Drug induced renal failure: update mengenai pengobatan terbaru dan mekanisme unik terjadinya toksisitas.

ABSTRAK: Obat-obatan mengakibatkan kejadian gagal ginjal melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Gagal ginjal hemodinamis disebabkan oleh efek dari obat-obatan yang mempengaruhi prostaglandin sehingga menyebabkan penurunan aliran darah ke ginjal. Hal ini secara langsung akan menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus. Obat-obatan yang relatif baru dan berpotensi mempunyai efek seperti ini adalah penghambat selective cyclooxygenase-2. Terdapat juga beberapa obat-obatan baru yang menyebabkan direct renal tubular toxicity melalui efek yang unik terhadap sel epithelial pada ginjal. Obat-obat in termasuklah obat-obat agen antiviral seperti cidofovir, adefovir, tenofovir dan biphosphonate pamidronate. Selain itu, deposisi dari Kristal pada ginjal juga merupakan penyebab terjadinya gagal ginjal. Beberapa jenis obat telah diidentifikasi menjadi penyebab terjadinya nefropati Kristal (crystal nephropathy), termasuklah obat antiparasit seperti sulfadiazine dan agen antiviral seperti acyclovir, dan protease inhibitor indinavir. Gagal ginjal dengan bentuk yang jarang ditemukan itu mempunyai cirri-ciri seperti pembengkakan, vakuolisasi dari tubulus proksimal pada sel yang terjadi akibat agen hiperosmolar. Agen-agen yang baru-baru ini diketahui menyebabkan “osmotik nephrosis” itu termasuklah immunoglobulin intravena dan plasma expander hydroxyethyl starch.

Agen-agen terapeutik telah lama dikaitkan dengan kejadian gagal ginjal iatrogenik. Mekanisme terjadinya suatu gagal ginjal akibat obat-obatan in berbeda tergantung mekanisme kerja, metabolism dan jalur ekskresi obat-obat yang telah diberikan. Gangguan hemodinamis ginjal yang menyebabkan azotemia pre renal merupakan bentuk umum yang sering menyebabkan terjadinya nefrotoksisitas. Kerusakan intrarenal terutamanya pada sel-sel tubular ginjal, mungkin disebabkan oleh obat-obatan tertentu. Efek nefrotoksik yang terjadi di struktur glomerular dan sel epitel tubulus adalah disebabkan oleh gangguan fungsi normal dari sel (mitokondria, integritas membran, etc) yang akhirnya akan menyebabkan terjadinya kerusakan ginjal melalui obstruksi intratubular (deposisi Kristal), dan seterusnya mengakibatkan

pembengkakan sel dan oklusi dari luminal tubulus (efek osmotik).

Review ini akan memberi fokus terhadap beberapa penyebab yang unik yang menyebabkan drug-induced renal failure. Review ini bukanlah membahas mengenai dari setiap obat-obatan yang menyebabkan gagal ginjal, tetapi hanya membahas beberapa pengobatan yang telah disebutkan yang menyebabkan kerusakan ginjal melalui berbagai mekanisme.

Gagal ginjal hemodinamis.

Penghambat selektif COX-2.

Obat dari golongan non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) yang terbaru telah dibuat berdasarkan temuan dari dua bentuk isoform dari cyclooxygenase (COX-1 dan COX-2). COX-2 telah dipercayai mempunyai efek mengurangkan

end organ injury dengan mempertahankan homeostatis atau fungsi “constitutive” enzim COX-1. Efek teraputik terhasil dari penghambatan pada “inducible” enzim COX-2 yang secara primernya memainkan peran dalam respon inflamatorik. Oleh yang demikian, target dari penghambat selektif COX-2 adalah terhadap produksi prostaglandin proinflamatorik oleh enzim COX-2 tanpa mengganggu fungsi sel yang normal yang dimediasi oleh enzim COX-1. Pardigma ini menunjukan bahwa obat ini mampu mengurangkan gejala nyeri, demam dan proses inflamasi tanpa mengganggu efek fungsi homeostatic dari COX-1. Penghambat selektif COX-2 celecoxib dan rofecoxib telah diperkenalkan pada tahun 1999 untuk memberikan efek analgesic dan efek antiinfalmatorik di samping dapat mencegah toksisitas pada end organ. Terapi menggunakan obat- obat dari golongan initelah memberikan eek terapeutik yang baik selain dapat mengurangi toksisitas gastrointestinal.

Prostaglandin (PG) merupakan produk mayor dari metabolism enzim COX. Prostaglandin disintesis dari asam arakhidonat yang dikatalisasi dari 2 isomer yang berbeda yaitu COX-1 dan COX-2 (table 1). Isoenzim ini mempunyai rantai asam amino dan target efek katalitik yang hampir sama. Konservasi dari isoenzim pada lokasi target menyebabkan enzim-enzim ini menghasilkan prostaglandin yang sama. COX-1 adalah gen yang mempunyai 22-kilobase terletak pada kromosom 9, sementara COX-2 merupakan enzim dengan 8-kilobase yang tedapat pada kromosom 1. Isoform COX ini juga dapat dibedakan melalui pola transkripsi dari gen masing-

masing. Rantai DNA COX-2 mengenal nya sebagai “inducible”gene yang mempunyai beberapa lokasi target yang berhubungkait terhadap proses transkripsi dengan adanya komponen sitokin, faktor pertumbuhan atau hormon. Perbedaan regulasi gen antara kedua isomer COX ini adalah telah memberikan dasar molekuler terhadap peran dari masing-masing isomer yaitu sebagai enzim “constitutive” (COX-1) dan “inducible” (COX-2). Namun, isoform COX-2 dikatakan turut diekspresikan dan di up-regulasi di ginjal sehingga dapat disimpulkan bahwa is turut memainkan peran yang penting terhadap fungsi homeostatik. Hal ini telah menjadi pertimbangan oleh berbagai pihak karena dipercayai dengan menghambat COX-2 akan menyebabkan resiko gangguan fungsi ginjal, sama halnya seperti pada penggunaan obat-obat NSAIDs tradisional.

Peran mayor dari prostaglandin yang dihasilkan melalui enzim COX ini adalah untuk mempertahankan fungsi ginjal saat ia mengalami kondisi patologis yang menginterupsi proses fisiologis pada ginjal. Deficit volume intravaskuler yang disebabkan oleh diare, muntah-muntah dan akibat terapi diuretik akan merangsang sintesis PG yang berfungsi untuk mengoptimalisasi aliran darah ke ginjal. Selain itu, kondisi seperti penurunan aliran darah efektif ke ginjal pada penyakit jantung kongestif, cirrhosis dan sindroma nefrotik juga akan menghasilkan efek kompensatori dari melalui penghasilan PG.

PGI2 dan PGE2 mempunyai efek antagonis terhadap efek local dari vasokonstriktor seperti angiotensin II (AII),

endothelin, vasopressin, katekolamin yang normalnya membantu untuk mempertahankan aliran darah sistemik khususnya ke ginjal. Produksi prostaglandin juga meningkat pada penyakit ginjal kronis (CKD). Up –regulasi dari prostaglandin pada CKD dicetuskan melalui aktivasi mekanisme intrarenal untuk mempertahankan perfusi pada sisa nefron yang masih sehat. Gangguan pada produksi prostaglandin dalam konteks ini dihubungkan dengan penurunan aliran darah ke ginjal (renal blood flow RBF) dan laju filtrasi glomerulus (GFR). Prostaglandin yang dihasilkan di ginjal juga memainkan peran penting dalam memodulasi homeostasis garam dan air pada tubuh manusia. Sebagai respon terhadap volume overload dan salt loading, inhibisi dari PG terhadap reabsorpsi NaCL akan meningkatkan ekskresi garam. Efek antagonis terhadap vasopressin oleh autocoids ini juga memfasilitasi terhadap eksresi cairan(air) dari tubuh. Regulasi terhadap aliran darah pada daerah medulari oleh PGE2 juga turut membolehkan modifikasi ginjal terhadap eksresi larutan dan cairan oleh ginjal. Secara kesimpulannya, efek modulasi yang dibawakan oleh prostaglandin ini akan membantu dalam regulasi status volume intravaskuler dan osmolalitas plasma.

Meskipun inhibisi COX oleh NSAIDs akan menghasilkan efek terapeutik, namun dikatakan hambatan dari enzim ini juga akan menyebabkan disfungsi ginjal. Hal ini akan menghasilkan gejala yang disebut sebagai syndromes of NSAIDs-associated nephrotoxicity (Tabel 2). ARF dan gangguan keseimbangan cairan serta

elektrolit adalah efek mayor yang akut yang terjadi ke atas ginjal akibat penggunaan obat dari golongan ini.

Meskipun data sebelumnya menyatakan bahwa pembentukan inducible COX-2 hanya terbatas pada jaringan inflamatorik, namun data terkini menyatakan bahwa beberapa model binatang telah diidentifikasi mempunyai isoform COX-2 pada ginjal yang sehat. COX-2 mRNA dan protein ekspresi pada ginjal dari golongan mammalian adalah yang terbanyak didapatkan disbanding dengan jaringan yang lain. Protein COX-2 telah diisolasi dari sel thick ascending limbs pada daerah medularis ginjal dan dihasilkan akibat rangsangan dari AII pada kultur sel otot polos pembuluh darah tikus. COX-2 juga ditemukan pada macula densa pada juxtaglomerulus apparatus, sel-sel di sekitar thick cortical ascending limb, dan pada sel-sel interstisial medulla pada hujung papilla dan di luar medulla pada tikus percobaan. Peningkatan ekspresi ginjal terhadap COX-2 dicetuskan oleh pelbagai maneuvers fisiologis (table 3). Restriksi garam yang kronis juga akan meningkatkan ekspresi dari COX-2 pada korteks renalis dan jumlah sel yang memproduksi COX-2 pada macula densa dan sekitar thick ascending limb. Peningkatan COX-2 pada macula densa di korteks juga telah diobservasi setelah pemberian angiotensin converting anzyme (ACE) inhibitors atau angiotensin receptor type-1 antagonist. Pada tikus yang dibatasi dengan garam, renin yang dihasilkan pada sel macula densa adalah disebabkan rangsangan dari prostaglandin yang dihasilkan oleh COX-2. Dengan hal yang sama, hambatan produksi renin juga adalah

disebabkan oleh hambatan spesifik terhadap COX-2. Salt loading menyebabkan ekspresi dari COX-2 pada daerah medulla pada tikus percobaan. Hal telah membuktikan peran dari isoform ini dalam natriuresis. Saat kekurangan cairan, ekspresi dari COX-2 ini membantu dalam mempertahankan sel-sel pada medulla dari stress hipertonik pada kondisi dehidrasi.up-regulasi dari COX-2 yang diobservasi pada model tikus dengan gagal jantung kronis telah membuktikan bahwa produksi prostaglandin hasil dari isoform ini telah mambantu dalam mempertahankan sirkulasi pada medulla dan natriuresis saat terjadnya penurunan perfusi ginjal pada kondisi CHF.

Peran dari isoform COX-2 dan hambatan COX-2 secara selektif dan meregulasi RBF dan GFR, eksresi garam dan air,serta sekresi renin dan telah dibuktikan melalui studi binatang seperti yang disebutkan di bawah ini. Pada suatu studi menggunakan anjing yang dibatasi konsumsi garam dan sebelumnya diberikan norepinefrine, terlihat adanya penurunan RBF dan GFR setelah pemberian penghambat COX-2 selektif dibandingkan dengan anjing yang tidak mendapat nimesulide. Pada tikus yang diterapi diuretik furosmide atau hidroklorotiazid dan diberikan rofecoxib ternyata attenuated proses diuresis dan natriuresis yang dihubungkan dengan obat dibandingkan dengan tikus yang hanya mendapat vehicle. Celecoxib juga dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah sistemik dan menimbulkan retensi cairan pada tikus yang normotensif dan mengeksaserbasi hipertensi melalui inhibisi jangka waktu yang lama pada nitric oxide. Sebagai keseluruhannya,

COX-2 memainkan peran yang penting dalam mempertahankan fisiologi kardiorenal pada hewan.

Ekspresi COX-2 yang telah ditemukan pada jaringan ginjal dewasa melalui specimen nefrektomi telah membuktikan peran isoform ini pada fisiologi renal pada manusia. Enzim COX-2 ini telah diotemukan pada podosit glomerular dan sel endothelial pada arteri dan vena pada specimen nefrektomi tersebut. Ekspresi dari COX-2 telah dibuktikan melalui tehnik immunolocalization pada macula densa pada ginjal manusia melalui specimen otopsi yang dilakukan pada 10 orang penderita lansia. Immunoreaktivitas COX-2 juga ditemukan pada arteriole aferen dan sel-sel interstisial medulla serta pada thick loops of Henle dengan staining yang terbatas. Jaringan ginjal pada penderita dengan sindroma Bartter-like dan CHF juga turut turut terbukti mengekspressikan protein COX-2 pada macula densa. Sementara pada pada penderita yang tidak mengalami gangguan fungsi ginjal dan kardiovaskuler tidak mengekspresikan protein COX-2 pada macula densa, sebaliknya mengekspresikan protein ini pada sel-sel medular interstitial.

Evaluasi penghambat selektif COX-2 terhadap fungsi ginjal pada subjek manusia telah memperjelaskan peran dari COX-2 isoform pada ginjal manusia dan telah memberikan pemahaman terhadap efek obat ini terhadap GFR. Penghambat selektif COX-2 selektif dan penghambat non selektif COX telah diteliti pada 40 orang laki-laki sukarelawan yang sehat( GFR> 100mL/min) dan yang dibatasi konsumsi garamnya untuk

menginduksi prostaglandin. Responden dipilih secara rawak dan diberikan 200 mg celecoxib dua kali perhari, 400 mg celecoxib dua kali sehari, dan 500 mg naproxifen dua kali per hari atau placebo selama 7 hari. Setelah sehari konsumsi obat-obatan yang diberikan subyek yang mnegalami penurunan RBF dab GFR yang bersifat sementara tetapi secara klinis signifikan adalah pada golongan yang diberikan obat 400 mg celecoxib. Penurunan RBF dan GFR terjadi pada golongan subyek dengan pengobatan celecoxib dan naproxifen pada hari ketujuh. Studi berikutnya dilakukan pada golongan subyek yang sedikit beresiko tinggi terhadap gangguan fungsi ginjal. Studi terhadap efek terhadap ginjal dengan dosis multiple obat rofecoxib dan indomethacin telah dilakukan pada subjek lansia yang dibatasi konsumsi garamnya. Enam puluh pasien yang mempunyai kadar kreatinin 30-80 mL/min secara rawak dipilih dan dikelompokkan menjadi empat kelompok yang masing-masing mendapat 12.5 mg rofecoxib per hari, 25 mg rofecoxib per hari, 50 mg indomethacin tiga kali sehari atau placebo selama 6 hari. Dosis 12.5- dan 25 mg rofecoxib telah menurunkan GFR masing-masing kepada 10.2 dan 9.6 mL/min, sementara pada golongan yang menerima dosis inodmethacin 50 mg, telah terjadi penurunan sebanyak 7.8 mL/min. Data ini menunjukkan bahwa pada subyek dengan kekurangan garam dan penderita dengan CKD derajat ringan hingga sedang akan mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami penurunan GFR dengan pengobatan penghambat selektif COX-2 .

Beberapa literatur juga telah mengemukakan efek nefrotoksik yang signifikan dari penghambat selektif COX-2. Celecoxib dan rofecoxib dinyatakan menyebabkan ARF dan hiperkalemia pada 3 penderita. Penderita pada studi tersebut mempunyai risiko multiple terhadap drug-induced nephrotoxicity, termasuklah penyakit ginjal kronis dan deficit volume efektif. Deteriorasi akut dari fungsi ginjal ini kembali kepada baseline setelah diskontinuitas dari penghambat selektif COX-2 dan terapi pada gangguan volume intravaskuler yang turut sama memperparah fungsi ginjal. Satu pasien harus dihemodialisa akibat hiperkalemia berat. Setelah dibuat rangkuman, studi ini menarik kesimpulan bahwa ARF, hiperkalemia dan retensi sodium terjadi pada penderita risiko tinggi dengan terapi penghambat selektif COX-2.

Bukti bahwa ekspresi enzim COX-2 pada terdapat pada ginjal hewan dan manusia bersama dengan data klinis kdari studi yang dilakukan, dapat disimpulkan bahwa isoform COX-2 sangat penting dalam mempertahankan fungsi ginjal khusunya pada penderita pada kondisi prostaglandin dependent state. Penghambat selective COX-2 ternyata tidak memberikan efek pemeliharaan terhadap fungsi ginjal dan harus dipertimbangkan mempunyai efek nefrotoksik sama seperti NSAIDs tradisional. Obat-obat ini haruslah diberikan secara hati-hati pada penderita dengan risiko gangguan fungsi ginjal terhadap obat-obat NSAIDs yang nefrotoksik.

ACE inhibitor/angiotensin II receptor blocker.

Gagal ginjal hemodinamis juga dapat disebabkan oleh terapi yang meregulasi system renin-angiotensin. Seperti NSAIDs, obat ini akan menyebabkan sindroma yang hampir sama denga azotemia prerenal yang disebabkan oleh kausa yang lain. Oleh karena literatur yang ada membahas terlalu banyak mengenai efek obat yang meregulasi system renin-angiotensin, maka pada review ini akan hanya membahas secara singkat mengenai mekanisme dan faktor resiko kejadian ARF pada obat-obat ini.

Aktivasi dari reseptor angiotensin tipe-1 terhadap arteriole aferen oleh AII akan meningkatkan tekanan kapiler intragolemrular dan akan meningkatkan GFR, khususnya pada kondisi di mana aliran darah ke ginjal terganggu. AII juga akan menyebabkan kontsriksi dari system arteriole sistemik , yang seterusnya meningkatkan tekanan darah dan perfusi ke ginjal. Pada kondisi di mana tidak terdapat penyakit renal yang menggnaggu perfusi pada ginjal, hambatan terhadap pembentukkan AII dan hambatan terhadap reseptor angiotensin tipe 1 akan memberikan efek relatif sedikit terhadap fungsi ginjal. Keadaan klinis yang turut memperburuk kondisi pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal misalnya stenosis arteri yang kronis, kontraksi volume (muntah, diare dan terapi diuretik) defisit volume efektif (sirhosis, gagal jantung dekompensata dan nefrosis) dan nefrosklerosis berat dikatakan meningkatkan resiko dari ACE inhibitor dan AII receptor blokers. Penurunan tekanan darah sistemik dan tekanan kapiler

transglomuler secara bersamaan (tidak terjadinya vasokonstriksi dari arteriole aferens) akan menyebabkan penurunan GFR dan seterusnya mengakibatkan gagal ginjal. Efek dari kedua obat ini ternyata hampir sama menyebabkan penurunan tonus arteriole melalui penurunan sintesis atau efek AII.

Toksisitas sel epithelial tubulus.

Sama halnya seperti gagal ginjal hemodinamis, kerusakan langsung terhadap epitel tubulus umumnya berlaku setelah pemberian obat-obat tertentu. Bentuk dari gagal ginjal pada tipe ini dikenal sebagai nekrosis tubulus akut. Golongan obat-obatan terbaru yang mempunyai efek menyembuhkan penyakit infeksi virus juga dinyatakan mempunyai efek nefrotoksik. Obat yang dikatakan mempunyai efek nefrotoksik yang relatif tinggi adalah obat-obat golongan cyclic nucleoside phosphonates cidofovir dan adefovir. Agen yang mempunyai strukturr yang sama seperti tenofovir disoproxil fumurate juga turut memberikan efek ARF dan disfungsi tubulus. Selain itu, obat yang digunakan untuk menurunkan hiperkalemia dan memodulasi penyakit tulang pada kasus metastasis kanker pada tulang seperti pamidronate juga turut memberikan efek toksik terhadap sel epithelial ginjal dan gagal ginjal. Efek ginjal dari setiap obat-obat iniakan dijelaskan secara ringkas dalam review ini.

Cidofovir, adefovir,dan tenofovir DF.

Obat-obat dari golongan ini akan menyebabkan kerusakan tubulus proksimal secara langsung. Spektrum kerusakan yang

disebabkan oleh golongan obat-obatan mulai dari fanconi-like syndrome (defek pada tubulus proksimal) hingga nekrosis tubular akut berat memerlukan terapi pengganti ginjal. Efek nefrotoksik dari obat-obatan ini dipercayai akibat dari persamaan dari structural dari kedua jenis obat ini. Cidofovir adalah analog nucleotide yang membentuk cidofovir-phosphocholine. Komponen ini juga merupakan analog dari cytidine 5-diphosphocholine yang terdapat di dalam sel. Ia dikatakan mengganggu sintesis normal dan degradasi dari membran fosfolipid sehingga mengakibatkan kerusakan tubulus proksimal. Adefovir adalah analog nucleotide pada adenine yang mengalami mono- dan difosforilasi di dalam sel. Setelah fosforilasi berlaku, analog ini akan menyebabkan gangguan berbagai proses yang berlaku di dalam sel khususnya pada proses yang memerlukan ATP. Toksisitas dari obat ini juga menyebabkan gangguan transpor adenine nucleotide ke dalam mitokondria dan apparatus golgi.

Sitotoksisitas dari obat-obatan ini terhadap epitel tubular proksimal adalah karena ia mempunyai fungsi ekskresi. Sel epitel tubular proksimal mengekspresikan berbagai organic anion transporter yang mengangkut analog nucleotide termasuklah cidofovir dan adefovir. Transporter ini terdapat pada bagian lateral dari membran sel pada tubulus proksimal dan juga turut memfasilitasi kemasukan zat-zat dari obat ini ke dalam sel. Apabila zat-zat obat telah berakumulasi pada sel peritubular, berbagai proses yang berlaku di dalam sel akan terganggu dan kemudian setelah itu zat ini akan disekresi melalui karier yang terdapat pada bagian apical membran ke lumen

tubular. Jalur eliminasi obat-obatan dari ginjal inilah yang akan membawa kepada kerusakan dari tubulus proksimal. Kerusakan dari ginjal dapat dicegah melalui guideline yang disebutkan di bawah ini. Untuk menurunkan efek ARF, sebelum pemberian obat-obat dengan resiko nefrotoksik, maka haruslah ditentukan dosis obat yang sesuai setara dengan derajat fungsi ginjal. Pemberian cairan ekspansi volume intravaskuler dan cairan intravena sangat dianjurkan sebelum memulai pengoabatan. Selain itu, obat-obatan nefrotoksik haruslah di hindari pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal yang signifikan. Selain itu pemberian obat probenecid dikatakan mampu mengurangi efek ekskresi tubulus proksimal terhadap obat analog ini seterusnya mengurangi efek nefrotoksisitas.

Tenofovir DF adalah nucleotide analog yang tergolong dalam kelompok acyclic nucleoside phosphonates. Agen antiviral terbaru ini adalah reverse transcriptor inhibitor yang telah disahkan mampu mengobati infeksi HIV. Beberapa studi telah dilakukan mengenai keamanan dalam mengkonsumsi obat ini sebanyak sekali sehari. Namun, apa yang ditakutkan adalah efek samping dari obat tersebut terhadap ginjal. Sturktur dari agen ini menyerupai agen seperti cidofovir dan adefovir yang juga tergolong dalam kelompok nucleotide alami. Hal inilah yang menjadi faktor yang menyebabkan tenofovir juga berpotensi merusak fungsi ginjal dengan mekanisme yang sama terjadi pada adefovir dan cidofovir. Oleh karena tenofovir merupakan anion organic, maka ia juga turut di transport melalui uptake yang

aktif oleh organic anion transporter pada sel di tubulus proksimal. Suatu studi farmakokinetik juga membuktikan bahwa obat ini secara aktifnya disekresikan dari tubulus ginjal dengan jumlah yang melebihi nilai creatinine clearance. Studi yang dilakukan hingga pada saat ini menyatakan bahwa tenofovir tidak menyebabkan nefrotoksisitas berat. Dari 18 penderita yang menerima pengobatan tenefovir, hanya 1 sahaja yang mnegalami peningkatan creatinine clearance stelah 35 hari pengobatan. Sementara studi juga menunjukkan bahwa tidak ada penderita yang menerima pengobatan tenefovir dengan dosis rendah yang mengalami penurunan fungsi ginjal. Data-data yang diperoleh dari berbagai penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat tenofovir DF ini mempunyai efek nefrotoksik yang minimal.

Pada penelitian Coca dan Perazella menyatakan pasien pertama yang mempunyai penyakit CKD dan menerima pengobatan tenofovir dengan dosis 300 mg per hari dikatakan mengalami ARF setelah 6 hari pengobatan. Biopsi menunjukkan adanya proses nekrosis yang hanya terbatas pada sel tubulus proksimal. Fungsi renal kembali ke nilai basal setelah terapi tenofovir ini dihentikan. Data penelitia selanjutnya menyatakan bahwa penderita mengalami ARF setelah 4 bulan terapi tenofovir dengan dosis yang sama dan membaik setelah dihentikan pengobatan. Pada studi tersebut biopsi menunjukkan adanya nekrosis ekstensif dan vakuolisasi pada sel tubulus proksimal. Dua data ini menyimpulkan bahwa pengobatan tenofovir DF dengan dosis yang direkomendasikan yaitu sebnyak 300 mg akan menimbulkan

ARF. Pasien dengan CKD harus dihindari pemberian obat seperti ini dan sekiranya harus diberikan, monitoring yang ketat haruslah dilakukan untuk memantau efek samping dari obat ini.

Pamidronate. Merupakan obat yang saat ini digunakan untuk mengobati hiperkalsemia akibat dari malignancy dan lesi osteolitik. Baru-baru ini agen bifosfonate ini telah dinyatakan memberi efek nefrotoksik pada penderita dengan multiple myeloma, penyakit metastatic kanker payudara, dan Langerhan histiocytosis.

Nefrotoksisitas yang bersifat dose dependent telah dideskripsikan pada penelitian menggunakan seekor tikus yang diinfus dengan pramidonate dosis tinggi (5-50 mg/kg). Pemberian dengan dosis tinggi telah dikaitkan dengan peningkatan malate dehidrogenase, marker yang menjadi petanda kepada nefrotoksisitas. 6 pasien dengan multiple myeloma, 1 pasien dengan metastatic kanker payudara, dan 1 pasien dengan Langerhans histiositosis mengalami gagal ginjal setelah menerima terapi dengan obat pramidonate dosis tinggi dan atau durasi penggunaan yang lama. ARF juga telah dilaporkan terjadi pada penderita yang menerima dosis pada rentang 90-360 mg pramidonate per bulan. Dalam studi ini turut menyatakan beberapa penderita memerlukan dialysis setelah konsumsi obat pramidonate selama penelitian. Biopsi ginjal menunjukkan adanya kerusakan glomerulus dan tubulus, meskipun kerusakan glomerulus lebih mendominasi.pada pemeriksaan mikroskopis dinyatakan kerusakan banyak terjadi pada bagian

tubulus dengan penampakkan atrofi tubulus, luminal ektasia, dan hilangnya bush border, vakuolisasi sitoplasmik dan fibrosis derajat ringan hingga sedang.

Literatur yang membahas mengenai efek nefrotoksisitas pamidronate juga relatif sedikit, maka dengan itu disimpulkan secara umumnya pamidronate aman untuk digunakan. Mekanisme terjadinya toksisitas terhadap sel epitel ginjal adalah disebabkan oleh hambatan terhadap jalur metabolik ATP-dependent melalui penggabungan zat obat ini terhadap analog ATP. Efek ini akan menyebabkan kehilangan energy sel yang selanjutnya akan menyebabkan apoptosis dan kematian sel. Pamidronate juga dikatakan mampu meningkatkan produksi berbagai jenis sitokin dan interferon-Y, yang selanjutnya akan mengakibatkan efek nefrotoksik local pada sel epithelial. Bifosfonate ini juga dikatakan merusak sel epitel glomerular melalui sitoskeleton yang terdapat di dalam sel. Ini akan mengganggu kawalan siklus sel dan menyebabkan dediferensiasi dari podosit dan kejadian proteinuria seperti yang didapatkan pada nefropati HIV. Oleh yang demikian pemberian obat dari golongan ini haruslah disertai dengan monitoring yang sering. Jika ternyata pengobatan dengan obat pamidronate ini menyebabkan gangguan fungsi ginjal, maka pemberian haruslah dihentikan.

Nefropati Kristal.

Deposisi Kristal pada ginjal akan menyebabkan kerusakan ginjal. Kristal yang dimaksud menyebabkan kerusakan ginjal mempunyai ciri-ciri keterlarutan yang lemah pada urin manusia dan cenderung

terdeposisi pada daerah distal tubulus lumen. Obat-obat yang dinyatakan pada table 4 merupakan obat-obatan yang mempunyai potensi menyebabkan nefropati Kristal.

Faktor penyebab yang meningkatkan resiko kejadian nefropati Kristal ini adalah pada kasus kontraksi volume efektif. Penderita yang menderita diare kronis, anoreksia dengan nausea dan muntah-muntah, demam, insufisiensi adrenal dan renal salt wasting umumnya menjadi penyebab terjadinya deficit volume intravaskuler yang efektif. Kondisi-kondisi kekurangan cairan seperti ini menyebabkan aliran urin menjadi lebih lambat dan meningkatkan resiko terjadinya deposisi pada bagian tubulus ginjal. Faktor lain yang meningkatkan resiko terjadinya deposisi Kristal adalah penyakit atau kelainan ginjal yang sudah dialami sekian lama. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh eksposur dari sisa nefron yang masih berfungsi terhadap agen crystal foaming. Selain itu, kondisi lain yang juga mempresipitasi terhadap kejadian nefropati Kristal ini adalah pada kondisi metabolic asidosis dan alkalosis. Hal yang mempengaruhi pembentukan Kristal di urin adalah disebabkan pH yang rendah. pH yang rendah ini akan mempengaruhi keterlarutan dari obat-obatan yang dikonsumsi misalnya obat sulfadiazine yang merupakan asam yang lemah akan berpresipitasi pada urin yang mempunyai keasaman yang tinggi, sementara indinavir akan berpresipitasi pada urine yang lebih alkalis.

Sulfadiazine. Dosis sulfadiazine yang tinggi dibutuhkan untuk mengobati toksoplasmosis. Agen ini merupakan salah satu obat yang pertama terbukti

menyebabkan nefropati Kristal. Oleh karena obat ini merupakan asam yang lemah, maka solubilitas obat ini di dalam urin adalah sangat rendah sehingga mudah membentuk Kristal dan terdeposisi pada lumen tubulus terutamanya saat pH urin berada pada sekita 5.5. Deposisi ini akan mengobstruksi lumen tubulus dan menyebabkan nefropati. Pemberian obat pada dosis 4-6 g/hari dikatakan meningkatkan resiko kecenderungan obat ini untuk membentuk Kristal yang merusak ginjal. Umumnya penderita akan mengalami gejala nyeri flank pada belakang punggung atau perasaan tidak nyaman pada daerah abdomen. Pemeriksaan sedimen urin pada penderita dengan kelainan nefropati didapatkan adanya sel darah merah yang bercampur dengan Kristal sulfadiazine. Kristaluria juga ditemukan pada lebih 49% penderita dengan terinfeksi dengan HIV.

Pencegahan dari nefrotoksisitas dapat dicapai dengan penanganan segera hipovolemia dengan cairan isotonis dan induksi diuresis sekitar 100-150 mL/jam. Loop diuretik akan membantu meningkatkan kadar aliran urin dengan target untuk mencapai euvolemia dengan menyeimbangkan antara intake cairan dan urin output. Selain itu solubilitas obat ini dapat ditingkatkan dengan pemberian sodium bicarbonate. Dosis juga haruslah diatur sesuai dengan perhitungan GFR. Monitor terhadap pembentukan Kristal urin setiap hari akan membantu dalam pengaturan dosis sulfadiazine dan membolehkan pH dan kadar aliran urin (flow rates) dapat di kawal atur. Pada pasien yang mengalami ARF akibat deposisi Kristal pada ginjal, penanganan yang harus dilakukan

adalah dengan pemberian resusitasi cairan dan induksi diuresis secara agresif untuk membersihkan Kristal yang mengobstruksi pada lumen tubulus. Terapi alkali dapat diberikan saat flow rate urin dalam kondisi yang baik. Pada situasi tertentu pengobatan menggunakan sulfadiazine juga harus dihentikan saat terjadinya nefropati Kristal. Namun pada flow rate urin yang baik, pemberian sulfadiazine masih dipertimbangkan aman. Kateterisasi uretera atau pemasangan selang nefrostomi yang disertai dengan lavage dengan 5% cairan bikarbonat akan membantu melarutkan batu yang mengobstruksi pelvis renalis dan calyces. Pada kondisi tertentu, dialysis juga dapat membantu membersihkan sulfadiazine dari sirkulasi.

Acyclovir. Terapi acyclovir secara intravenous dibutuhkan pada pasien immunodefisiensi yang mengalami infeksi varicella zoster atau herpes simpleks. Eksresi dari obat ini pada ginjal adalah melalui proses filtrasi glomerular dan sekresi tubulus. Obat ini relatif kurang solubel dalam urin. Pemberian intravena secara rapid (500mg/m2) akan meningkatkan resiko terjadinya kristalisasi. Pada dosis yang relatif rendah, pemberian acyclovir dipertimbangkan aman kecuali pada kasus di mana terjadinya kondisi hipovolemia dan konsumsi obat ini secara oral yang berlebihan. Suatu studi terhadap hewan menyatakan bahwa setelah 30 menit injeksi 50 mg intraperitoneal ternyata menyebabkan terjadinya deposisi Kristal pada collecting duct.

Insufisiensi renal umumnya asimtomatik, namun penderita kemungkinan

akan mengalami gejala mual/muntah dan flank atau nyeri abdomen yang biasanya disertai dengan gagal ginjal. Nefropati Kristal ini umumnya terjadi dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah pemberian acyclovir. Urinalisis yang dilakukan menunjukkan adanya hematuria dan pyuria, sementara bentuk Kristal dari acyclovir ini terlihat berbentuk seperti jarum di bawah polarizing microscope.

Pencegahan terjadinya deposisi Kristal pada pemberian acyclovir ini dapat dicegah dengan pemberian bolus secara perlahan lahan. Penggantian cairan pada kasus deficit cairan dan memperbaiki flow rate urin sebelum memberikan acyclovir adalah sangat perlu untuk mencegah kristalisasi. Meskipun terapi dengan diuretik sangat bermanfaat dalam memperbaiki flow rate urin, namun pemberian tetap harus dengan hati-hati karena dapat menyebabkan deficit volume. Dosis pada penderita yang mengalami gangguan fungsi ginjal juga haruslah dikurangi. Penanganan pada kasus gagal ginjal dengan obstruksi dari deposisi Kristal adalah dengan pemberian diuretik untuk memperbaiki flow rate. Pada kasus gagal ginjal berat, hemodialisis dibutuhkan untuk mengeliminasi acyclovir dari sirkulasi.

Indinavir. Obat ini merupakan obat golongan protease inhibitor yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV. Obat ini telah dinyatakan mampu menyebabkan nefropati Kristal, isolated crystalluria dan nefrolitoasis. Sekitar 20% dari obat ini akan diekskresikan melalui ginjal. Indinavir sangat solubel pada pH 3.5 (100mg/mL) namun relative kkurang solubel

pada pH urin yang lebih besar. Presipitasi dari obat ini juga dinyatakan sama seperti obat-obat yang turut menyebabkan terjadinya nefropati Kristal yaitu di lumen tubulus. Hal ini menyebabkan obstruksi yang nantinya akan berakhir dengan gagal ginjal akut atau kronik. Selain itu, mekanisme lain yang menyebabkan gangguan fungsi ginjal dari obat ini adalah dengan terjadinya fibrosis interstisial dna pembentukan kalkuli yang mengakibatkan obstruksi.

Gejala yang sering ditemukan pada penderita yang mendapat terapi indinavir ini adalah seperti kolik renalis, disuria, nyeri punggung/ flank atau hematuria makroskopik. Pada penderita yang asimptomatis, temuan yang didapatkan yang menunjukkan adanya gangguan fungsi ginjal adalah peningkatan secara abnormal serum (ureum dan kreatinin) atau urin (sel darah merah dan putih serta Kristal). Bentuk yang terlihat dari Kristal yang dilihat di bawah polarizing microscope mempunyai banyak variasi. Ada yang berbentuk platelike rectangles, fan shaped dan starburst. Batu dari indinavir ini dapat disingkirkan secara spontan maupun dengan menggunakan prosedur urologic untuk menghilangkan nyeri dan obstruksi urin. Rata-rata kasus gangguan fungsi ginjal yang disebabkan oleh indinavir adalah kasus ringan dan reversible; namun beberapa kasus gagal ginjal yang berat akibat obstruksi kalkuli dari indinavir juga turut dilaporkan.

Terapi indinavir juga haruslah diberikan bersama dengan 2 hingga 3 liter cairan supaya dapat mempertahankan flow rate urin yang optimal dan untuk mencegah

deposisi Kristal pada ginjal. Pasien dengan gangguan fungsi hati juga harus dikurangi dosis pemberian obat oleh karena obat ini juga turut dimetabolisme di hati. Penurunan pH urin dapat meningkatkan solubilitas dari indinavir, namun sangat sulit untuk dilakukan dan sangat berbahaya. Oleh karena itu, terapi dengan metode ini tidak dianjurkan. Diskontunuitas dari pengobatan ini dapat mengurangkan nefrotoksisitas, pada kasus fibrosis interstitial pada CKD biasanya kejadian nefrotoksisitas lambat terdeteksi. Ekspansi volume membolehkan pemberian indinavir secara aman pada sekitar 75% kasus.

Nefrosis osmotik.

Mekanisme yang terlibat menyebabkan kerusakan tubulus ginjal dari agen hiperosmolar ini adalah terjadinya pembengkakan dan vakuolisasi (menyebabkan intergritas sel terganggu) serta oklusi lumen akibat dari pembengkakan sel tubular. Pada tahun 1940, hal ini terbukti apabila terdapat pasien yang meninggal akibat gagal ginjal yang disebabkn terjadinya pembengkakan yang sangat berat pada sel tubulus proksimal setelah diberikan sukrosa secara intravena. Lesi patologis pada tubulus ginjal ini juga dapat ditimbulkan oleh beberapa agen makromolekul yang lain misalnya mannitol, dextran, dan radiokontras. Mekanisme patologis ini diduga terjadi akibat uptake zat nonmetabolizable secara pinositosis ke dalam sel tubulus proksimal disertai pennumpukkan cairan akibat tekanan onkotik yang tercipta melewati membran sel. Penelitian terbaru juga mengatakan bahwa immunoglobulin intravena (IVIG)

dan hydroxyethyl starch juga turut menyebabkan nefrosis osmotik.

IVIG. Agen ini awalnya digunakan sebagai profilaksis pada penyakit infeksi khusus pada kasus imunodefisiensi immunoglobulin dan pada kasus-kasus inuodefisiensi yang lain. Kasus ARf yang dikaitkan dengan agen ini pertama kali dilaporkan pada tahun 1987.

Hasil observasi menunjukkan bahwa kejadian ARF dengan pemberian infuse IVIG ini banyak terjadi pada penderita lansia dan pada pasien-pasien yang telah mengalami gangguan fungsi ginjal sebelumnya. Dosis per hari dari IVIG ini ternyata tidak memberikan pengaruh yang besar terhadap kejadian ARF; namun pada beberapa penderita, dilaporkan dosis yang lebih rendah dan interval dosis yang lebih lama setelah pemebrian ulang IVIG setelah mengalami penyembuhan dari gagal ginjal ternyata membawa hasil yang lebih menguntungkan.

ARF dikatakan terjadi setelah 3 hari pemberian IVIG. Kasus gagal ginjal oligouric lebih sering didapatkan dibandingkan kasus gagal ginjal non-oligouric. Durasi pada inusfisiensi renalis berlangsusng selama 2 minggu (3-42 hari) dan terapi pengganti ginjal diperlukan pada sepertiga dari pasien-pasien dalam suatu penelitian yang dilakukan. Pada 84% kasus, ARF biasanya reversible dan fuungsi ginjal terlihat mulai kembali ke nilai normal setelah terapi IVIG dihentikan.

Beberapa jenis preparasi immunoglobulin dipercayai menjadi penyebab kepada terjadinya gagal ginjal karena bahan tersebut mengandugi agen

penstabil (sukrosa) yang dicurigai turut memainkan peranan dalam menjadi penyebab insufisiensi ginjal.

Biopsi yang dilakukan pada 10 pasien dengan ARF yang terkait dengan penggunaan IVIG memperlihatkan lesi histopatologik yang unik. Lesi yang dimaksudkan adalah adanya pembengkakan seluler yang signifikan, vakuolisasi sitoplasmik, dan degenerasi pada epitel tubular proksimal. Selain itu, lumen tubulus juga mengalami penyempitan dan pada sebagian kasus mengalami oklusi total akibat pebengkakan sel. Glomerulus umumnya dipertahankan, meskipun pada satu hasil biopsi menunjukkan adanya proliferasi mensangial.

Berdasarkan hasil histopatologi yang didapatkan, dapat disimpulkan bahwa kerusakan ginjal adalah disebabkan oleh uptake sukrosa ke dalam sel tubulus proksimal, uptake seluler ini menyebabkan pembengkakan dan seterusnya penyempitan dari lumen tubulus. Pembengkakan dan vakuolisasi terjadi setelah 1 jam infuse sukrosa pada anjing percobaan. Pembengkakan ini mancapai tahap maksimal sekitar 48 hingga 72 jam. Setelah hari ketujuh, lesi mulai terjadi resolusi sehingga membaik secara meyeluruh dalam jangka waktu 2 minggu. Sel tubulus proksimal tidak mengandung enzim yang diperlukan untuk mencerna zat sukrosa. Sebagai akibatnya sukrosa berakumulasi di sitoplasma dan menyebabkan pembengkakan yang masif.

Mekanisme terjadinya ARF yang terkait penggunaan IVIG hampir sama dengan model hewan yang mendapat

nefropati sukrosa dalam suatu penilitian. Rata-rata kasus (85%) yang dilaporkan menyatakan bahwa ARF terkait penggunaan IVIG ini sering dikaitkan dengan penggunaan terapi Sandoglobulin yang mengandungi sukrosa. Sementara pada preparat lain yang hanya mnegandung maltosa dan preparat karbohidrat lainnya tidak banyak yang dikaitkan dengan kejadian ARF. Hal ini disebabkan maltosa yang terdapat pada preparat IVIG selain yang mengandung sukrosa dapat dimetabolisme oleh sel ginjal sementara sukrosa tidak. Sebagai tambahan, dikatakan bahwa penderita yang sebelumnya dirawat dengan preparat IVIG yang hanya mengandung maltosa mengalami gagal ginjal setelah terapi dilanjutkan dengan preparat IVIG yang mengandung sukrosa. Lesi yang ditemukan pada hasil biopsi 8 dari 10 penderita yang diterapi dengan IVIG juga hampir sama dengan lesi yang ditemukan pada nefropati sukrosa.

Sebagai langkah pencegahan, maka haruslah menggunakan preparat yang tidak menggunakan sukrosa sebagai bahan penstabil. Preparat IVIG seperti ini haruslah diberikan secara berhati-hati pada penderita lansia dan penderita yang telah mengalami gangguan fungsi ginjal sebelumnya. Pemberian dengan dosis yang rendah dan durasi interval yang lebih lama akan lebih menguntungkan pasien.

Hydroxyethyl starch. HES ini merupakan suatu amylopectin yang disubstitusi dengan kelompok hydroxyethyl. Zat ini digunakan sebagai cairan untuk ekspansi volume plasma dan memperbaiki status hemodinamik pada penderita ynag hipotensi.

Hal ini dicapai dengan meningkatkan refilling plasma dari interstisial dan ruang intraseluler melalui efek onkotik yang dimiliki oleh zat ini. Efek nefrotoksisitas dari HES ini diperhatikan saat seorang penderita yang menerima transplant ginjal dari seorang pasien dengan brain death mengalami gagal ginjal setelah diberikan HES.

Beberapa kasus mengenai kejadian gagal ginjal post operatif setelah diberikan HES telah dilaporkan. Antara kasus yang dilaporkan adalah kejadian gagal ginjal pada dua orang wanita sehat yang menerima HES setelah operasi cesarean section. Satu lagi kasus lain telah dilaporkan terjadi pada penderita yang diberikan HES (500mL) setelah mengalami hipotensi intraoperatif transien. Penderita ini mengalami gagal ginjal oligourik dan pemeriksaan penunjang untuk mencari penyebab telah pun dilakukan, namun tidak berhasil menemukan penyebab yang pasti. Setelah hari ke-4, pasien tersebut menjalani biopsi renal dan didapati adanya lesi seperti yang didapatkan pada nefrosis osmotik khususnya pada tubulus proksimal. Studi multicenter telah melakukan penelitian mengenai efek HES(6%) dan gelatin (3% fluid-modified) pada penderita dengan sepsis berat. Didapatkan bahwa kejadian oliguria, dan konsentrasi peak serum creatinine lebih tinggi pada penderita yang diterapi dengan HES dibandingkan pada penderita yang dirawat dengan gelatin. Analisis multivariasi dilakukan dan mendapati bahwa pemberian HES merupakan meningkatkan resiko terjadinya ARF.

HES menyebabkan kerusakan ginjal melalui mekanisme yang sama seperti pada IVIG dengan penstabil sukrosa yaitu adanya pembengkakan tubulus proksimal disertai dengan proses vakuolisasi. Seperti halnya dengan sukrosa, HES diangkut ke dalam sel tubulus namun tidak dapat didegradasi disebabkan oleh tidak adanya enzim yang diperlukan untuk mendegradasi zat ini. HES yang terdapat di intraseluler akan menghasilkan oncotic gradient yang menyebabkan akumulasi cairan dan pembengkakan sel. Namun terdapat studi yang menyatakan bahwa efek nefrotoksisitas HES dapat diminimalkan dengan menggunakan HES yang mempunyai berat molekuler yang lebih rendah di samping derajat substitusi yang lebih rendah (nomor posisi karbon C2,C3 atau C6 yang mengalami hidroksilasi). Oleh yang demikian, direkomendasikan untuk menghindarkan pemberian HES pada penderita yang mengalami gangguan fungsi ginjal sebelumnya. Selain itu, disarankan untuk menggunakan HES dengan berat molekuler yang lebih rendah dan memberikan HES pada dosis yang lebih rendah dari batas maskimal yang diperbolehkan (33mL/kg/hari).

Konklusi.

Kerusakan ginjal dan gagal ginjal secara klinis dapat terjadi melalui pelbagai mekanisme setelah pemberian agen terapeutik tertentu. Toksisitas obat timbul disebabkan oleh efek hemodinamis, kerusakan tubulus secara langsung akibat toksin dari sel epithelial, obstruksi intratubular akibat Kristal yang tidak

solubel, dan pembengkakan sel akibat agen osmotik. Efek samping dari obat-obatan ini harus dipertimbangkan sewaktu mengevaluasi pasien-pasien yang mengalami gagal ginjal setelah terapi dengan obat-obatan tertentu.