OBAT-OBAT ANALGESIK DAN INFLAMASI

Analgesik : senyawa yang dalam dosis terapetik meringankan atau menekan rasa nyeri, tanpa memiliki

kerja anastesi umum.

Berdasarkan potensi, mekanisme, dan ES:

Analgesik yang berkhasiat kuat, bekerja pada pusat (hipoanalgesik, kelompok opiat)

Analgesik yang berkahasiat lemah/sedang berkerja terutama perifer dengan sifat antipiretika dan

antiinflamasi.

Nyeri merupakan suatu mekanisme pertahanan dasar dari tubuh terhadap sinyal-sinyal sebuah

masalah dasar, dapat terjadi sendiri atau bersama dengan inflamasi.

Sensasi nyeri timbul dalam ujung saraf bebas yang disebut nosisseptor, terletak di kulit, sendi, dinding

pembuluh darah, periosteum, organ dalam (lambung, usus, kantung empedu) dan permukaan parietal

torak dan abdomen. Pengaktifan Ujung saraf bebas ini dapat dipicu oleh mekanik, panas, dan kimia

(eksogen dan endogen) sebagai respon terhadap kerusakan jaringan.

Penilaian sakit pada hewan sulit

Tanda hewan sakit : denyut jantung meningkat, respirasi, salivasi, vokalisasi, ekspresi wajah, melindungi

bagian yang sakit, gelisah, tidak berespon, berdiri abnormal, berjalan abnormal, berguling-guling

Nyeri:

- Gejala penyakit atau kerusakan yang paling sering

- Berfungsi mengingatkan dan meldindungi, memudahkan diagnosis

- Merupakan suatu mekanisme pertahanan dasar dari tubuh terhadap sinyal-sinyal sebuah masalah

(dasar) dapat terjadi sendiri atau bersama dengan inflamsi

Seluruh kulit luar mukosa yang membatasi jaringan dan juga banyak organ dalam bagian dalam

tubuh peka terhadap nyeri

(kulit, sendi, dinding pembuluhdarah, periosteum, organ dalam (lambung, usus, kantung empedu),

permukaan parietal torak dan abdomen

Otak tidak mempunyai reseptor nyeri

Penyebab timbul nyeri (pemicu pengaktifan ujung syaraf bebas):

- Rangsang mekanik, termal, kimia atau listrik melampaui suatu nilai nilai ambang batas tertentu

(nilai ambang nyeri) kerusakan jaringan dan membebaskan senyawa nyeri.

Kualitas nyeri

- Menurut tempat terjadinya

Nyeri permukaan

- Mempunyai karakter ringan

- Dapat dilokalisasi dengan baik

- Cepat hilang setelah rangsang berakhir

Arti nyeri I =

- nyeri menyebabkan reaksi menghidar secara refleks.

- Sering diikuti nyeri kedua pada intensitas rangsang yang tinggi.

- Bersifat menekan dan membakar yang sukar untuk dilokalisasidan lamabat hilang

Nyeri diikuti oleh reaksi afektif dan vegetatif:

- Tidak bergairah, mual, berkeringat, penurunan tekanan darah, peningkatan denyut jantung,

respirasi, salivasi, perubahan ekspresi wajah. Hewan menjadi diam dan tenang

Reseptor nyeri (nosiseptor)

- Rangsang nyeri diterima oleh reseptor nyeri khusus yang merupakan ujung saraf bebas

Secara fungsional: ada 2 jenis reseptor yang dapat menyusun 2 sistem serabut berbeda:

- Mekanoreseptor: yang meneruskan nyeri permukaan melalui serabut A delta bermielin

- Termoreseptor : yang meneruskan nyeri ke-2 melalui serabut C yang tidak bermielin

Zat nyeri

Rangsang yang cukup untuk menimbulkan rasa nyeri ialah: kerusakan jaringan dan gangguan

metabolisme jaringan

Zat nyeri yang potensinya kecil :

Ion Hidrogen: penurunan pH < 6

Ion K yang keluar dari ruang intra sel pada jaringan yang rusak

Neurotransmitter (asetilkolin)

Yang paling efektif (transmitter) : serotonin

Penghantaran rasa nyeri

Bagan kemungkinan pengaruh macam-macam obat terhadap nyeri

Mempengaruhi nyeri dengan obat:

Ada beberapa kemungkinan:

Mencegah sensibilisasi reseptor nyeri dengan cara penghambatan sintesis prostaglandin dan

analgetika yang bekerja perifer

Mencegah pembentukan rangsang dalam reseptor nyeri dengan memakai anastetika permukaan

atau anastetika infiltrasi

Menghambat penerusan rangsang dalam serabut saraf sensorik dengan anastetika konduksi

Meringankan nyeri atau meniadakan nyeri melalui kerja dalam sistem saraf pusat dengan

analgetika yang bekerja pada pusat atau obat narkosis

Mempengaruhi pengalaman nyeri dengan psikofarmaka (trankualizer, neuroleptika, antidepresiv)

Proses lain yang terjadi karena pelepasan senyawa kimia dari sel yang rusak adalah demam (regulasi

panas pada suatu tingkat suhu yang lebih tinggi)

- Peningkatan suhu tubuh di natas normal

- Suatu indikasi klinis penting dari penyakit

- Maksudnya

o Menghancurkan mikroorganisme dengan menginaktivasi panas

o Menfasilitasi reaksi biokimia dalam tubuh

Panas terjadi melalui aktivitas metabolis dari otot dan kelelnjar

- Dikeluarkan melalui radiasi, kulit, penguapan melalui keringat, penguapan melalui pernapasan

cepat

- Mekanisme pengontrol suhu tubuh adalah pengatur oleh thermostat dalam hipotalamus

- Senyawa yang menyebabkan demam disebut pirogen (endogen dan eksogen)

- Pirogen endogen misalnya prostaglandin dari sel darah putih

- Meyebabkan pengaturan ulang panas di hipotalamus

- Hipotalamus mengaktifkan proses peningkatan panas

- Pada proses tersebut kejadiannya eperti pada keadaan suhu normal:

o Kontriksi pembuluh darah pada kulit

o Mencegah keluarnya panas

o Tubuh menggigil

PATOFISIOLOGI DEMAM

Kerja pirogen eksogen:

- Pertama merangsang fagosit untuk membentuk pirogen endogen

peningkatan prostaglandin mengatur nilai ambang suhu tubuh dalam pusat pengatur suhu

ke suhu yang lebih tinggi. Dalam keadaan demikian suhu tubuh normal bekerja sebagai sebagai

suhu tubuh pada keadaan dingin, menyebabkan vasokonstriksi pembuluh kulit, gemetar karena

dingin subyektif.

- Pada penurunan demam: suhu tubuh sebaliknya dirasakan telalu tinggi, terjadi pengeluaran

keringat, vasodilatasi pembuluh darah kulit, panas subyektif.

Tubuh dapat menghasilkan senyawa mirip opioid

Agonis sistem penghambat nyeri tubuh sendiri : polipeptida dan oligopeptida. Senyawa ini sebagian

merupakan pecahan dari hormon yang berasal dari hipofisis yaitu lipotropin endorfin

Yang termasuk endorfin:

endorfin dengan 31 asam amino, dan γ endorfin

Dinorfin dengan 17 atau 18 asam amino

Pentapeptida: metionin enkefalin dan leusin enkefalin.

INFLAMASI

Dapat terjadi pada setiap jaringan vaskuler

Respon protektif normal terhadap luka jaringan namun dapat juga menimbulkan kerusakan yang lebih

berat (alergi, shock)

Usaha tubuh untuk menginaktivasi atau merusak organisme yang menyerang, menghilangkan zat iritan

dan mengatur derajat perbaikan jaringan

Tanda-tanda :

- Kemerahan

- Panas

- Bengkak atau udem

- Sakit/nyeri

- Kehilangan fungsi

Vasokonstriksi pembuluh darah kecil pada daerah luka merupakan reaksi awal vaskuler yang merespon

kerusakan. Namun dalam 5-10 menit terjadi vasodilatasi dan peningkatan permiabilitas vaskuler dari vena

kecil. Leukosit, platelet dan eritrosit pada pembuluh yang luka menjadi berlengket dan melengket pada

endotelium. Kebocoran dari sel dan dari cairan plasma yang banyak protein diikuti oleh agregasi platelet

dan pembentukan fibrin. Awalnya sel yang berinfiltrasi pada daerah kerusakan adalah PMN

(polimorfoneklear leukosit) karena dominan dalam darah, kemudian makrofag. Migrasi dan konsentrasi

PMN pada tempat luka difasilitasi oleh mediaator kimia yang bertindak sebagai agen kemotaksis. Jika

PMN mati sel yang lisis berakumulasi membentuk komponen eksudat inflamasi misalnya nanah.

Kerusakan sel melepaskan senyawa kimia yang memulai atau memperlama respon inflamasi, substasi

kimia tersebut dapat bermanfaat seperti menimbulkan dilatasi dan meningkatkan permiabilitas pembuluh

darah, sehingga meningkatkan aliran darah. Peningkatan aliran darah ini membawa plasma untuk

melarutkan agen penyerang, immobilisasi oleh fibrin, dan difagosit

Namun mediator kimia juga berakibat:

Bronkokonstriksi (histamin), kematian sel, platelet agregasi, spasmus instestinal. Proses inflamasi dapat

akut anafilaksis) atau kronis (alergi)

Pencetus: pelepasan mediator kimia dari jaringan rusak dan migrasi sel

Histamin: 5 hidroksitriptamin

Lipid : prostaglandin

Peptida kecil: bradikinin

Peptida besar interleukin 1

Secara farmakologi pengontrolan inflamasi ditujukan untuk mencegah pelepasan bermacam-macam

kimia atau mediator plasma, menghambat kerjanya dan mengobati respon patofisiologinya.

Trauma fisik, zat kimia, zat mikrobiologik

Manifestasi klinis: kemerahan, panas, pembengkakan, nyeri

OBAT NONSTEROID ANTI INFLAMASI (NSAID)

- Kel obat yang secara kimia tidak sama dan yang berbeda aktivitas analgesik, antiinflamasi dan

antipiretiknya.

- Secara struktur di kelompokkan :

1. Salisilat (turunan asam karboksilat)

2. Turunan pirazolon (fenilbutozon, dipiron)

3. As propionat (ibuprofen dan naproxen)

4. Fenamot (asam meklofenamat)

* Mekanisme Kerja

- Terkait dengan sintesis PG

Biosintesis eikosonoid, tidak disimpan dalam jaringan, tetapi dilepaskan dari komponen sel karena

adanya phosfolipase A2

Dikatalis oleh 2 enzim :

1. Siklooksigenase

2. Lipooksigenase

Trauma, toksin

FosfolopidDari membran sel

PGG2

Hidroperoksidase

PGH2

PGI2

PGE2PGF2

Tromboksan A2

Lipoksigenase

5 HPETE

Leukotrien

Asam arakidonat

Fosfolipase A2

BradikininAngiotensinKortikosteroid

Siklooksigenase

NSAID

- +

-

Sintesis PG dimulai dari oksigenasi dan siklisasi AA oleh enzim siklooksigenase Produk intermediat

siklik endoperoksidase PG G2 kemudian dirubah menjadi siklik endoperoksidase PG H2

2 Isomer siklooksigenase

COX 1 : Terdapat pada byles sel sebagai pembentuk mensintesis sejumlah kecil PGs yang

berperan dalam fungsi fisiologi

Penting dalam menghasilkan eikosonoid yang bekerja melindungi mukosa G1,

hemostasis dan ginjal

COX 2 : Diinduksi pada saat jika terjadi inflamasi

menyebabkan peningkatan PGs yang berperan dalam reaksi inflamasi

Lipoksigenase

- Dijumpai pada paru, platelet dan sel darah putih, hati

- Produk : Leukotrien, HP ETE/HE TE kemofaksis untuk leukosit berperan dalam informasi

Ratio Cox 2 / Cox 1 = I Carprofen, etadulac dan meloxicam Cox 2

Kerja lain NSAID :

- Dapat merubah tanggapan imun seluler dan humoral

- Karena bersifat planar dan anionik sehingga dapat masuk/menyekat dalam lingkungan lemak,

termasuk membran netrofil merubah viskositas membran sel

- Dosis tinggi dapat memisahkan interaksi protein-protein dalam membran sehingga mempengaruhi

proses membran sel seperti fosforilasi oksidatif dan pelekatan seluler

- (invitro) menghambat aktivasi netrofil

- Semua NSAID menghambat pelekatan

Fenillbutazon, oxyfenilbutazon dan flunixin menghambat pergerakan sel leukosit

- Sebagai immunomodulasi karena secara tidak langsung mempengaruhi aktivitas lemfosit

- Beberapa NSAID meningkatkan imunitas seluler melalui penghambatan PG E2

Farmakokinetik

- Asam lemah, absorbsi melalui oral bagus

- BA bervariasi pada hewan, tapi tidak dikembangkan karena terbatas preparasi IV

- Makanan dapat mempengaruhi absorbsi

- Larutan injeksi cenderung alkalis nekrosis dan nyeri jika terjadi kebocoran perivaskuler

- Larut dalam lemak, tetapi Vd sedikit (± 10%) karena berikatan dengan albumin serum (bisa 99% pada

beberapa spesies)

- Obat bebas terdistribusi kedalam cair extraseluler sebagian kecil abat aktif secara farmakologi

yang mencapai jaringan perifer

- Clearence / bersihan bervariasi (obat/spesies)

- Eliminasi terutama melalui metabolisme hepatik (fase I&II)

- Metabolit konyugasi eliminasi melalui urin

- Beberapa obat di eliminasi tanpa berubah melalui ginjal melalui sekresi aktif tubular

- Bersihan obat dipengaruhi oleh umur dan spesies

Efek Farmakologi

- Analgesik, antiseptik dan mengontrol inflamasi

- Aspirin : - mengganggu kerja platelet tidak dapat menghasilkan enzim tromboksan sintase

- tidak berpengaruh pada sel endotelial masih dapat mensintesis enzim prostasiklin

sintase

Potensi

(dalam laboratorium: hewan dan manusia): As meklofenamat > indomentasi > naproxen >

fenilbutazon > aspirin

(pada hewan domestik/kuda) : Flunixin meglumin > as meklofenamat > fenilbutazon > naproxen >

aspirin

- efek obat tergantung pada obat dan dosis

* antitrombosis dosis rendah

* analgesic antipiretik. Anti inflamasi dosis tinggi

- waktu paruh eliminasi plasma singkat, tetapi respon klinis dapat sampai 24 jam (dosis tunggal) dan

lebih 72 jam ( dosis ganda).

Perbedaan antara t ½ dan respon biologi: - ikatan irreversible

- eliminasi yang lambat dari excudat inflamasi.

Interaksi obat

- Dapat terlibat interaksi dengan berbagai obat

- Pergantian ikatan obat dengan albumin konsentrasi tinggi

Peningatan ES

- Menginduksi dan menghambat enzim metabolis obat bersihan dan t ½ obat dibersihkan

dihati.

- Kompetisi renal dengan asam organic lain untuk sekresi tubular aktif renal

ES (efek samping)

- Menimbulkan ES yang tidak diharapkan dan dapat mengancam kehidupan

- Menimbulkan keracunan aksidental : ibuprofen, parasetamol, aspirin dan indometasin

- Tanda keracunan : muntah, diare, depresi/ penurunan SSP, manifestasi sirkulasi hepatotoksik

- Umumnya keracunan berpengaruh pada : G1, hematopoitik dan system ginjal.

G1 (Gastro intestinal)

- umum

- erosi dan ulcerasi gastroduodenal akibat hambatan PG E2

PG E2 mediator sekresi mucus dan bikarbonat, epitelisasi dan aliran darah

- iritasi langsung dari obat (asam)

- salisilat kerusakan local karena asam luka mukosa sel dan kapiler sub mukosa

- kegagalan platelet perdarahan mukosa

- penilbutazon ulcerasi oral (kuda)

- pengobatan : misoprostol (mengganti PGE) dan sikloprotektan seperti sukralfat

Hematopoisis :

- mempengaruhi aktivitas platelet mempengaruhi syntesis tromboksan

- kelainan sum-sum tulang belakang

Ginjal

- pada manusia nepropati

- prostaglandin memelihara aliran darah ginjal sebagai vasolidator, terutama pada keadaan

vasokonstriksi

- penurunan PG retensi Na dan air oedem, hiperkalemia.

SALISILAT / ASPIRIN

- Aspirin, ester asam salisilat dari asam asetat

- Prototip dari kel obat salisilat, termasuk natrium salisilat, bismut subsalisilat

- Kerja menghambat Cox (secara irreversibel dengan asetilasi residu serin pada tempat aktifnya), juga

menghambat pembentukan dan pelepasan kinin, menstabilkan lisosom dan mneghilangkan energi

yang diperlukan untuk inflamasi dengan melepaskan fosforilasi oksidatif.

- Terdapat dalam banyak bentuk : sederhana, salut film, buffer, lepas lambat, tablet sakit enterik,

kapsul, suppositoria.

- Bioavailabilitas oral tergantung : disentegrasi, formulasi, isi perut, pH lambung.

- Sebagian besar mengalami ionisasi dan kurang cepat diabsorbsi

- Cepat dimetabolisme menjadi produk aktif hidrolisa, asam salisilat

- As salisilat 50 – 70% berikatan dengan protein serum

- Distribusi cepat, ke cairan ekstraseluler, sinovial dan peritoneal, dalam saliva dan susu

- Dieliminasi oleh : - konyungasi dihati oleh asam glukoronid dan glisin

Ekskresi renal oleh filtrasi glomerular dan sekresi tubular

- Ekskresi cepat melalui urin alkalis

- Waktu paruh : herbivora 1 jam, kucing 37.6 jam

- Batas aman tinggi

Dosis terapi pada manusia 100-250 mg/ml

Toksisitas : 300 mg/ml dalam serum

Dosis analgesik dan antipiretik 20 – 50 mg/ml

Toksik : depresi, muntah, hiperthemia, ketidakseimbangan elektrolit, konvulsi, koma, mati, gangguan

asam basa serius

Ruminansia

- BA 70% (oral) tapi absorbsinya lambat

- t1/2 absorbsi 3 jam

- Vd 0.24 L/Kg dosis bebas daripada hewan lain (100 mg/kg)

Konsentrasi terapi (30 µg/ml)

- Metabolisme yang terdapat dalam urin asam salisilurik

- Sebagian besar dieliminasi sebagai konyugat glisin daripada obat induk

- Konyungat lain (guikoronid dan sulfat) tidak ada

- Guna : mastitis akut pada sapi

Kuda

- t1/2 sangat singkat (< 1 jam) karena pH nya basa

- Dosis 20 mg/kg memperlambat untuk pendarahan

Menurunkan perlekatan platelet

- Sebagai antitrombosis sering menimbulkan epistaktis

- Salisilat normal dalam urin sukar mendeteksi pengguna terapi

Anjing

- BA (68-76%)

- Vd 0.4 – 0.6 L/kg

- BA dari berbagai kemasan (sederhana, buffer, salut enterik) tidak berbeda

- Dosis 25 mg/kg setiap 12 jam t ½ 7.5 jam setiap 8 jam t ½ (12,2 jam)

- Konsentrasi toksik (> 300 mg/ml)

- Gangguan kembung tergantung pada dosis dan preparasi

Kucing

- t ½ eliminasi plasma 37,6 jam

- Eliminasi tergantung pada dosis

- Tidak ada tanda klinis toksisistem pada dosis 25 mg/kg setiap 48 jam

ACETAMINOPHEN

- pada manusia lebih aktif dari aspirin untuk mengendalikan demam dan nyeri

- aktivitas inflamasi kurang

- kerjanya tidak menghambat COX

- kerugian : margin safety sempit terutama pada kucing

- mengalami konjugasi terutama dengan glukoronat, sedikit dengan sulfat

- pada kucing dapat menimbulkan : met hemoglobinemia dan nekrosis hepatic sentrolobuler

- pengobatan pada keracunan : - Beri anti oksidan

- N- asitilsistein

- prekursa glutation

- vit C

- simetidin (penghambat enzim mikrosom)

FLUNIXIN MEGLUMIN

- turunan asam nikotinat

- digunakan pada kuda dan sapi

- analgesic yang poten, digunakan pada nyeri viseral

- ES : bengkak pada tempat injeksi dan berkeringat

Pada anjing : muntah diare, neprototoksisity, ulcera lambung.

Ruminansia

- t ½ 8 - 12 jam lebih lama dibanding kuda (1,6 – 2,5 jam) dan anjing (3,7 jam)

- digunakan : mastitis akut, emphysema pulmonum akut

Kuda

o absorbsi oral, im cepat, kadar puncak 30 menit

o onset 2 jam

o BA oral 80%

o Toksisitas jarang

FENIL BUTAZON

- Asam lemah, lipofit (kuda, anjing FDA)

- Hambatan AA terjadi setelah konversi ke intermediet reaktif pada pgH synthese, PGI sintase

- Mengurangi : pembengkak, udem, eritema, sakit.

- BA melalui IM kurang dari pada PO pada banyak spesies karena mengendap pada pH netral otot

- Metab : di hati, < 2% diekskresi sebagai senyawa induks dalam urin

- Metabolit utama oxifenil butazon (kurang aktif) dan hidroksi fenil butazon (in aktif)

Ruminansia

- PO : absorbsi lambat

- BA : 66% (41,9 – 95,5%)

- Konsentrasi puncak melalui PO 36 ± 1,5 mikogram / milliliter

- BA melalui IM 89%

- Pembersihan lebih lambat dari pada kuda dan carnivora (1,24 ± 0,14 mililiter/kg/jam)

- Dosis tunggal IV 5 miligram / kg. T ½ eliminasi 30-82 jam

- Volume distribusi 0,09 L/kg.

- Ikatan dengan protein 93%, yang bebas berdistribusi dalam cairan ekstraseluler

- Pemberian 1x hari dianjurkan untuk mendapatkan konsentrasi terapeutik (60-90 mikogram/ml)

- Eliminasi tidak bergantung dosis

- Eliminasi meningkat karena peningkatan fraksi obat bebas, sehingga VD lebih banyak

- Menurunkan jumlah leukosit perifer dan serum bilirubin

- Analgesik yang lama dan inflamasi karena arthritis, spondilitis dan laminitis.

Kuda

- dapat menimbulkan ulserasi

- makanan mempengaruhi konsentrasi obat

- adanya hay dalam GI menurunkan BA dan memperlambat absorbsi

- pada kuda poni konsentrasi puncak 13 jam, jika diberikan makanan sebelum dan sesudah

diberikan obat

- terjadi ulcerasi sekum dan kolon

- 96-99% berikatan dengan protein plasma

- T ½ eliminasi 3-10 jam pada IV, tergantung dosis

- eliminasi melalui metabolisme hepatik , dengan kurang dari 2% diekskresi dalam urine sebagai

senyawa induk

- pembersihan dipengaruhi oleh umur, kuda poni 3 tahun lebaih cepat 2x dari yang berumur 8-10

tahun

- peningkatan PH urin di atas 8,5 meningkatkan konsentrasi obat induk dan metabolic dalam urin,

konsentrasi plasma dan t ½ eliminasi tidak berpengaruh

- hanya sedikit obat induk dikeluarkan melalui urin

- peningkatan pH urin juga meningkatkan fenilbutazon dan metabolitnya dalam urin juga meningkat

- indeks terapinya sempit

- konsentrasi terapetik 5-20 UG/MM lebih rendah dari manusia

Kucing

- toksisitas tinggi

- 100% kucing yang diobati dengan 44 mg/kg/hari menjadi anorectic pada 2-3 hari dan mortaliti 2-3

minggu

- Toksisitas terjadi pada bonemarraow ditandai denan penurunan aktivitas eitoblastik dan

mempengaruhi pematangan myeloid

- Juga terjadi toksisitas GI, hepatotoksik, neprotoksisitas