MODUL KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

UNIT TROPIK INFEKSI

TOPIK DEMAM DENGUE/DEMAM BERDARAH DENGUEKemampuan/Kompetensi

Definisi

Etiologi

Epidemiologi

Kompetensi yang diharapkan dari peserta didik FK Unsri di kepaniteraan klinik IPD adalah 3a.Seorang dokter umum diharapkan mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan-pemeriksaan tambahan.Dokter umum dapat memutuskan dan memberi terapi pendahuluan serta merujuk ke spesialis yang relevan (kasus gawat darurat).

Demam dengue/DF dan demam berdarah dengue/DBD (dengue haemorrhagic fever/DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot dan/atau nyeri sendi yang disertai leukopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia dan diatesis hemoragik.Pada DBD terjadi perembesan plasma yang ditandai dengan hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit) atau penumpukan cairan di rongga tubuh.Sindrom renjatan dengue (dengue shock syndrome) adalah demam berdarah dengue yang ditandai oleh renjatan/syok.

Demam dengue dan demam berdarah dengue disebabkan oleh virus dengue, yang termasuk dalam genus Flavivirus, keluarga Flaviviridae. Flavivirus merupakan virus dengan diameter 30 nm terdiri dari asam ribonukleat rantai tunggal dengan berat molekul 4 x 106.Terdapat 4 serotipe virus yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3dan DEN-4 yang semuanya dapat menyebabkan demam dengue atau demam berdarah dengue. Keempat serotipe ditemukan di Indonesia dengan DEN-3 merupakan serotipe terbanyak.Terdapat reaksi silang antara serotipe dengue dengan Flavivirus lain seperti Yellow fever, Japanese encephalitis dan West Nile virus.Dalam laboratorium virus dengue dapat bereplikasi pada hewan mamalia seperti tikus, kelinci, anjing, kelelawar dan primata. Survei epidemiologi pada hewan ternak didapatkan antibodi terhadap virus dengue pada hewan kuda, sapi dan babi. Penelitian pada artropoda menunjukkan virus dengue dapat bereplikasi pada nyamuk genus Aedes (Stegomyia) dan Toxorhynchites.

Demam berdarah dengue tersebar di wilayah Asia Tenggara, Pasifik Barat dan Karibia. Indonesia merupakan wilayah endemis dengan sebaran di seluruh wilayah tanah air. Insiden DBD di Indonesia antara 6 hingga 15 per 100.000 penduduk (1989 hingga 1995); dan pernah meningkat tajam saat kejadian luar biasa hingga 35 per 100.000 penduduk pada tahun 1998, sedangkan mortalitas DBD cenderung menurun hingga mencapai 2% pada tahun 1999.Penularan infeksi virus dengue terjadi melalui vektor nyamuk genus Aedes (terutama A.aegypti dan A. albopictus). Peningkatan kasus setiap tahunnya berkaitan dengan sanitasi lingkungan dengan tersedianya tempat perindukan

Patogenesis

bagi nyamuk betina yaitu bejana yang berisi air jernih (bak mandi, kaleng bekas dan tempat penampungan air lainnya).Beberapa faktor diketahui berkaitan dengan peningkatan transmisi biakan virus dengue yaitu :

1. Vektor : perkembangbiakan vektor, kebiasaaan menggigit, kepadatan vektor di lingkungan, transportasi vektor dari satu tempat ke tempat lain.

2. Pejamu : terdapatnya penderita di lingkungan/keluarga, mobilisasi dan paparan terhadap nyamuk, usia dan jenis kelamin.

3. Lingkungan : curah hujan, suhu, sanitasi dan kepadatan penduduk.

Patogenesis terjadinya demam berdarah dengue hingga saat ini masih diperdebatkan.Berdasarkan data yang ada, terdapat bukti yang kuat bahwa mekanisme imunopatologis berperan dalam terjadinya demam berdarah dengue dan sindrom renjatan dengue.

Gambar 1. Hipotesis secondary heterologous infection (Sumber : Suvatt 1977-dikutip dari Sumarmo)

Respons imun yang diketahui berperan dalam patogenesis DBD adalah :a. Respons humoral berupa pembentukan antibodi yang berperan dalam

proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi komplemen dan sitotoksisitas yang dimediasi antibodi. Antibodi terhadap virus dengue berperan dalam mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag. Hipotesis ini disebut antibody dependent enhancement (ADE).

b. Limfosit T baik T-helper (CD4) dan T-sitotoksik (CD8) berperan dalam respon imun seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T

Gambaran Klinis

helper yaitu TH1 akan memproduksi interferon gamma, IL-2 dan limfokin, sedangkan TH2 memproduksi IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10

c. Monosit dan makrofag berperan dalam fagositosis virus dengan opsonisasi antibodi. Namun proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi virus dan sekresi sitokin oleh makrofag

d. Selain itu aktivasi komplemen oleh kompleks imun menyebabkan terbentuknya C3a dan C5a.

Halstead pada tahun 1973 mengajukan hipotesis secondary heterologous infection yang menyatakan bahwa DHF terjadi bila seseorang terinfeksi ulang virus dengue dengan tipe yang berbeda. Re-infeksi menyebabkan reaksi amnestik antibodi sehingga mengakibatkan konsentrasi kompleks imun yang tinggi.Kurane dan Ennis pada tahun 1994 merangkum pendapat Halstead dan peneliti lain; menyatakan bahwa infeksi virus dengue menyebabkan aktivasi makrofag yang memfagositosis kompleks virus-antibodi non netralisasi sehingga virus bereplikasi di makrofag. Terjadinya infeksi makrofag oleh virus dengue menyebabkan aktivasi T-helper dan T-sitotoksik sehingga diproduksi limfokin dan interferon gamma.Interferon gamma akan mengaktivasi monosit sehingga disekresi berbagai mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-1. PAF (platelet activating factor), IL-6 dan histamin yang mengakibatkan terjadinya disfungsi sel endotel dan terjadi kebocoran plasma. Peningkatan C3a dan C5a terjadi melalui aktivasi oleh kompleks virus-antibodi yang juga mengakibatkan terjadinya kebocoran plasma.Trombositopenia pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme :

1. Supresi sumsum tulang2. Destruksi dan pemendekan masa hidup trombosit

Gambaran sumsum tulang pada fase awal infeksi (< 5 hari) menunjukkan keadaan hiposelular dan supresi megakariosit. Setelah keadaan nadir tercapai akan terjadi peningkatan proses hematopoiesis termasuk megakariopoiesis.Kadar trombopoietin dalam darah pada saat terjadi trombositopenia justru menunjukkan kenaikan, hal ini menunjukkan terjadinya stimulasi trombopoiesis sebagai mekanisme kompensasi terhadap keadaan trombositopenia.Destruksi trombosit terjadi melalui pengikatan fragmen C3g, terdapatnya antibodi VD, konsumsi trombosit selama proses koagulopati dan sekuestrasi di perifer. Gangguan fungsi trombosit terjadi melalui mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan kadar b-tromboglobulin dan PF4 yang merupakan petanda degranulasi trombosit.Koagulopati terjadi sebagai akibat interaksi virus dengan endotel yang menyebabkan disfungsi endotel. Berbagai penelitian menunjukkan terjadinya koagulopati konsumtif pada demam berdarah dengue stadium III dan IV. Aktivasi koagulasi pada demam berdarah dengue terjadi melalui aktivasi jalur ekstrinsik (tissue factor pathway). Jalur intrinsik juga berperan melalui aktivasi faktor XIa namun tidak melalui aktivasi kontak (kalikrein CI-inhibitor

Diagnosis

complex).

Manifestasi klinis infeksi virus dengue dapat bersifat asimptomatik, atau dapat berupa demam yang tidak khas, demam dengue, demam berdarah dengue atau sindrom syok dengue (SSD).Pada umumnya pasien mengalami fase demam selama 2-7 hari, yang diikuti oleh fase kritis selama 2-3 hari. Pada waktu fase ini pasien sudah tidak demam, akan tetapi mempunyai risiko untuk terjadi renjatan jika tidak mendapat pengobatan adekuat.

Gambar 2. Manifestasi klinis infeksi virus dengue (Sumber : Monograph on Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever, WHO 1993)

LaboratoriumPemeriksaan darah yang rutin dilakukan untuk menapis pasien tersangka demam dengue adalah melalui pemeriksaan kadar hemoglobin, hematokrit, jumlah trombosit dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya limfositosis relatif disertai gambaran limfosit plasma biru.Diagnosis pasti didapatkan dari hasil isolasi virus dengue (cell-culture) ataupun deteksi antigen virus RNA dengue dengan teknik RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction), namun karena teknik yang lebih rumit, saat ini tes serologis yang mendeteksi adanya antibodi spesifik terhadap dengue berupa antibodi total, IgM maupun IgG lebih banyak.Parameter Laboratoris yang dapat diperiksa antara lain:

Leukosit: dapat normal atau menurun. Mulai hari ke-3 dapat ditemui limfositosis relatif (> 45% dari total leukosit) disertai adanya limfosit plasma biru (LPB) > 15% dari jumlah total leukosit yang pada fase syok akan meningkat.

Trombosit: umumnya terdapat trombositopenia pada hari ke 3-8. Hematokrit: kebocoran plasma dibuktikan dengan ditemukannya

peningkatan hematokrit ≥ 20% dari hematokrit awal, umumnya dimulai pada hari ke-3 demam.

Hemostasis: dilakukan pemeriksaan PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer atau FDP pada keadaan yang dicurigai terjadi perdarahan atau kelainan

pembekuan darah. Protein/albumin: dapat terjadi hipoproteinemia akibat kebocoran

plasma. SGOT/SGPT dapat meningkat. Ureum, kreatinin: bila didapatkan gangguan fungsi ginjal Elektrolit: sebagai parameter pemantauan pemberian cairan Golongan darah dan cross match (uji cocok serasi) bila akan diberikan

transfusi darah atau komponen darah. Imunoserologi dilakukan pemeriksaan igM dan IgG terhadap dengue. IgM: terdeteksi mulai hari ke-3 s.d. 5, meningkat sampai minggu ke-3,

menghilang setelah 60-90 hari IgG: pada infeksi primer, IgG mulai terdeteksi pada hari ke-14, pada

infeksi sekunder IgG mulai terdeteksi pada hari ke-2 Uji HI: dilakukan pengambilan bahan pada hari pertama setta saat

pulang dari perawatan, uji ini digunakan untuk kepentingan surveilans NS1: antigen NS1 dapat dideteksi pada awal demam hari pertama

sampai hari ke delapan. Sensitivitas antigen NS1 berkisar 63-93,4% dengan spesifitas 100% sama tingginya dengan spesifitas gold standar kultur virus. Hasil negatif antigen NS1 tidak menyingkirkan adanya virus dengue.

Pemeriksaan RadiologisPada foto dada didapatkan efusi pleura, terutama pada hemitoraks kanan, tetapi apabila terjadi perembesan plasma hebat, efusi pleura dapat dijumpai pada kedua hemitoraks. Asites dan efusi pleura dapat pula dideteksi dengan pemeriksaan USG.

Masa inkubasi dalam tubuh manusia sekitar 4-6 hari (rentang 3-14 hari), timbul gejala prodormal tidak khas seperti : nyeri kepala, nyeri tulang belakang dan perasaan lelah.

Demam Dengue (DD)Penyakit demam akut selama 2-7 hari, ditandai dengan dua atau lebih manifestasi klinis sebagai berikut:

Nyeri kepala Nyeri retro orbital Mialgia/artralgia Ruam kulit Manifestasi perdarahan (petekie atau uji bendung positif) Leukopenia

Dan pemeriksaan serologi dengue positif.

Demam Berdarah Dengue (DBD)Berdasarkan kriteria WHO 1997 diagnosis DBD ditegakkan bila semua hal di bawah ini dipenuhi:

Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari, biasanya bifasik Terdapat minimal satu dari manifestasi perdarahan:

Diagnosis Banding

Derajat Infeksi Virus Dengue

- Uji bendung positif- Petekie, ekimosis atau purpura- Perdarahan mukosa (tersering epistaksis atau perdarahan gusi), atau

perdarahan dari tempat lain- Hematemesis atau melena

Trombositopenia (jumlah trombosit < 100.000/mm³ Terdapat minimal satu tanda-tanda plasma leakage (kebocoran plasma)

sebagai berikut:- Peningkatan hematokrit > 20% dibandingkan standar sesuai dengan

umur dan jenis kelamin- Penurunan hematokrit > 20% setelah mendapat terapi cairan,

dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya.- Tanda kebocoran plasma seperti: efusi pleura, asites atau

hipoproteinemia.

Sindrom Syok DengueSeluruh kriteria di atas untuk DBD disertai kegagalan sirkulasi dengan manifestasi nadi yang cepat dan lemah, tekanan darah turun (≤ 20 mmHg), hipotensi dibandingkan standar sesuai umur, kulit dingin dan lembab serta gelisah.

Diagnosis banding perlu dipertimbangkan bilamana terdapat kesesuaian klinis dengan demam tifoid, campak, influenza, chikungunya dan leptospirosis.

DD : Demam disertai 2 atau lebih tanda: sakit kepala, nyeri retro orbital, mialgia, artralgia, leukopenia, trombositopenia, tidak ditemukan bukti kebocoran plasma, serologi dengue positif.

DBD Grade I, gejala di atas ditambah uji bendung positif, trombositopenia (< 100.000/mm³), bukti ada kebocoran plasma

DBD Grade II, gejala di atas ditambah perdarahan spontan, trombositopenia, bukti ada kebocoran plasma

DBD Grade III, gejala di atas ditambah kegagalan sirkulasi (kulit dingin dan lembab serta gelisah), trombositopenia, bukti ada kebocoran plasma

DBD Grade IV, syok berat disertai dengan tekanan darah dan nadi tidak terukur, trombositopenia, bukti ada kebocoran plasma

Penatalaksanaan

Protokol terbagi dalam 5 kategori:Protokol 1Penanganan tersangka DBD dewasa tanpa syok

Protokol 2Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat

Protokol 3Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan hematokrit > 20%

Protokol 4Penatalaksanaan perdarahan spontan pada DBD dewasa

Tempat Pembelajaran

MetodePembelajaran

Waktu

Protokol 5Tatalaksana Sindrom Syok Dengue pada dewasa

Unit Gawat DaruratRuang Rawat Inap Penyakit Dalam (RA, RC)

Patient Management ProblemBST (bedside teaching)Ronde Sub Bagian Tropik Infeksi

Minggu ke-2 sampai ke-7

Penilaian/Evaluasi

Kepustakaan

Mahasiswa menuliskan kegiatannya di buku logMenggunakan Mini-CEXPenilai :

Chief Residen Supervisor Ruangan

Supervisor Sub Bagian Tropik Infeksi