DEMAM KUNING (YELLOW FEVER)Demam kuning adalah suatu penyakit infeksi akut yang disebabkan oleh virus yellow fever. Kata kuning diambil dari keadaan beberapa pasiennya yang menjadi ikterik.Etiologi

Virus yellow fever termasuk genus Flavivirus, family Flaviviridae. Virus ini suatu virus RNA untai tunggal dan positive sense. Virionnya berbentuk sferis dan memiliki pembungkus (envelope).Penularan

Inang alamai virus yellow fever di hutan adalah primate seperti monyet dan chimpanse. Di Afrika vector utamanya adalah nyamuk Aedes aegypti sedangkan di Amerika terutama ditularkan oleh Aedes aegypti dan Haemagogus.Dikenal 3 macam siklus Demam Kuning, yaitu : jungle Yellow Fever, urban yellow fever dan sylvatic Yellow Fever. Lamanya siklus intrinsic pada nyamuk adalah 4 hari pada suhu 37C dan 18 hari pada suhu 18C. nyamuk tetap infektif selama kira-kira 2-4 bulan. Telah dipelihatkan kemungkinan adanya penularan transovarialPatofisiologi dan Patologi

Virus memasuki sel secara endosistosis melalui reseptor yang sesuai. Sintesis RNA virus terjadi di sitoplasma, sedangkan protein virus di reticulum endoplasma (RE). Virion menjadi matang di RE dan dengan proses fusi eksositosis dikeluarkan melewati sel membrane. Pada saat awal proses ini terjadi sis el rekulo endothelial di limfonodi, sumsum tulang, limfa dan sel Kupffer, selnajutnya terjadi viremia dan menyebar ke seluruh organ.

Sel hati mengalami degenerasi, ditemukan daerah nekrosis sentral, badan Councilman dan perlemakan . kerusakan pada hati ini secra klinis ditandai dengan timbulnya ikteru. Ginjal membesar dan membengkak. Glumerulus ginjal menunjukkan adanya proliferasi mesangial dan edema endotel kapiler. Degenerasi dan nekrosis sel miokardium serta gangguan konduksi dapat ditemui dan antigen virus dapat dideteksi dari sel miokardium.Respons seluler dan humoral dapat terjadi dan bertanggung jawab untuk mengeliminasi virus dari tubuh. Viremia menghilang setelah 5 hari.

Organ lain dapat terkena seperti kelenjar adrenal, sel otak dan pada epidemic di Sudan dan Ethiopia di tahun 1960 banyak ditemukan kasus meningoensefalitis. Pada kasus berat dapat disertai diathesis hemoragik. Perdarahan berat dapat terjadi di saluran cerna, paru, limfpa, hati dan ginjal. Kematian terjadi sebagai akibat dari kerusakan hati dan atau ginjal. Pada pasien yang sembuh jaringan yang hilang langsung mengalami regenerasi dan terjadi hipertrofi pada sel yang bertahan hidup.

Gambaran Klinis

Yellow Fever klasik merupakan penyakit bifasik, ada 3 stadium yaitu: infeksi, remisi, dan intoksikasi. Gambaran klinisnya bias berupa infeksi subklinis, infeksi mirip influenza atau pada 15-25% kasus dapat terjadi fluminan dan menyebabkan kematian dalam beberapa hari.

Setelah masa inkubasi selama 3-6 hari timbul demam secaa mendadak dan menggigil diikuti dengan sakit kepala, sakit punggung, myalgia, nausea, dan muntah, bias juga dijumpai muka dan konjungtiva merah, tanda faget dan bradikardi relative. Setelah 3-4 hari, gejala dan demam menghilang selama beberapa jam sampai 1 atau 2 hari dan hanya berulang pada pasien yang berkembang menjadi intoksikasi fluminan.

Tipe demamnya adalah bifasik (dromederis). Fase demam pertama berhubungan dengan fase akut penyakit dan disertai bradikardi relative. Selanjutnya demam menurun yang behubungan dengan fase remisi serta meningkat lagi dan penyakit memberat pada fase intoksikasi.

Penyakit berkembang menjadi demam berdarah multisystem ditandai dengan badan menjadi kuning, dsfungsi renal, dan manifestasi perdarahan yang dapat menyebabkan hipotensi bahkan terjadi renjatan yang fatal. Perdarahan mukosa, perdarahan pada luka bekas jarum suntik, perdarahan GI dapat hebat sebagai akibat sintesis faktor pmbekuan oleh sel hati menurun, disfungsi platelet dan koagulasi intravascular disseminate (KID).Enzim transaminase mengikat sebagai petunjuk sel hati dan pada kasus berat dapat menjadi sindroma hepatorenal.

Oliguria dan Azotema terjadi akibat adanya muntah dan ekstrafasasi cairan. Adanya oliguria dan peningkatan kreatinine mungkin disebabkan oleh nefritis glomerulus primer dan nefritis intersisiiis, selanjutnya bias diikuti oleh tubuler nekrosis akut sebagai akibat dari hipotensi.

Miokarditis yang terjadi dapat diketahui dengan pemeriksaan EKG. Adanya gejala enselopati terjadi karena adanya edema serebri yang berhubungan dengan gagal fungsi hati dan ginjal. Infeksi sekunder karena bakteri seperti bakteriemi dan pneumoni sering terjadi dan menyebabkan kematian.

Angka kematian sekitar 5-10% sedangkan pada pasien yang mengalami stadium intoksikasi angka kematian lebih tinggi yaitu mencapai 20-50%.

Diagnosa LaboratoriumPemeriksaan laboratorium menunjukkan leukopeni, trombositopeni, mungkin ditemukan kenaikan hematokrit, waktu protrombin yang memanjang, bila terjadi KID ditemukan kelainan pada fibrinogen dan produk degenerasi glutamyl transferase, fosfatase alkali, gamma-glutamyl transferase, bilirubin direk dan indirek, BUN dan kreatinin meningkat kadarnya.Kenaikan yang bermakna dari transaminase dan bilirubin pada stadium awal penyakit merupakan petanda akan buruknya penyakit.

Pada kasus dengan ensefalopati dan edema otak, didapatkan peningkatan priotein tanpa pleositosis pada cairan serebrospinal.

Pemeriksaan serologi serum akut dan konvalensens menunjukkan peningkatan titer antibody a4 kali atau lebih dengan pemeriksaan inhibisis hemaglutinasi, fiksasi komplemen atau antibody netralisasi.

Pemeriksaan dengan capture enzyme immunoassay dapat memeriksa titer igM mulai terdeteksi pada hari 7-10 infeksi. Pada epidemic diagnosis definitive perlu cepat ditegakkan untuk pengontrolan penyakit. Deteksi antigen virus dan reaksi polymerase berantai pada serum akut sangat membantu. Pada pasien yang telah mengalami infeksi oleh flavivirus, hasil serologis sulit diinterpretasiPengobatan

Tidak ada pengobatan yang spesifik. Terapi dengan ribavirin pada binatang percobaan ternyata tidak efektif.

Terapi suportif ditunjukan langsung untuk mengoreksi kehilangan cairan dan memertahankan stabiltas hemodinamik. Penanga dan pencegahan hipoglikemi, pemberiaan antagonis H2 atau inhibitor pompa proton (PPI) bisa dilakukan. Pemberia vit K dan Fresh Frozen Plasma (FFP) disarankan untuk menangani gangguan koagulasi. Bila terjadi gagal ginjal akut maka dialisi dapat ditempuh.

Komplikasi

Komplikasi yang mungkin terjadi antara lain : gagal ginjal, gagal ginjal akut, edem paru, miokaditis, enseflitis, Perdarahan, KID sampai renjatan dapat pula terjadi , sampai terjadi kematian.

Pencegahan

Pencegahan dapat dilakukan dengan pengontrolan vector, juga mencegah gigitan nyamuk seperti tidur memakai kelambu,a plikasi mosquito repellents pada kulit dan pakaina juga dianjurkan.

Vaksinasi dengan virus yang dilemahkan 17D sangat efektif. Strain Asibi dipakai sebagai bahan vaksin ini. Karena produksi dengan mempergunakan embrio ayam maka mreka yang alergi terhadap telur tidak boleh divaksinasi.SEPSIS

Systemic Inflammatory Response Syndrome adalah pasien yang memiliki dua atau lebih kriteria berikut :

1. Suhu > 38C atau < 36C

2. Denyut jantung > 90 x/ menit

3. Respirasi >20x/menit atau PaCO2 12.000/mm2 atau >10% sel immature (band)

Sepsis adalah SIRS ditambah dengan tempat infeksi yang diketahui ( ditentukan dengan biakan positip terhadap organisme dari tempat tersebut )EtiologiPenyebab terbesar dari sepsis adalah bakteri gram (-) dengan prosentase 60 70% kasus, yang menghasilkan berbagai produk dapat menstimuli sel imun. Selt tersebut akan tepacu untuk melepaskan mediator inflamasi. Produk yang berperan penting terhadap sepsis adalah lipopolisakarida. LPS / endotoxin glikoprotein kompleks merupakan komponen utama membrane terluar dari bakteri gram(-). LPS merangsang peradangan jaringan, demam, dan syok pada penderita yang terinfeksi. Struktur lipid A dalam LPS bertanggung jawab terhdap reaksi dalam tubuh penderita. Sthapylococus, pneumococcus, streptococcus, dan bakteri gram (+) lainnya jarang menyeabkan sepsis, dengan angka kejadian 2040% dari keseleruhan kasus. Selain itu jamur oportunistiik, virus, atau protozoa dilaporkan dapat menyebabkan sepsis, walaupun jarang.

Peptidoglikan merupakan komponen dinding sel dari semua kuman, pemberian infus substansi ini pada binatang akan memberikan gejala mirip pemberian endotoxin. Peptidoglikan diketahui dapat menyebabkan agregasi trombosit.

Eksotoxin yang dihasilkan oleh berbagai macam kuman, misalnya a-haemolisin (S. Aureus) , E. Coli haemolisin (E. coli) dapat merusak integritas membrane sel imun secara langsung.

Dari semua faktor diatas, faktor yang paling penting adalah LPS endotoxin gram (-) dan dinyatakan sebagai penyebab sepsis terbanyak.

Pathogenesis

Sebagian besar penderita sepsis menunjukan focus infeksi jaringan sebagai sumber bakterimia, hal ini disebut sebagai sumber bakterimia sekunder. Sepsis gram (-) merupakan komensal normal dalam Saluran GI, yang kemudian menyebar ke struktur yang berdekatan, seperti peritonitis setelah perforasi apendikal , atau bias berpindah dari perineum ke urethra atau kandung kemih. Selain itu sepsis gram(-) focus primernya dapat berasal dari saluran genitourinarium , saluran empedu , dan saluran GI. Sepsis gram (+) biasanya timbul dari infeksi kulit, saluran respirasi , dan juga bias berasal dari luka terbuka, misalnya pada luka bakar.

Inflamasi sebagai tanggapan imunitas tubuh terhadap berbagai macam stimulasi imunogen dari luar. Inflamasi sesungguhnya merupakan upaya tubuh untuk menghilangkan dan eradikasi organisme penyebab. Berbagai jenis sel akan teraktivasi dan memproduksi berbagai jenis mediator inflmasi termasuk berbagai sitokin. Mediator inflamasi sangat kompleks karena melibatkan banyak sel dan mediator yang dapat mempengaruhi satu sama lain.

Gejala Klinis

Gejala klinis sepsis biasanya tidak spesifik, biasanya didahului oleh tanda-tanda sepsis non spesifik, meliputi demam, menggigil, dan gejala konstitutif seperti lelaj, malaise, gelisah, atau kebingungan. Gejala tersebut tidak khusus untuk infeksi dan dapat dijumpai pada banyak macam kondisi inflamasi non-infeksius. Tempat infeksi yang paling sering : paru, traktus disgetivus, traktus urinarius, kulit, jaringan lunak , dan saraf pusat. Sumber infeksi merupakan determinan penting untuk terjadinya berat dan tidaknya gejala-gejala sepsis. Gejala sepsis tersebut akan menjadi lebih berat pada penderita usia lanjut, penderita diabetes, kanker, gagal organ utama, dan pasien dengan granulosiopenia. Yang sering diikuti gejala MODS sampai terjadinya syok sepsis.

Tanda-tanda MODS dengan terjadinya komplikasi :

Sindroma distress pernafasan pada dewasa,

Koagulasi intravascular

Gagal ginjal akut

Perdarahan usus

Gagal hati

Disfungsi system saraf pusat

Gagal jantung

kematian

Diagnosis

Diagnosis sepsis memerlukan indeks dugaan tinggi, pengambilan riwayat medis yang cermat, pemeriksaan fisik, uji Lab yang sesuai, dan tindak lanjut status hemodinamik.

Riwayat

Membantu menentukan apakah infeksi didapatkan dari komunitas atau nosocomial dan apakah pasien imunokompromaise. Rincian yang harus diketahui meliputi paparan pada hewanm perjalanan, gigitan tungau, bahaya ditempat kerja, penggunaan alcohol, seizure, hilang kesadaran, medikasi, dan penyakit dasar yang mengarahkan pasien kepada agen infeksius tertentu. Beberapa tanda terjadinya sepsis meliputi :

1. Demam atau tanda yang tak terjelaskan disertai keganasan atau instrumentasi

2. Hipotensi, oliguria, atau anuria

3. Takipnea atau hiperpnea, hipotermia tanpa penyebab jelas

4. PerdarahanPemeriksaan fisik

Perlu dilakukan pemeriksaan fisak yang menyeluruh. Pada semua pasien neutropenia dan pasien dengan dugaan infeksi pelvis, pemeriksaan fisik harus meliputi pemeriksaan rectum, pelvis, dan genital. Pemeriksaan tersebut akan mengungkapkan abses rektal, periektal, dan atau perineal, penyakit dan atau abses inflamasi pelvis, atau prostatitis.

Data laboratorium

Uji lab meliputi Complete Blood Count (CBC) dengan hitung differensial, urinalisis, gamaran koagulasi, glukosa, urea darah, nitrogen, kreatinin elektrolit, uji fungsi hati, kadar asam laktat, gas darah arteri, elektroragdiogram, dan rontgen dada. Biakan darah, sputum, urin, dan tempat lain yang teinfeksi harus dilakukan. Lakukan Gram Stain ditempat yang biasanya steril (darah, CSF, Cairan articular, ruang pleura) dengan aspirasi. Minimal 2 set ( ada yang menganggap 3set) biakan darah harus diperoleh dalam periode 24jam. Volume sampel sering terdapat kurang dari 1 bakterium/mL pada dewasa (pada anak lebih tinggi). Ambl 10-20ml per sampling pada dewasa (1-5ml pada anak) dan inokulasikan dengan trypticase so broth dan thioglycolate soy broth. Waktu sampel untuk spike demam intermitten, bakterimia dominan 0,5jam sebelum spike. Jika terapi antibiotic sudah dimulai, beberapa macam antibiotic dapat dideaktivasi di lab klinis.

Tergantung pada status klinis pasien dan resiko terkait, penelitian dapat juga menggunakan foto rontgen abdomen, CT Scanning, MRI, ekokardiografi, dan atau lumbar puncture

Temuan laboratorium lain

Sepsis Awal : leukositosis dengan shift kiri, trombositopenia, hiperbilirubinemia, dan proteinuria. Dapat terjadi leukopenia. Neutrifil mengandung granulasi toksik, badan Dohle, atau vakuola sitoplasma. Hiperventilasi menimbulkan alkalosis respirator. Hipoksemia agar dikoreksi dapat mengalam hiperglikemi. Lipida serum meningkat.Selanjutnya : trombositopenia memburuk disertai perpanjangan waktu thrombin, penurunan fibrinogen, dan keberadaan D-Dimer yang menunjukan DIC. Azotemia dan hiperbilirubinemia lebih dominan. Aminotransferase ( enzi m liver) meningkat. Bila otot pernafasan lelah, terjadi akumulasi laktat serum. Asidosis metabolic ( peningkatan gap anion) terjadi setelah alkalosis respirator. Hipoksemia tidak dapat dikoreksi bahkan dengan oksigen 100%. Hiperglikemia diabetic dapat menimbulkan ketoasidosis yang memperburuk hipotensi. Mortalitas meningkat sejalan dengan peningkatan jumlah gejala SIRS dan proses penyakit.

Komplikasi

Sindroma distress pernafasan dewasa ( ARDS, adult respiratory disease syndrome)

Koagulasi intravascular disseminate ( DIC)

Gagal ginjal akut ( ARF)

Perdarahan Usus

Gagal Hati

Disfungsi sistem saraf pusat

Gagal jantung

Kematian

Tatalaksana

Prioritas utama dalam terapi sepsis yaitu :

1. Stabilisasi Pasien Langsung

Masalah mendesak yang dihadappi pasien dengan sepsis berat adalah pemulihan abnomalitas yang membahayakan jiwa (ABC). Pemberian resusitasi awal sangat penting pada penderita sepsis, dapat diberikan kristaloid atau koloid untuk mempertahankan stabilitas hemodinamik. Perubahan satus mental atau penurunan tingkat kesadara akibat sepsis memerlukan perlindungan langsung terhadap jalan nafas pasien. Intubasi diperlukan juga utuk memberikan kadar oksigen lebih tinggi. Ventilasi mekanis dapat membantu menurunkan konsumsi oksigen oleh otot pernafasan dan peningkatan ketersediaan oksigen untuk jaringan lain. Peredaan darah terancam, dan pnurunan bermakna pada tekanan darah memerlukan terapi empiric gabungan yang agresif dengan cairan ( ditambah kristaloid atau koloid) dan inotrope/vasopressor 9dopamin, dobutamin, fenilfrein, epinefrin, atau norepinefrin). Pada kasus sepsis berat diperlukan pemantaua peredaran darah. CVP 8-12mmHg, MAP 65%mmHg, urine output 0,5mL/kg/jam, central nervous ( vena cava) oxygen saturation 70% atau mixed venous 65% (sepsis campaign, 2008)

Pasien dengan sepsis berat harus dimasukkan dalam ICU. Tanda vital pasien (tekana darah, denyut jantung, laju nafas dan suhu badan) harus dipantau. Frekuensinya tergantung pada berat sepsis. Pertahankan curah jantung dan ventilasi yang memadai dengan obat. Pertimbangkan dialysis untuk membantu fungsi ginjal. Pertahankan tekanan darah arteri pada pasien hipotensi dengan obat vasoaktif, misalnya dopamine, dobutamin atau noreepinefrin.2. Pemberian antibiotic yang adekuat

Agen antimicrobial tertentu dapat memperburuk keadaan pasie.Diyakini bahwa antimikrobal tertentu menyebabkan pelepasan lebih banyak LPS sehingga menimbulkan lebih banyak masalah pada pasien. Antimikrobal yang tidak menyebabka pasien memburuk adalah : karbapenem, seftriakson, sefepim, glikopeptida, aminoglikosida, dan quinolone.Perlu segera diberikan terapi empiric dengan antimokronbal, artinya diberikan antibiotika sebelum hasil kultur dan sensitivitas tes terhadap kuman didapatkan. Pemberian antimikrobal secara dini diketahui menurunkan perkembanagan syok dan angka mortalitas.

Diperlukan regimen antikmikrobal dengan spectrum aktivitas luas sesuai denga hasil kultur. Hal ini karena terapi antimikrobal hamper selalu diberikan sebelum organisme yang menyebabkn sepsis diidentifikasi.

Obat yang digunakan tegantung sumber sepsis :

Pneumoni dapatan komunitas : sefalosporin generasi 3 (seftriakson) atau keempat (sefepim) diberikan dengan aminoglikosida (biasanya gentamisin). Pneumoni nosokmial : sefipim atau iminem-silastatin dan aminoglikosida

Infeksi abdomen: iminem-silastatin atau pipersilin-tazobaktam dan aminoglikosida

Infeksi abdomen nosokmial : iminem-silastatin dan aminoglikosida atau pipersilin-tazobaktam dan amfoterisin B

Kulit/jaingan lunak: vankomisin dan imipenem-silastatin atau piperasilin-tazobaktam

Kulit/jaingan lunak nosokmial : vankomisin dan sefipim

Infeksi traktus urinaris : siprofloksasin dan aminoglikosida

Infeksi traktus urinaris nosokmial : vankomisin dansefipim

Infeksi CNS : vankomisin + sefaloporin generasi 3 atau meropenem

Infeksi CNS nosokmial : Meropenem dan vankomisin

3. Focus infeksi awal harus dieliminasi

Hilangkan benda asing. Salukan eksudat purulent, khususnya untuk infeksi anaerobic. Angkat organ yang terinfeksi, hilangkan atau potong jarigan yang gangrene.

4. Pemberian nutrisi yang adekuat

Pemberian nutrisi merupakan terapi tambahan yang sangat penting berupa makro dan mikronutrien. Makronutrient terdiri dari omega-3 dan golongan nukletida yaitu glutamin sedangkan mikronutrien berupa vitamin dan trace element

5. Terapi suportif

Eli Lily and Company mengumumkan bahwa hasil uji klinis Phase III menunjukan dotecogin alfa ( protein C teraktifkan rekombinan, Zovant) menurunkan resiko relatif kematian akibat sepsis dengan disfungsi organ akut terkait (sepsis berat) sebesar 19,4%. Zovant merupakan antikoagulan.

Pencegahan

Hindarkan trauma pada permukaan mukosa yang biasanya dihuni bakteri Gram (-)

Gunakan trimetropin-sulfametoksazol secara profilaktik pada anak penderita leukemia

Gunakan nitrat perak tipikal, sulfadiazine perak, atau sulfamilon secara profilaktik pada pasien luka bakar

Berikan semprotan polimiksin pada faing posterior untuk mencegah pneumoni Gram (-) nosokmial

Sterilisasi flora aerobic lambung dengan polimiksin dan gentamisin dengan vankomisin dan nistatin efektif dalam mengurangi sepsis Gram (-) pada pasien neutropenia.

Lingkungan yang protektif bagi pasien beresiko kurang berhasil karena sebagian besar infeksi berasal dari dalam (endogen).

Untuk melindungi neonatus dari sepss strep grup B ambil apusan (swab) vagina/rectum pada kehamilan 35-37 minggu. Biakan untuk Streptococcus agalactiae (penyebab utama sepsis pada neonatus). Jika positif untuk strep Grup B, berikan penisilin intrapartum pada ibu hamil. Hal ini akan menurunkan igrupB seesar 78%Sumber :

Sudoyo, Aru W. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi V. Jilid III. Jakarta : Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam , 2009