DAFTAR ISI

DAFTAR ISI.................................................................................................................. 1 I.TUJUAN PERCOBAAN..................................................................................................2 Mengenal teknik-teknik pemberian obat melalui berbagai pemberian obat..............2 Menyadari berbagai pengaruh rute pemberian obat terhadap efeknya....................2 Dapat menyatakan beberapa konsekuensi praktis dari pengaruh rute pemberian obat terhadap efeknya.............................................................................................2 Mengenal manifestasi berbagai obat yang diberikan................................................2 TEORI DASAR.............................................................................................................. 2 Profil Farmakokinetika..............................................................................................2 Farmakodinamik...................................................................................................... 5 Faktor yang mempengaruhi kerja obat:.......................................................................7 II.ALAT dan BAHAN....................................................................................................10 PROSEDUR KERJA...................................................................................................... 10 HASIL PERCOBAAN.................................................................................................... 11 TABEL PERLAKUAN MENCIT JANTAN........................................................................13 TABEL PERLAKUAN MENCIT BETINA........................................................................14 TABEL VARIASI KELAMIN MENCIT............................................................................15 GRAFIK MULAI TIMBULNYA EFEK.........................................................................15 GRAFIK LAMANYA EFEK..........................................................................................16 PEMBAHASAN............................................................................................................16 III.KESIMPULAN..........................................................................................................18 DAFTAR PUSTAKA......................................................................................................18

1

I. TUJUAN PERCOBAANMengenal teknik-teknik pemberian obat melalui berbagai pemberian obat. Menyadari berbagai pengaruh rute pemberian obat terhadap efeknya. Dapat menyatakan beberapa konsekuensi praktis dari pengaruh rute pemberian obat terhadap efeknya. Mengenal manifestasi berbagai obat yang diberikan

TEORI DASARDiazepam (Farmakope Indonesia edisi ketiga 1979;hal 211) Sinonim: 7-klor 1-3 dihidro 1-metil 5-fenil 2H 1,4 benzoldiazepin 2-on. Rumus molekul: C16H13ClN2O Berat molekul: 284,74

Diazepam mengandung tidak kurang dari 99% dan tidak lebih dari 101% C16H13ClN2O dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

Profil Farmakokinetikahttp://yosefw.wordpress.com/2008/03/26/metabolit-aktif-diazepam/ Absorpsi: Jika digunakan untuk mengobati ansietas atau gangguan tidur, hipnotik-sedatif biasanya diberikan peroral. Benzodiazepin merupakan obat-obat basa lemah dan diabsorpsi sangat efektif pada PH tinggi yang ditemukan dalam duodenum. Kecepatan absorpsi benzodiazepine yang diberikan per oral berbeda tergantung pada beberapa factor termasuk sifat kelarutannya dalam lemak.2

Distribusi: Transpor hipnotik sedative didalam darah adalah proses dinamika dimana banyaknya molekul obat masuk dan meninggalkan jaringan tergantung pada aliran darah, tingginya konsentrasi, dan permeabilitas. Plasma (perbandingan dalam darah) Diazepam 1,8 dan DMDZ 1,7.Ikatan Protein : Diazepam 98 - 99% dan DMDZ 97%. Didistribusi secara luas. Menembus sawar darah otak. Menembus plasenta dan memasuki ASI. Biotransformasi: Metabolisme hati yang bertanggung jawab terhadap pembersihan atau eliminasi dari semua benzodiazepine. Beberapa produk metabolismenya bersifat aktif sebagai depresan SSP. Metabolit klinis yang signifikan : Desmetildiazepam (DMDZ) , temazepam & oksazepam. Ekskresi: Metabolit benzodiazepine dan hipnotik-sedatif lain yang larut dalam air diekskresikan terutama melalui ginjal. Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian peroral dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90 pada dewasa dan menit ke-30 pada anak-anak. Perbedaan jenis kelamin juga harus dipertimbangkan. Bioavailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah 100%. Range t1/2 diazepam antara 20-100 jam dengan rata-rata t1/2-nya adalah 30 jam. Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah CYP2C19 dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan salah satu metabolit yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam, dimana t1/2-nya lebih panjang yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari diazepam sendiri. N-Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4 diubah menjadi oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh melalui proses glukuronidasi. Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga adalah Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh.

3

Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipid-soluble, volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar (98-99%). Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa mungkin dihindari. Di dalam tubuh embrio bahan metabolit tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH di dalam sel, dapat bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula transfer neurotransmiter untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan pertumbuhan embrio yang lambat. Dengan pH yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya pertumbuhan janin juga terganggu. Pada trimester pertama masa kehamilan merupakan periode kritis maka bahan teratogen yang bersifat toksik akan mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat mengakibatkan kematian janin.Efek samping ringan Diazepam dapat terjadi pada konsentrasi plasma mencapai 50-100g/L, tetapi ini juga tergantung pada sensitivitas setiap individual. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan secara long-term dengan konsentrasi 300-400g/L. Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang panjang (tidak boleh lebih dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita. Hal ini mungkin dapat disebabkan karena t1/2 diazepam yang cukup panjang, ditambah lagi t1/2 N-Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu, 2 kali t1/2 Diazepam. Hal ini berarti setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, masih dapat dihasilkan efek bahkan sebesar 2 kalinya yang diperoleh dari NDesmetildiazepam sebagai metabolit aktif diazepam. Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma (97%), lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma (98%-99%). Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus ekstra berhati-hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan oleh metabolit aktif Diazepam, untuk itu mungkin perlu dilakukan kontrol terhadap konsentrasi diazepam dan metabolitnya dalam plasma.

4

Farmakodinamik(Katzung, Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC)

Mekanisme kerja:

Pengikatan GABA (asam gama aminobutirat) ke reseptornya pada membrane sel akan membuka salutan klorida, meningkatkan efek konduksi korida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah menurunkan potensi postsinaptik dari ambang letup dan meniadakan pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari membrane sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Reseptor benzodiazepine terdapat hanya pada SSP dan lokasinya sejajar dengan neuron GABA. Peningkatan benzodiazepine memacu afinitas reseptor GABA untuk neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. (Mycek, 2001) Diazepam bekerja pada reseptor di otak yang disebut reseptor GABA. Hal ini menyebabkan pelepasan neurotransmitter yang disebut GABA di dalam otak.

Neurotransmiter merupakan bahan kimia yang disimpan dalam selsel saraf di otak dan sistem saraf. Mereka yang terlibat dalam transmisi pesan antara sel saraf. GABA adalah neurotransmitter yang berfungsi sebagai alami 'saraf-menenangkan' agen. Ini membantu menjaga aktivitas saraf di otak seimbang, dan terlibat dalam mendorong kantuk, mengurangi kecemasan dan relaksasi otot. Sebagai diazepam meningkatkan aktivitas GABA dalam otak, meningkatkan efek menenangkan dan hasil dalam kantuk, penurunan kecemasan dan relaksasi otot. Efek terhadap organ

a. Sedasi: Sedasi dapat didefinisikan sebagai penurunan respons

terhadap tingkat stimulus yang tetap dengan penurunan dalam aktivitas dan ide spontan. Perubahan tingkah laku ini terjadi pada dosis efektif hipnotik sedative yang terendah.

b. Hipnotis: Berdasarkan definisi, semua hipnoik sedative akan

menyebabkan tidur jika diberikan pada dosis yang cukup tinggi.

c. Anastesi:

Benzodiazepin tertentu, termasuk diazepam dan midazolam telah digunakan secara intravena dala anastesi. Benzodiazepin yang digunakan dalam dosis tinggi sebagai pembantu untuk anastesi umum, bisa menyebabkan menetapnya depresi respirasi pasca anastesi. Hal ini mungkin berhubungan dengan waktu paruhnya yang relative lama dan pembentukan metabolit aktif.d. Efek

antikonvulsi: Kebanyakan hipnotik sedative sanggup menghambat perkembangan dan penyebaran aktivitas epileptiformis dalam susunan saraf pusat. Ada sejumlah selektivitas pada obat tertentu yang dapat menimbulkan efek antikonvulsi tanpa depresi susunan saraf pusat yang jelas sehingga aktivitas fisik dan mental relative tidak dipengaruhi. Diazepam mempunyai kerja selektif yang berguna di klinik untuk menanggulangi keadaan bangkitan kejang. e. Relaksasi otot: Benzodiazepin merelaksasi otot volunter yang berkontraksi pada penyakit sendi atau spasme otot. f. Efek pada fungsi respirasi dan kardiovaskular: Pada dosis terapeutik dapat menimbulkan depresi pernapasan pada penderita paru obstruksi.

Faktor yang mempengaruhi kerja obat:Faktor fisiologik (biofarmasetik.pdf) I. Perbedaan spesies, member perbedaan pada a) Reaksi biotransformasi yang disebabkan oleh perbedaan sistem enzimatik dan jenis reaksi transformasi b) Perbedaan karakter air kemih (pH) yang berpengaruh pada jalur ekskresi xenobiotika II. Faktor Individu a. Umur: Bayi baru lahir, anak-anak, dewasa, dan manula b. Jenis kelamin

Pengaruh fisiologis dari hormon steroid ovarium dalam menghambat efek benzodiazepin tentang kemampuan menghindar dan aktivitas motorik. Alasan untuk risiko yang lebih tinggi pada wanita mungkin multi-kausal termasuk yang terkait dengan perbedaan gender dalam farmakokinetik, farmakodinamik, pharmacogenetics, dan faktor imunologi hormonal serta perbedaan dalam penggunaan obat oleh perempuan dibandingkan dengan laki-laki. c. Morfotife (perbedaan ukuran fisik dan volume kompartemen) menyebabkan perbedaan distribusi dan akumulasi obat d. Kelainan genetic e. Kehamilan f. Keadaan Gizi g. Ritme Biologik Faktor Patologik (biofarmasetik.pdf); Perbedaan disebabkan oleh fungsi organ yang terganggu. I. Faktor penghambat dan penurunan efek obat: a. Gangguan dalam penyerapan di saluran cerna karena adanya perubahan transit, pengeluaran getah lambung, dan keadaan mukosa usus b. Penurunan absorpsi parenteral akibat penurunan laju aliran darah (perifer dan sentral) c. Peningkatan eliminasi zat aktif melalui ginjal karena: alkalosis atau asidosis II. Faktor penghambat dan peningkat efek obat: a. Peningkatan penyerapan karena terjadi kerusakan membran pada tempat kontakb. Kelainan

penyakit yang dapat meningkatkan penyerapan obat melalui sawar darah otak pada meningitis terjadi peningkatan kadar zat aktif di cairan sefalo-rakhidien

c. Insufisiensi Hati d. Insufisiensi Ginjal

e. Gangguan pada sistem endokrin berakibat pada penekanan laju reaksi biotransformasi

II. ALAT dan BAHANAlat : -

Spuit injeksi dan jarum Keranjang mencit Alat timbangan Kapas Stopwatch

-

Bahan :-

Diazepam dosis 15 mg/kgBB dengan konsentrasi 5mg/ml Alkohol Mencit jantan 1 ekor Mencit betina 1 ekor

-

PROSEDUR KERJA1. Diambil 2 ekor mencit dari kandang, 1 ekor jantan dan 1 ekor betina.2. Ditimbang masing-masing mencit, beri tanda yang berbeda untuk

jantan dan betina.3. Dihitung

VAO

untuk

mencit

jantan

dan

betina

untuk

memperhitungkan volume diazepam yang akan diberikan dengan dosis 15 mg/kg BB. 4. Dibersihkan jarum suntik dengan alkohol dan kapas.5. Diazepam diinjeksikan pada mencit jantan dan betina dengan cara

pemberian: oral, subkutan, intra muscular, intra peritoneal, dan intra vena.6. Diamati dan catat waktu serta perubahan perilaku yang terjadi pada

mencit jantan dan betina.

Dosis diazepam 5 mg/kg BB Hewan Jenis kelamin Mencit Jantan 0,028 0,028 kg x 15 mg/kg = 0,084 ml 5 mg/ml Mencit Betina 0,021 0,021 kg x 15 mg/kg = 0,063 ml 5 mg/ml BB (kg) VAO (ml)

HASIL PERCOBAAN

Jantan sebelum disuntik

sesaat setelah disuntik

mulai efek sedasi

betina sebelum disuntik

sesaat setelah disuntik

mulai efek sedasi

TABEL PERLAKUAN MENCIT JANTAN

MENCIT JANTAN

TABEL PERLAKUAN MENCIT BETINA

Mencit BB (kg) 1 28gra m

Rute Pemberian Subkutan

Dosis (VAO) 0,08 ml

Pengamatan t respon t respon hilang 0 Masih normal, gerak lincah 3 Diam, gerakan mulai lambat 4 Gerakan tidak terkoordinasi 20 Penurunan motorik, diam saja walapun diberi rangsangan 24 Tidak bergerak walaupun badan diguling-gulingkan 33 Memberi perlawanan bila diberi rangsangan 37 Mulai berjalan lambat lagi 51 Mencit mengantuk, mata sayup 53 Mencit tertidur 1 jam Mencit bangun 30

TABEL VARIASI KELAMIN MENCITMencit BB Rute Dosis Kelompok (kg) Hewan Pemberian Rute (VAO) 2 21 gr Subkutan 0,06 ml I II III IV V VI *Keterangan : 1 = mencit jantan 2 = mencit betina 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 Intravena Intraperitonea l Subkutan Intramuskular Intraperitonea l Intramuskular Pengamatan Waktu respon t responLama Efek Waktu t hilang Timbul Hilang 0 Masih normal Efek Efek 4 Masih bergerak, tapi 2 21 sempoyongan 19 15 28 20 Mulai diam, tapi 13 beri di 11.36 22.17 10.41 rangsang sentuhan 17.31 31.46 masih gerak 14.15 20 33 13 33 Diam, di beri rangsang 33 51 18 sentuhan tidak bergerak 4.4 36 (efek sedasi) 31.56 3 33 51 Hilangnya efek 30 sedasi, 11 1Jam 16 65 mulai gerak lambat 14 1Jam 8 54 1 jam Mulai noral kembali 6.45 30.30 25.15 3 17.32 41.02 24.28

GRAFIK MULAI TIMBULNYA EFEK

GRAFIK LAMANYA EFEK

PEMBAHASANPemberian obat pada hewan uji yaitu pertama melalui intravena, subkutan, intraperitoneal, dan intramuscular. Pemberian obat dilakukan dengan cara intravena yaitu dengan menyuntikkan obat pada daerah ekor (terdapat vena lateralis yang mudah dilihat dan dapat membuat obat langsung masuk kepembuluh darah). Kedua dengan cara intraperitoneal (injeksi yang dilakukan pada rongga perut, dimana posisi kepala mencit lebih rendah dari abdomennya dan jarum disuntikkan dengan membentuk sudut 10 derajat dengan abdomen, agak menepi dari garis tengah untuk menghindari terkenanya kandung kencing dan jangan terlalu tinggi agar tidak mengenai hati). Ketiga, yaitu dengan cara subkutan (cara injeksi obat pada daerah tengkuk tepatnya injeksi dilakukan dibawah kulit) yang terakhir adalah dengan cara intramuscular yaitu dengan menyuntikkan obat pada daerah yang berotot seperti paha atau lengan atas tepatnya pada otot paha posterior tapi jangan terlalu dalam.

Berdasarkan

data

pengamatan,

ternyata

efek

obat

diazepam

terhadap mencit jantan dan betina terdapat perbedaan. Pada mencit jantan efek timbulnya diazepam cepat terlihat dibandingkan pada mencit betina. Hal ini sesuai dengan teori pengaruh fisiologis pada mencit betina yang mengandung hormon steroid ovarium dapat menghambat efek benzodiazepin tentang kemampuan menghindar dan aktivitas motorik, metabolisme obat diazepam juga dapat diturunkan oleh adanya hormone estrogen dan progesterone sehingga mencit jantan akan memperlihatkan efek yang lebih cepat. Dari hasil pengamatan kelompok-kelompok, diperoleh onset dan durasi yang berbeda. Onset merupakan waktu mulai timbulnya efek setelah pemberian obat. Durasi adalah waktu lamanya efek sampai efek obat tersebut hilang. Dilihat pada grafik timbulnya efek dimana mencit jantan memperlihatkan efek paling cepat terutama pada rute pemberian intravena yaitu 2 menit karena obat langsung beredar ke pembuluh darah, dilanjutkan dengan rute pemberian pada intramuskular yaitu 6 menit, intraperitoneal 11 menit dan paling lambat diperlihatkan pada rute pemberian subkutan yaitu 20 menit tetapi pada kelompok 4 melalui rute pemberian intramuskular mencit betina lebih cepat memperlihatkan efek lebih cepat. Pada tabel perlakuan mencit jantan dan betina memperlihatkan pada tikus jantan terjadi efek sedativ dan hipnotik sedangkan pada tikus betina hanya terjadi efek sedativ.

III.

KESIMPULAN1. Diazepam secara farmakodinamika akan menghambat aktivitas susunan saraf pusat (SSP) dengan efek utamanya adalah sedativ, hipnotis, relaksasi otot, dan anti konvulsan.2. Hasil percobaan menunjukkan bahwa diazepam lebih cepat

dimetabolisme pada mencit jantan daripada mencit betina. Hal ini disebabkan pengaruh fisiologis pada mencit betina yang mengandung hormon steroid ovarium dapat menghambat efek benzodiazepin tentang kemampuan menghindar dan aktivitas motorik, metabolisme obat diazepam juga dapat diturunkan oleh adanya hormone estrogen dan progesterone sehingga mencit jantan akan memperlihatkan efek yang lebih cepat.

DAFTAR PUSTAKAKatzung, Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Nurmeilis, dkk. 2009. Penuntun Praktikum Farmakologi. Program Studi Farmasi FKIK UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. http://yosefw.wordpress.com/2008/03/26/metabolit-aktif-diazepam/ Anonim. 1979. Farmakope Indonesia edisi ketiga. Jakarta: Depkes RI; hal 211

PRAKTIKUM FARMAKOLOGIEKSPERIMEN-EKSPERIMEN LANJUTANPENGARUH JENIS KELAMIN TERHADAP EFEK DIAZEPAM

KELOMPOK 3Disusun Oleh : Bayyinah Dwiyanti Atmajasari Irfan Taufik Maria Ulfa Putri Setyo Rini

Sinthi Ayesha

FARMASI IV A

Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta April 2010