian intenal dan eksternal untuk melihat migrasi zat aktif.

DAFTAR PUSTAKAAnsel, H. 1985. Pengantar bentuk sediaan farmasi. Jakarta: Universitas IndonesiaPressDirjen POM. 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik IndonesiaDirjen POM. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik IndonesiaJones, D. 2008. Pharmaceuties Dosage Form and Design. London: Pharmaceutical PressLachman. 1989. Teori dan Praktek Farmasi Industri edisi III. Jakarta: UI PressRowe, R. 2004. Handbook of Pharmaceutical Excipient 6th Edition. Washington: Pharmaceutical PressSweetman, S.C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference Thirty-Sixth Edition. London: Pharmaceutical PressVoight, R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press