Tugas Makalah Mandiri

DIAZEPAM

Disusun Guna Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian

Ilmu Farmasi Kedokteran

Oleh :

Erwin Christianto

I1A008080

Universitas Lambung Mangkurat

Fakultas Kedokteran

Bagian Farmakologi/ Farmasi

Banjarbaru

April, 2013

0

BAB I

PENDAHULUAN

Diazepam merupakan obat yang sering digunakan sebagai terapi lini

pertama untuk penatalaksanaan kejang, terutama kejang demam dan status

epileptikus. Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine yang merupakan

sedatif yang berhubungan erat dengan depresi sistem saraf pusat. Obat ini

merupakan obat standar terhadap benzodiazepin lainnya. Diazepam dan

benzodiazepin lainnya bekerja dengan meningkatkan efek GABA (gamma

aminobutyric acid) di otak. GABA adalah neurotransmitter (suatu senyawa

yang digunakan oleh sel saraf untuk saling berkomunikasi) yang menghambat

aktifitas di otak.1,11

Diazepam termasuk obat psikotropika yang penggunaannya tidak bisa

sembarangan dan harus dengan resep dokter. Diazepam merupakan obat

dengan kelas terapi antiansietas, antikonvulsan, dan sedatif. Digunakan pada

pengobatan agitasi, tremor, delirium, kejang, dan halusinasi akibat alkohol.

Dalam mengatasi kejang, diazepam dapat dikombinasikan dengan obat-

obatan lain. Diazepam dimetabolisme di hati dan di eksresikan di ginjal.2

Sifat diazepam tidak larut dalam air dan harus berdisosiasi pada pelarut

organik (propylene, glycol, sodium benzoat), rasa sakit mungkin muncul pada

pemberian intramuskuler ataupun pada pemberian intravena. Penggunannya

harus mendapat perhatian terutama pada pasien yang memiliki masalah pada

1

penyakit pernapasan, kelemahan otot/ mystenia gravis, riwayat

ketergantungan obat, kelainan kepribadian yang jelas, hamil dan menyusui.2,3

Diazepam juga memiliki berbagai efek samping dari yang ringan

sampai berat, interaksi obat perlu perhatian bagi kalangan medis dan

penggunanya.

Dalam makalah ini akan dijelaskan mengenai obat antikonvulsan

diazepam meliputi deskripsi, sifat kimia, farmakodinamik, aktivitas dan

mekanisme kerja, dosis dan cara pemberian, bentuk sediaan dan nama

dagang, indikasi klinis, efek samping, kontraindikasi, interaksi obat dan

stabilisas penyimpanannya dengan tujuan memberikan informasi kepada

pembaca.

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. DESKRIPSI

Diazepam adalah obat turunan dari benzodiazepine dengan rumus molekul

7-kloro-1,3- dihidro- 1- metil- 5- fenil- 2H- 1,4- benzodiazepin- 2- one

(C6H13N2CLO) dengan berat molekul 284,7 g/mol yang bersifat basa. Merupakan

senyawa kristal tidak berwarna atau agak kekuningan yang tidak larut dalam air.

Benzodiazepin adalah sedative yang berhubungan erat dengan depresi sistem saraf

pusat. Benzodiazepin berguna untuk terapi kecemasan, insomnia, kejang, dan

spasme otot.1,5

Gambar 1. Struktur kimiawi diazepam5

Secara umum senyawa aktif benzodiazepine dibagi kedalam empat

kategori berdasarkan waktu paruh eliminasinya, yaitu :4,11

1. Benzodiazepin ultra short-acting

2. Benzodiazepin short-acting, dengan waktu paruh kurang dari 6 jam. Termasuk

di dalamnya triazolam, zolpidem dan zopiclone.

3

3. Benzodiazepin intermediate-acting, dengan waktu paruh 6 hingga 24 jam.

Termasuk di dalamnya estazolam dan temazepam.

4. Benzodiazepin long-acting, dengan waktu paruh lebih dari 24 jam. Termasuk

di dalamnya flurazepam, diazepam dan quazepam.

B. AKTIVITAS DAN MEKANISME KERJA

Kerja utama diazepam yaitu potensiasi inhibisi neuron dengan asam

gamma-aminobutirat (GABA) sebagai mediator pada sistem syaraf pusat

Diazepam berikatan dengan reseptor-reseptor stereospesifik benzodiazepin di

neuron postsinaptik GABA pada beberapa sisi di dalam sistem syaraf pusat

(SSP).1,4

Diazepam meningkatkan penghambatan efektifitas GABA dalam

menghasilkan rangsangan dengan meningkatkan permeabilitas membran terhadap

ion klorida. Perubahan ini mengakibatkan ion klorida berada dalam bentuk

terhiperpolarisasi (bentuk kurang  aktif / kurang memberikan rangsangan) dan

stabil. 4

Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian

peroral dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90

pada dewasa dan menit ke-30 pada anak-anak. Bioavailabilitas obat dalam bentuk

sediaan tablet adalah 100%. Range waktu paruh  diazepam antara 20-100 jam

dengan rata-rata waktu paruh nya adalah 30 jam.1,5

Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipid-

soluble, volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albumin

dalam plasma sebesar (98-99%) menyebabkan efeknya sangat singkat. Oleh

4

karena itu, antikonvulsan dengan lama kerja lebih panjang seperti fenitoin atau

fenobarbital harus segera diberikan setelah diazepam. Onset diazepam jika

diberikan secara iv adalah 1-5 menit dan jika secara im 15-30 menit, sedangkan

durasinya mulai 15 menit sampai 1 hari.7,11,12

Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga

metabolit aktif. Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam

adalah CYP2C19 dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan

salah satu metabolit yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan

diazepam, dimana t1/2-nya lebih panjang yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam

dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses N-

dealkilasi. 4,7,8

Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis,

konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari diazepam sendiri.

N-Desmetildiazepam  dengan bantuan enzim CYP3A4 diubah menjadi oxazepam,

suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh melalui proses glukuronidasi.

Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga adalah

Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme

5

dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan

asam glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh. 1,2,7

Gambar 3. Jalur metabolisme diazepam2

Diazepam memiliki konsentrasi plasma yang berkorelasi buruk dengan

respon terapi, hal ini berhubungan dengan metabolit aktif yang dimiliki.

Konsentrasi obat dalam plasma dalam kadar tertentu dapat menyebabkan efek

yang buruk pada respon terapinya. Sebab kadar yang terlalu tinggi yang melewati

kadar terapeutik, maka yang didapat bukanlah efek terapi yang diinginkan

melainkan efek toksik yang didapat. Hal tersebut disebabkan oleh : 1,4,7

1) adanya metabolit aktif yang sifatnya lebih toksik dibandingkan obat asalnya;

2) kualitas yang menyangkut dengan struktur kimianya

3) toleransi dan resistensi yang didapat oleh masing-masing individu

4) terapi dengan single dose

5) durasi terhadap intensitas exposure

6) waktu tertundanya onset obat tersebut

C. INDIKASI

Diazepam diindikasikan untuk mengatasi status epileptikus, kejang

demam, kejang akibat keracunan, premedikasi, sedasi pada amnesia, serta

digunakan bersama-sama dengan anestesi lokal.3,5

D. KONTRAINDIKASI

Pemberian diazepam harus dihindarkan untuk pasien dengan depresi

napas, kelemahan neuromuskular pada saluran napas termasuk unstable myastenia

gravis, insufiensi paru akut, sindroma sleep apnea,gangguan hepar berat, tidak

6

boleh digunakan secara tunggal pada depresi atau pada kecemasan yang disertai

depresi.3,6

E. BENTUK SEDIAAN

Formulasi diazepam yang tersedia dipasaran adalah tablet (2 mg, 5 mg, 10

mg), kapsul (15 mg), liquid solusi (1 mg / ml dalam 500 ml kontainer dan unit-

dosis (5 mg & 10 mg); 5 mg / ml dalam30 ml botol penetes), solusio untuk IV/IM

injeksi (5 mg / ml ), solusi rectal, supositoria (5 mg dan 10 mg), rektal tube.1,3,6

F. NAMA DAGANG

Dindonesia terdapat beragam sediaan nama dagang untuk diazepam,

diantaranya adalah :3,6

Diazepam (generic) tablet 2 mg, 5 mg

Lovium (Phapros) tablet 2 mg, 5 mg

Menthalium (Soho) tablet 2 mg, 5 mg, 10 mg

Paralium (Prafa) cairan injeksi 5 mg/5ml

Stesolid (Dumex Alpharma Indonesia)

o Cairan injeksi 10 mg/2ml,

o Enema: 5 mg/ 2,5ml, 10mg/2,5 mL

o Sirup: 2mg/ 5ml

o Tablet: 2 mg, 5 mg

Trankison (Combiphar), tablet 2 mg, 5 mg

Valium (Roche Indonesia) cairan injeksi 5 mg/5ml, tablet 2 mg, 5 mg

Validex (Dexa Medica), tablet 2 mg, 5 mg

Valisanbe (Sanbe), tablet 2 mg, 5 mg7

Valdimex (Mesifarma TM), cairan injeksi 10 mg/2ml, tablet 5 mg

G. DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Dosis dan cara pemberian ditujukan sesuai dengan terapi apa yang

hendak diberikan, seperti:3,7,8

Premedikasi,Per oral 2 jam sebelum pembedahan, dewasa dan anak diatas 12

tahun, 5-10mg

Sedasi, dengan infuse intravena lambat segera sebelum prosedur, dewasa dan

anak > 12 tahun, 200 mikrogram/kg

Status epileptikus atau kejang epilepsi berulang , dengan injeksi intravena

lambat (dengan kecepatan rata-rata 5mg/menit), dewasa 10-20 mg, diulang

jika perlu setelah 30-60 menit; dapat diikuti dengan infuse intravena samapai

maksimal 3mg/kg dalam 24 jam; dengan injeksi intravena lambat, anak 200-

300 mikrogram/kg (atau 1 mg / tahun usia); melalui larutan per rectal, dewasa

dan anak lebih dari 10 kg, 500 mikrogram/kg, lansia 250 mikrogram/kg;

diulang jika perlu setiap 12 jam; jika kejang tidak terkontrol maka tindakan

lain harus dilakukan

Kejang demam (tindakan yang dianjurkan), per rectal,  larutan (larutan injeksi

dapat digunakan), anak >10 kg, 500 mikrogram/kg (maksimal 10 mg),

dengan dosis dapat diulang jika perlu

Kejang demam ( alternatif), dengan injeksi intravena lambat, anak 200-300

mikrogram/kg (atau 1 mg/ tahun usia)

8

Reaksi putus obat atau putus alkohol, injeksi inravena lambat (rata-rata

5mg/menit), dewasa 10 mg; dosis lebih tinggi dapat dibutuhkan tergantung

derajat beratnya gejala

Kejang akibat keracunan, injeksi intravena lambat ( rata-rata 5mg/menit),

dewasa 10-20 mg

Ansietas, per oral, dewasa 2 mg 3 x sehari dapat ditingkatkan jika perlu

menjadi 15-30 mg sehari dengan dosis terbagi; lansia (atau kondisi berat)

setengah dosis dewasa

Insomnia, per oral, dewasa 5-15 mg saat tidur

Untuk premedikasi, absorpsi setelah pemberian suntik intramuscular

lambat dan tidak konstan; intramuscular diberikan hanya jika pemberian per oral

dan intravena tidak mungkin dilakukan. Injeksi intravena lambat di dalam vena

besar mengurangi risiko tromboflebitis. Pemberian per rectal dengan dosis 0,5-1

mg/kgBB diazepam untuk bayi dan anak di bawah 11 tahun dapat menghasilkan

kadar 500 g/ml dalam waktu 2-6 menit. Bagi anak yang lebih besar dan orang

dewasa pemberian rectal tidak bermanfaat untuk mengatasi kejang akut ataupun

status epileptikus, karena kadar puncak lambat tercapai dan kadar plasmanya

rendah (absorbsinya terlalu lambat).3,4

Berdasarkan penelitian Sreenath et al, penggunan monoterapi lorazepam

lebih baik dan dianjurkan sebagai terapi status epilepticus daripada terapi

kombinasi diazepam-fenitoin, karena dilaporkan keefektivitasannya yang hampir

sama. Penggunaan monoterapi juga menurunkan efek samping yang kurang baik

bagi pasien.8

9

H. EFEK SAMPING

Efek pada sistem saraf pusat sering terjadi termasuk mengantuk, kepala

terasa ringan pada hari berikutnya, kebingungan dan ataksia (terutama pada lanjut

usia); amnesia; ketergantungan; peningkatan pada agresi; kelemahan otot;

terkadang : sakit kepala, vertigo, gangguan saluran cerna, gangguan penglihatan,

disartria, tremor, perubahan libido, inkotinensia, retensi urin; gangguan darah dan

kuning/jaundice; reaksi kulit; peningkatan enzim hati, terasa nyeri dan

tromboemboli pada injeksi intravena.6,9,11

I. PERINGATAN

Hal-hal yang harus diperhatikan dan menjadi peringatan diantaranya:1,3,9

menghindari penggunaan pada pasien dengan gangguan napas, myastnia

gravis, penyalahgunaan obat atau alkohol, gangguan kepribadian berat,

hamil, menyusui.

menurunkan dosis pada lansia, ganguan hepar (hindari jika berat) dan

gangguan ginjal.

menghindari pemakaian jangka pajang dan putus obat mendadak setelahnya.

Jika diberikan parenteral harus dipantau ketat

Apabila diberikan secara intravena, maka alat pencegah depresi napas dengan

ventilasi mekanis harus disiapkan

Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier

plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa mungkin

dihindari.  Di dalam tubuh embrio bahan metabolit tersebut berpotensi

menginhibisi neuron, meningkatkan pH di dalam sel, dapat bersifat toksik.

10

Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula transfer neurotransmiter

untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan pertumbuhan

embrio yang lambat. Dengan pH yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat

tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya

pertumbuhan janin juga terganggu. Pada trimester pertama masa kehamilan

merupakan periode kritis maka bahan teratogen yang bersifat toksik akan

mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat mengakibatkan kematian

janin.1,2

Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang panjang

(tidak boleh lebih dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita. Hal

ini mungkin dapat disebabkan karena waktu paruh diazepam yang cukup panjang,

ditambah lagi waktu paruh N-Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu,  2 kali

waktu paruh Diazepam. Hal ini berarti setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh

habis untuk menghasilkan efek, masih dapat dihasilkan efek bahkan sebesar 2

kalinya yang diperoleh dari N-Desmetildiazepam sebagai metabolit aktif

diazepam.  Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma

(97%), lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma

(98%-99%). Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus

ekstra berhati-hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan

oleh metabolit aktif.4,7

K. INTERAKSI OBAT

Ada banyak sekali adendum yang terjadi antara diazepam dengan obat,

makanan atau zat lainnya yang efeknya harus menjadi perhatian bagi kalangan

11

medis dan penggunanya. Interaksi yang diuraikan dibawah adalah interaksi yang

terjadi secara farmakokinetik dan farmakodinamik. Adapun interaksi-interaksi

diazepam dengan berbagi obat/zat/makanan antara lain yaitu:1,3,7,10

Kombinasi diazepam dengan alcohol, anestesi, obat antidepresan, obat

antipsikosis, obat tidur dan barbiturate dapat meningkatkan efek samping

seperti mengantuk, kebingungan, atau kesulitan bernapas. 

Kombinasi diazepam dengan jus anggur dapat meningkatkan kadar diazepam

dalam darah sehingga meningkatkan efek samping dari diazepam.

Clearence benzodiazepine dikurangi jika digunakan bersama dengan Cimetidin

atau Omeprazol, dan akan meningkat jika digunakan dengan Rifamfisin.

Metabolisme diazepam dihambat oleh isoniazid, dan dipecepat oleh rifamfisin.

Kadar plasma diazepam mungkin ditingkatkan oleh ritonavir.

ACE inhibitor dapat meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik

diberikan degnan ACE inhibitor

Penyekat neuron adrenergic dapat eningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik

dan hipnotik diberikan dengan penyekat neuron adrenergic

Alkohol dapat meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik diberikan

dengan alcohol

Penyekat alfa dapat meningkatkan efek hipotensi dan sedasi saat ansiolitik dan

hipnotik diberikan dengan penyekat alfa

Anastesi umum dapat meningkatkan efek hipotensi dan sedasi saat ansiolitik

dan hipnotik diberikan dengan anastesi umum

12

Analgesik dapat meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik

diberikan dengan analgesik opioid

Angiotensin II reseptor antagonis dapat meningkatkan efek hipotensi  saat

ansiolitik dan hipnotik diberikan dengan angiotensin II reseptor antagonis

Antibakterial rifampisin dapat meningkatkan metabolisme diazepam,

mengurangi konsentrasi dalam darah, sedangkan metabolisme diazepam

dihambat oleh isoniazid

Antikoagulan Chloral dan triclofos dapat meningkatkan sementara efek

antikoagulan dari koumarin.

Diazepam dapat meningkatkan atau menurunkan kadar fenitoin dalam darah

dengan saling mempengaruhi farmakokinetiknya, dimana fenitoin dalam

mekanisme kerjanya mengeliminasi CYP2C19 sedangkan diazepam

menghasilkan metabolit aktif CYP2C19.

Diazepam dalam darah mungkin ditingkatkan oleh valproat sehingga

meningkatkan risiko efek samping.

Antihistamin dapat meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik

diberikan dengan antihistamin

Antipsikotik dapat meningkatkan efek sedasi saat ansiolitik dan hipnotik

Antiviral dapat meningkatkan risiko sedasi lebih lama dan depresi napas (saat

alprazolam, clonazepam, diazepam, flurazepam, atau midazolam diberikan

bersama fosamprenavir; ritonavir, nelfinavir dan indinavir)

Barbiturate/ fenobarbital dapat mengurangi kadar diazepam dalam darah

Penyekat beta dapat meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik

13

Penyekat kanal kalsium dapat meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan

hipnotik

Diazoxide dapat meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik

Disulfiram menghambat metabolism benzodiazepine, meningkatkan efek

sedasi dan meningkatkan risiko toksisitas tenazepam;

Diuretik dapat meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik

Benzodiazepine mungkin melawan efek levodopa

Lofexidine, Metildopa, Moxonidine, Pelemas otot (baclofen atau tizanidine),

Nitrat dapat meningkatkan efek  sedasi saat ansiolitik dan hipnotik

Estrogen bersama diazepam meningkatka kadar melatonin dalam darah

Esomeprazole dan omeprazole mungkin menghambat metabolisme diazepam,

meningkatkan kadar dalam darah.

Antihipertensi vasodilator (hidralazin, minoxidil, atau sodium nitropruside)

dapat meningkatkan efek hipotensif saat ansiolitik dan hipnotik.

J. STABILITAS PENYIMPANAN

Untuk menjaga kestabilisan sediaan diazepam maka penyimpanan

dilakukan dalam wadah tertutup rapat dan tidak tembus cahaya. Untuk sediaan

parenteral lindungi dari cahaya. Khasiat obat bertahan sampai 3 bulan bila

disimpan dalam suhu kamar (20-250), stabil pada pH 4-8, terjadi hidrolisis jika

pH kurang dari 3 dan jangan campur sediaan i.v dengan obat lain. Untuk sediaan

rectal gel penyimpanan yang baik pada suhu 25°C (15°C - 30°C) dan sediaan

tablet pada suhu 15°C - 30°C.1,5

14

BAB III

PENUTUP

Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine yang merupakan sedatif yang

berhubungan erat dengan depresi sistem saraf pusat, bekerja dengan

meningkatkan efek GABA (gamma aminobutyric acid) di otak. . Diazepam

merupakan obat dengan kelas terapi antiansietas, antikonvulsan, dan sedatif.

Diazepam bersifat lipid-soluble, dengan onset cepat, jika diberikan secara

IV adalah 1-5 menit dan IM 15-30 menit, sedangkan durasinya mulai 15 menit

sampai 1 hari. Diazepam dimetabolisme di hati dan di eksresikan di ginjal.

Pemberian diazepam harus dihindarkan untuk pasien dengan depresi napas,

kelemahan neuromuskular pada saluran napas , sindroma sleep apnea,gangguan

hepar berat, tidak boleh digunakan secara tunggal pada depresi.

Formulasi yang tersedia adalah tablet, kapsul, liquid, solusio untuk IV/IM

injeksi, solusi rectal, supositoria dan memiliki nama dagang yang banyak

diantaranya Valium, Lovium, Menthalium, Paralium. Stesolid dan banyak lagi.

Efek samping penggunaan diazepam terdapat pada sistem saraf pusat,

saluran cerna, saluran pernafasan dan sebagainya. Penggunaannya harus hati-hati

dan hanya boleh diresepkan oleh dokter karena efek samping yang banyak, kadar

terapeutik yang harus dengan monitoring serta interaksinya yang juga harus

sangat di perhatikan.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Couper FJ, Logan BK. Diazepam in Drugs and Human Performance Fact Sheets (electronic version). Washington DC, National Highway Traffic Safety Administration (NHTSA), 2004.

2. Katzung, Betram G. Farmakologi Dasar Dan Klinik. Jakarta: Salemba Medika, 2002.

3. Tim Penyusun. Informatorium Obat Nasional Indonesia. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan (POM) Republik Indonesia, 2008.

4. Gunawan SG. Farmakologi Dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007.

5. Anonymous. Diazepam. Diunduh dari URL http://wikipedia.org.id pada tanggal 16 Juli 2010.

6. Tim Editor. MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi Edisi 9. Jakarta : Bhuana Ilmu Populer (Kelompok Gramedia), 2009.

7. Alfred Goodman Gilman. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Edition (electronic version). New York, Mc-Graw Hill Medical Publishing Division, 2006.

8. Sreenath TG , Gupta P, Sharma KK, Krishnamurthy S. Lorazepam versus diazepam-phenytoin combination in the treatment of convulsive status epilepticus in children: a randomized controlled trial. Eur J Paediatr Neurol. 2010 Mar;14(2):162-8.

9. Prasad K , Al-Roomi K, Krishnan PR. Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Br J Clin Pharmacol, 2005;63(6):640.

10. Murphy A. Phenytoin – diazepam interaction. The Annals of Pharmacotherapy: 2003: 37(5); h. 659-63.

11. Platt SR, Mc Donnell JJ. Status epilepticus: Patien Management and Pharmacologic Therapy. Compendium, 2000; 22(8):1-7.

12. Lawn ND, Wijdicks EFM. Status epilepticus: A critical review of management options. Neurol J Southeast Asia 2002; 7 : 47 – 59.

16